Translational Autoimmunity.

Volume 5:
Challenges for Autoimmune Diseases
Nima Rezaei
Visit to download the full and correct content document:
https://ebookmass.com/product/translational-autoimmunity-volume-5-challenges-for-a
utoimmune-diseases-nima-rezaei/
More products digital (pdf, epub, mobi) instant
download maybe you interests ...

Translational Autoimmunity, Volume 1 : Etiology of

Autoimmune Diseases Nima Rezaei

https://ebookmass.com/product/translational-autoimmunity-
volume-1-etiology-of-autoimmune-diseases-nima-rezaei/

Translational Immunology. Volume 2: Treatment of

Autoimmune Diseases Nima Rezaei

https://ebookmass.com/product/translational-immunology-
volume-2-treatment-of-autoimmune-diseases-nima-rezaei/

Translational Autoimmunity. Volume 3: Autoimmune

Disease Associated with Different Clinical Features
Nima Rezaei

https://ebookmass.com/product/translational-autoimmunity-
volume-3-autoimmune-disease-associated-with-different-clinical-
features-nima-rezaei/

Nutrition and Lifestyle in Neurological Autoimmune

Diseases: Multiple Sclerosis 1st Edition Ronald Ross
Watson

https://ebookmass.com/product/nutrition-and-lifestyle-in-
neurological-autoimmune-diseases-multiple-sclerosis-1st-edition-
ronald-ross-watson/
Autoimmune Diseases in Domestic Animals Ian R. Tizard

https://ebookmass.com/product/autoimmune-diseases-in-domestic-
animals-ian-r-tizard/

Antiphospholipid Syndrome in Systemic Autoimmune

Diseases 2nd Edition Edition Ricard Cervera

https://ebookmass.com/product/antiphospholipid-syndrome-in-
systemic-autoimmune-diseases-2nd-edition-edition-ricard-cervera/

The Heart in Systemic Autoimmune Diseases 2nd Edition

Edition Fabiola Atzeni

https://ebookmass.com/product/the-heart-in-systemic-autoimmune-
diseases-2nd-edition-edition-fabiola-atzeni/

The Digestive Involvement in Systemic Autoimmune

Diseases 2nd Edition Edition Manuel Ramos-Casals

https://ebookmass.com/product/the-digestive-involvement-in-
systemic-autoimmune-diseases-2nd-edition-edition-manuel-ramos-
casals/

Autoimmune Neurology 1st Edition Sean J. Pittock And

Angela Vincent (Eds.)

https://ebookmass.com/product/autoimmune-neurology-1st-edition-
sean-j-pittock-and-angela-vincent-eds/
 Translational Immunology
TRANSLATIONAL AUTOIMMUNITY,
VOL. 5
 Translational Immunology
TRANSLATIONAL
AUTOIMMUNITY,
VOL. 5
Challenges for Autoimmune
Diseases

Edited by

Nima Rezaei
Professor, Department of Immunology, School of Medicine;
Head, Research Center for Immunodeficiencies, Children’s Medical Center,
Tehran University of Medical Sciences; Founding President,
Network of Immunity in Infection, Malignancy and Autoimmunity (NIIMA),
Universal Scientific Education and Research Network (USERN),
Tehran, Iran

Editorial Assistant

Niloufar Yazdanpanah
Managing Director, Network of Immunity in Infection,
Malignancy and Autoimmunity (NIIMA),
Universal Scientific Education and Research Network, (USERN); School of Medicine; and
Research Center for Immunodeficiencies, Children’s Medical Center,
Tehran University of Medical Sciences,
Tehran, Iran
Academic Press is an imprint of Elsevier
125 London Wall, London EC2Y 5AS, United Kingdom
525 B Street, Suite 1650, San Diego, CA 92101, United States
50 Hampshire Street, 5th Floor, Cambridge, MA 02139, United States
The Boulevard, Langford Lane, Kidlington, Oxford OX5 1GB, United Kingdom
Copyright © 2023 Elsevier Inc. All rights reserved.
No part of this publication may be reproduced or transmitted in any form or by any means, electronic or mechanical,
including photocopying, recording, or any information storage and retrieval system, without permission in writing from
the publisher. Details on how to seek permission, further information about the Publisher’s permissions policies and our
arrangements with organizations such as the Copyright Clearance Center and the Copyright Licensing Agency, can be found
at our website: www.elsevier.com/permissions.
This book and the individual contributions contained in it are protected under copyright by the Publisher (other than as may
be noted herein).
Notices
Knowledge and best practice in this field are constantly changing. As new research and experience broaden our
understanding, changes in research methods, professional practices, or medical treatment may become necessary.
Practitioners and researchers must always rely on their own experience and knowledge in evaluating and using any
information, methods, compounds, or experiments described herein. In using such information or methods they should be
mindful of their own safety and the safety of others, including parties for whom they have a professional responsibility.
To the fullest extent of the law, neither the Publisher nor the authors, contributors, or editors, assume any liability for any
injury and/or damage to persons or property as a matter of products liability, negligence or otherwise, or from any use or
operation of any methods, products, instructions, or ideas contained in the material herein.
ISBN: 978-0-323-85389-7

For information on all Academic Press publications

visit our website at https://www.elsevier.com/books-and-journals

Publisher: Stacy Masucci

Acquisitions Editor: Linda Versteeg-Buschman
Editorial Project Manager: Matthew Mapes
Production Project Manager: Omer Mukthar
Cover Designer: Christian J. Bilbow
Typeset by STRAIVE, India
 Dedication

This book would not have been possible without the continuous encouragement from my family.
I dedicate this book to my daughters, Ariana and Arnika, with the hope that we learn
enough from today to make a brighter future for the next generation.
 Contents

Contributors xi 3. Flow cytometry in the

Preface xv diagnosis of autoimmune-related
Series editor biography xvii lymphoproliferative disorder and
Acknowledgment xix lymphoma in the head and neck
Abbreviations xxi region
Lin (Jonathan) He, Franklin Fuda,
and Mingyi Chen
1. Introduction on challenges for
1 Introduction 18
autoimmune diseases
2 Representative histopathology,
Niloufar Yazdanpanah and Nima Rezaei
immunohistochemistry, and flow
cytometry 22
1 Introduction 1
3 Further discussion 30
2 Challenges in pathophysiology 2
4 Conclusion 33
3 Challenges in diagnosis 3
References 33
4 Challenges in treatment 4
5 Challenges in prevention 6
6 Conclusion 7
4. Autoantigens in atopic
References 7
dermatitis: The characterization
of autoantigens and their
2. From horror autotoxicus to diagnostic value
autoimmunity. An historical note Marlon Múnera, Andres Sanchez, Emiro Buendía,
Domenico Ribatti and Enrico Crivellato and Jorge Sanchez

1 Introduction 10 1 Introduction 37
2 Paul Ehrlich and the “horror autotoxicus” 10 2 Physiology of the skin 38
3 First evidence 11 3 Clinical characteristics of dermatitis; treatment
4 Autoimmunity in thyroid 11 and classification 39
5 Burnet and the prohibited clones 12 4 Molecular mimicry in atopic
6 Further evidence 12 dermatitis (AD) 40
7 Influence of HLA complex 13 5 Tools for the study and identification of
8 Vaccination and therapeutic approaches 14 autoantigens in atopic dermatitis 43
9 Criteria of definition and classification of 6 Particularities of type 2 immune response
autoimmune diseases 14 in atopic dermatitis 44
10 Conclusion 14 7 Conclusion 45
References 15 References 45

vii
viii Contents

5. Current paradigms of pathogenesis and 4 Kawasaki-like phenotype 94

challenges in vitiligo translational research 5 PIMS spectrum 94
6 Coronary artery aneurysm 95
Shahnawaz D. Jadeja, Ankit H. Bharti, Mitesh Dwivedi,
Jayvadan Vaishnav, Jay Mayatra, Ashwin Kotnis, Amina R. Gani, 7 Future directions 96
Naresh C. Laddha, and Rasheedunnisa Begum 8 Conclusion 97
References 98
1 Introduction 50
2 Understanding the pathogenesis of 8. Autoimmune conditions and epigenetic
vitiligo 51 challenges in periodontitis
3 Histopathology of vitiligo 53
Farah Asa’ad, Carlos Garaicoa-Pazmiño, and Lena Larsson
4 Current therapeutic modalities in vitiligo 55
5 Current translational research in vitiligo 61 1 Introduction 101
6 Current challenges and future therapeutic 2 Role of autoimmunity in periodontitis 102
avenues 65 3 Role of epigenetics in susceptibility
7 Conclusion 66 to periodontitis 105
References 67 4 Recommendations and future directions 111
5 Conclusion 114
6. The role of kynurenine pathway aryl References 114
hydrocarbon receptor axis in autoimmune
diseases of the skin 9. Neutrophil extracellular traps
Rowland Noakes in autoimmunity, renal diseases,
and transplantation
1 Introduction 79
Citlalin Vega-Roman, Zesergio Melo, and Raquel Echavarria
2 The kynurenine pathway 80
3 The aryl hydrocarbon receptor 80 1 Introduction 122
4 Autoimmune diseases 81 2 Mechanisms and function of neutrophil
5 The immune response in the skin 82 extracellular traps 122
6 Bullous pemphigoid 82 3 The role of NETs in autoimmunity 125
7 Systemic sclerosis 83 4 Clinical implications of neutrophil extracellular
8 Vitiligo 84 traps in renal diseases 127
9 Cutaneous disorders orchestrated 5 NETosis from the bench to the bedside 130
by interferons 85 6 Conclusion 132
10 Frontal fibrosing alopecia 86 References 132
11 Conclusion 87
References 87
10. Membranous nephropathy:
7. COVID-19 in childhood and phenotypes Clinical and immunological aspects
Israel Nieto-Gañán, Claudia Geraldine Rita, Ignacio Iturrieta-Zuazo,
of pediatric inflammatory multisystem and Ángela Carrasco-Sayalero
syndrome
Consolato M. Sergi 1 Introduction 139
2 Epidemiology 140
1 Introduction 91 3 Clinical aspects 141
2 COVID-19 92 4 Immunopathogenesis 142
3 Kawasaki disease 93 5 Diagnostics 152
 ix
Contents  

6 Treatment 156 4 Diagnosis 222

7 Conclusion 159 5 Treatment 226
References 159 6 Management of symptoms, extrahepatic
manifestations, and hepatocellular carcinoma 231
11. Testicular immune tolerance 7 Conclusion 234
and viral infections References 235
Sulagna Dutta, Pallav Sengupta, and Srikumar Chakravarthi
14. Modeling primary biliary cholangitis
1 Introduction 170
and primary sclerosing cholangitis as
2 Testicular immune privilege: Hide-out for virus 170
3 Anatomical basis of testicular immune infectious diseases
privilege 172 Kiandokht Bashiri, Stephen Ip, and Andrew L. Mason
4 Molecular basis of tolerogenic microenvironment
in the testis 172 1 Introduction 244
5 Common testicular viral infections 173 2 PBC 249
6 Testicular antiviral defense mechanism 175 3 PSC 261
7 Conclusion 177 4 Conclusion 270
References 177 References 270

12. Ophthalmological manifestations 15. Humoral epitope spreading

of systemic autoimmune diseases in autoimmune bullous diseases:
Marija Barišic Kutija An update
Dario Didona, Raffaele Dante Caposiena Caro, Luca Fania,
1 Introduction 183 Giovanni Paolino, and Biagio Didona
2 Rheumatoid arthritis 184
3 Primary Sjögren’s syndrome 189 1 Introduction 288
4 Seronegative spondyloarthropathies 192 2 Epitope spreading: Definition 288
5 Juvenile idiopathic arthritis 194 3 Epitope spreading: Mechanisms 289
6 Systemic lupus erythematosus 198 4 Epitope spreading in autoimmune bullous
7 Giant cell arteritis 203 diseases 290
8 Granulomatosis with polyangiitis 205 5 Conclusion 304
9 Multiple sclerosis, optic neuritis, References 304
and seropositive optic neuritis 205
10 Graves’ disease 208 16. Dermatologic autoimmunity
11 Conclusion 211
References 211
associated with immune checkpoint
inhibitors
Yannick S. Elshot, Siebe G. Blok, Marcel W. Bekkenk,
13. Challenges for diagnosis and treatment and Tiago R. Matos
of primary biliary cholangitis
Atsushi Tanaka 1 Introduction 312
2 Immune checkpoint inhibitors 314
1 Introduction 215 3 Autoimmunity 316
2 Epidemiology 216 4 Conclusion 323
3 Etiology 218 References 324
x Contents

17. Insights and strategies to promote 18. The potential of cellular

immune tolerance in allogeneic transplantation to harness autoimmunity
hematopoietic stem cell transplantation and reverse clinical diabetes
recipients Kevin Verhoeff and A.M. James Shapiro
Govindarajan Thangavelu, Sara Bolivar-Wagers, Ethan G. Aguilar,
Stephanie Y. Rhee, Brent H. Koehn, Keli L. Hippen, 1 Introduction 362
and Bruce R. Blazar 2 Islet cell transplant 368
3 Islet cell regeneration and immune reset 374
1 Introduction 330 4 Novel approaches to immunosuppression 376
2 Acute GVHD 330 5 Conclusion 378
3 Chronic GVHD 333 References 379
4 Tolerance 335
5 Tissue tolerance and reparative processes 346
6 Conclusion 347
References 347 Index 387
 Contributors
Ethan G. Aguilar Division of Blood and Marrow
Transplantation, Department of Pediatrics,
Masonic Cancer Center, University of Minne-
sota, Minneapolis, MN, United States
Farah Asa’ad Department of Biomaterials,
Institute of Clinical Sciences, The Sahlgrenska
Academy, University of Gothenburg, Göteborg,
Sweden
Kiandokht Bashiri Center of Excellence for
Gastrointestinal Inflammation and Immunity
Research; Division of Gastroenterology and
Hepatology, University of Alberta, Edmonton,
AB, Canada
Rasheedunnisa Begum Department of Biochem-
istry, Faculty of Science, The Maharaja Sayajirao
University of Baroda, Vadodara, Gujarat, India
Marcel W. Bekkenk Department of Dermatol-
ogy, Amsterdam UMC, University of Amster-
dam, the Netherlands
Ankit H. Bharti Dr. Ankit’s Dermatopathology
Research Centre, Vyara, Gujarat, India
Bruce R. Blazar Division of Blood and Marrow
Transplantation, Department of Pediatrics,
Masonic Cancer Center, University of Minne-
sota, Minneapolis, MN, United States
Siebe G. Blok Department of Dermatology,
Amsterdam UMC, University of Amsterdam,
the Netherlands
Sara Bolivar-Wagers Division of Blood and
Marrow Transplantation, Department of
­Pediatrics, Masonic Cancer Center, University
of Minnesota, Minneapolis, MN, United States
Emiro Buendía Faculty of Medicine, University
of Cartagena; Department of Internal Medicine,
Serena del Mar Hospital Center, Cartagena,
Colombia
Raffaele Dante Caposiena Caro Department of
Dermatology; Department of Systems Medicine,
University of Rome Tor Vergata, Rome, Italy
xi
Ángela Carrasco-Sayalero Immunology Depart-
ment, University Hospital Ramón y Cajal,
Madrid, Spain
Srikumar Chakravarthi School of Medical
Sciences, Bharath Institute of Higher Educa-
tion and Research (BIHER), Chennai, India;
Department of Pathology, Faculty of Medicine,
Bioscience and Nursing, MAHSA University,
Jenjarom, Selangor, Malaysia
Mingyi Chen Department of Pathology, UT
Southwestern Medical Center, Dallas, TX,
United States
Enrico Crivellato Department of Medicine,
Section of Human Anatomy, University of
Udine, Udine, Italy
Biagio Didona Department of Dermatology,
IDI-IRCCS, Rome, Italy
Dario Didona Department of Dermatology and
Allergology, Philipps University, Marburg,
Germany
Sulagna Dutta Department of Oral Biology
and Biomedical Sciences, Faculty of Den-
tistry, MAHSA University, Jenjarom, Selangor,
Malaysia; School of Medical Sciences, Bharath
Institute of Higher Education and Research
(BIHER), Chennai, India
Mitesh Dwivedi C. G. Bhakta Institute of Bio-
technology, Faculty of Science, Uka Tarsadia
University, Surat, Gujarat, India
Raquel Echavarria CONACyT-Western Biomed-
ical Research Center, Mexican Institute of Social
Security, Guadalajara, Jalisco, Mexico
Yannick S. Elshot Department of Dermatol-
ogy, Amsterdam UMC, University of Amster-
dam; Department of Dermatology, The
Netherlands Cancer Institute, Amsterdam,
The Netherlands
Luca Fania Department of Dermatology, IDI-
IRCCS, Rome, Italy
xii Contributors
Franklin Fuda Department of Pathology, UT
Southwestern Medical Center, Dallas, TX,
United States
Israel Nieto-Gañán Immunology Department,
University Hospital Ramón y Cajal, Madrid,
Spain
Amina R. Gani Department of Biochemistry,
Faculty of Science, The Maharaja Sayajirao
University of Baroda, Vadodara, Gujarat, India
Carlos Garaicoa-Pazmiño Department of Peri-
odontics, University of Iowa College of Den-
tistry, Iowa City, IA, United States; School of
Dentistry, Espiritu Santo University, Sambo-
rondon, Ecuador
Lin (Jonathan) He Department of Pathology,
UT Southwestern Medical Center, Dallas, TX,
United States
Keli L. Hippen Division of Blood and Marrow
Transplantation, Department of Pediatrics,
Masonic Cancer Center, University of Minne-
sota, Minneapolis, MN, United States
Stephen Ip Division of Gastroenterology and
Hepatology, University of Alberta, Edmonton,
AB, Canada
Ignacio Iturrieta-Zuazo Immunology Depart-
ment, University Hospital Ramón y Cajal,
Madrid, Spain
Shahnawaz D. Jadeja Department of Biochem-
istry, Faculty of Science, The Maharaja S
­ ayajirao
University of Baroda, Vadodara, Gujarat, India
A.M. James Shapiro Department of Surgery
and Clinical Islet Transplant Program, Univer-
sity of Alberta, Edmonton, AB, Canada
Brent H. Koehn Division of Blood and Marrow
Transplantation, Department of Pediatrics,
Masonic Cancer Center, University of Minne-
sota, Minneapolis, MN, United States
Ashwin Kotnis Department of Biochemistry,
All India Institute of Medical Sciences, Bhopal,
Madhya Pradesh, India
Marija Barišić Kutija Department of Ophthal-
mology, University Hospital Centre Zagreb,
Zagreb, Croatia
Naresh C. Laddha In Vitro Speciality Lab Pvt.
Ltd., Ahmedabad, Gujarat, India
Lena Larsson Department of Periodontology,
Institute of Odontology, The Sahlgrenska
Academy, University of Gothenburg, Göteborg,
Sweden
Andrew L. Mason Center of Excellence for
Gastrointestinal Inflammation and Immunity
Research; Division of Gastroenterology and
Hepatology, University of Alberta, Edmonton,
AB, Canada
Tiago R. Matos Department of Dermatology,
Amsterdam UMC, University of Amsterdam,
the Netherlands
Jay Mayatra Department of Biochemistry,
Faculty of Science, The Maharaja Sayajirao
University of Baroda, Vadodara, Gujarat,
India
Zesergio Melo CONACyT-Western Biomedical
Research Center, Mexican Institute of Social
Security, Guadalajara, Jalisco, Mexico
Marlon Múnera Medical Research Group
(GINUMED), Universitary Corporation Rafael
Nuñez, Cartagena, Colombia
Rowland Noakes Queensland Institute of Der-
matology, South Brisbane, QLD, Australia
Giovanni Paolino Unit of Dermatology, IRCCS
San Raffaele Hospital, Milano; Department of
Dermatology, University of Rome La Sapienza,
Rome, Italy
Nima Rezaei Research Center for Immu-
nodeficiencies, Children’s Medical Center;
Department of Immunology, School of Med-
icine, Tehran University of Medical Sciences;
Network of Immunity in Infection, Malig-
nancy and Autoimmunity (NIIMA), Universal
Scientific Education and Research Network
(USERN), Tehran, Iran
Stephanie Y. Rhee Division of Blood and
Marrow Transplantation, Department of Pedi-
atrics, Masonic Cancer Center, University of
Minnesota, Minneapolis, MN, United States
Domenico Ribatti Department of Basic Medical
Sciences, Neurosciences and Sensory Organs,
University of Bari Medical School, Bari, Italy
Claudia Geraldine Rita Immunology Depart-
ment, University Hospital Ramón y Cajal,
Madrid, Spain
 Contributors
Andres Sanchez Medical Research Group
(GINUMED), Universitary Corporation
Rafael Nuñez, Cartagena; Group of Clinical
and Experimental Allergy (GACE), IPS Uni-
versitaria, University of Antioquia, Medellín,
Colombia
Jorge Sanchez Group of Clinical and Exper-
imental Allergy (GACE), IPS Universitaria,
University of Antioquia, Medellín, Colombia
Pallav Sengupta School of Medical Sciences,
Bharath Institute of Higher Education and
Research (BIHER), Chennai, India; Department
of Physiology, Faculty of Medicine, Bioscience
and Nursing, MAHSA University, Jenjarom,
Selangor, Malaysia
Consolato M. Sergi Anatomic Pathology, Chil-
dren’s Hospital of Eastern Ontario, University
of Ottawa, Ottawa, ON; Stollery Children’s
Hospital, University of Alberta, Edmonton,
AB, Canada
Atsushi Tanaka Department of Medicine, Teikyo
University School of Medicine, Tokyo, Japan
xiii
Govindarajan Thangavelu Division of Blood
and Marrow Transplantation, Department of
Pediatrics, Masonic Cancer Center, University
of Minnesota, Minneapolis, MN, United States
Jayvadan Vaishnav Department of Biochemis-
try, Faculty of Science, The Maharaja Sayajirao
University of Baroda, Vadodara, Gujarat, India
Citlalin Vega-Roman Physiology Department,
CUCS, The University of Guadalajara; Sur-
gical Research Division, Western Biomedical
Research Center, Mexican Institute of Social
Security, Guadalajara, Jalisco, Mexico
Kevin Verhoeff Department of Surgery and
Clinical Islet Transplant Program, University
of Alberta, Edmonton, AB, Canada
Niloufar Yazdanpanah School of Medicine;
Research Center for Immunodeficiencies,
Children’s Medical Center, Tehran University
of Medical Sciences; Network of Immunity
in Infection, Malignancy and Autoimmunity
(NIIMA), Universal Scientific Education and
Research Network (USERN), Tehran, Iran
 Preface
The scientific world has witnessed remark-
able developments in the field of immunology
during recent decades. Novel discovery of
genes related to different ­immune-mediated
diseases has enhanced our knowledge about
the immune system and its interactions with
other systems in the human body and en-
lightened different aspects of its complexity
that lead to promoting diagnostic strategies,
designing more efficient therapeutic agents,
and reducing potential morbidities and mor-
tality. Due to the broad spectrum of immune-­
mediated diseases, from immunodeficiency
to hypersensitivity and autoimmune diseases,
the immune system diseases collectively con-
tribute to a considerable prevalence, although
every single immune-­mediated disease rep-
resents a low prevalence.
The responsibility of applying the lat-
est research findings had long been a con-
cern for scientists. Translational research is
recognized as a potential tool to utilize sci-
entific findings in clinical settings and pa-
tients’ care. Considering the wide spectrum
xv
of ­diseases related to the immune system
besides the huge burden for individuals,
health care settings, families, and society,
identifying promising alternative diagnostic
and therapeutic strategies through transla-
tional studies is of interest.
The Translational Immunology book series
is a major new suite of books in immunol-
ogy, which cover both basic and clinical im-
munology. The series seeks to discuss and
provide foundational content from bench to
bedside in immunology. This series intends
to discuss recent immunological findings
and translate them into clinical practice. The
first volumes of this book series are specifi-
cally devoted to autoimmune diseases.
Translational Autoimmunity: Challenges for
Autoimmune Disease explores the existing
challenges in the pathophysiology, diagno-
sis, treatment, prognosis, and prevention of
autoimmune diseases. Challenges in each of
these aspects potentially challenge the oth-
ers, highlighting the importance of transla-
tional studies on autoimmune diseases. For
instance, challenges in identifying the de-
tails of the pathophysiology of autoimmune
diseases, including the genetic background
and the triggering factors, affect the devel-
opment of diagnostic tools and treatments.
Meanwhile, the prognosis of patients is af-
fected since it is linked to the administered
treatments. Taken together, detecting chal-
lenges in the field of autoimmune diseases
and designing strategies to tackle them
could have a remarkable effect on the pa-
tients’ quality of life, quality of the disease
management, and the overall burden of the
disease.
xvi Preface
This book begins with an introduction
to the challenges in different aspects of
­autoimmune diseases in Chapter 1. Chapter 2
focuses on a part of the history of autoim-
mune diseases and the challenges in the iden-
tification of these conditions. Chapters 3 and
4 dive deep into the challenges in the appli-
cation of some of the diagnostic tools of auto-
immune diseases. In addition, Chapters 5 and
6 are devoted to challenges in the research
path in the field of cutaneous autoimmune
diseases, an important group of autoim-
mune diseases. Chapter 7 emphasizes the
possibility of autoimmunity following newly
emerged diseases, by discussing the pediat-
ric inflammatory multisystem syndrome
following COVID-19, which raised concerns
for pediatric health since the start of the pan-
demic. In addition, some contributors to the
pathophysiology of autoimmune diseases
are explored in Chapters 8 and 9, to highlight
the challenges in the ­ pathophysiology of
­autoimmune diseases. Chapters 10–15 take
a focused view on the challenges that exist
in autoimmune diseases targeting different
tissues. Finally, Chapters 16–18 discuss some
important challenges in the treatment of au-
toimmune diseases.
The Translational Immunology book series
is the outcome of the invaluable contribution
of scientists and clinicians from well-known
universities/institutes worldwide. I hereby
appreciate and acknowledge the expertise
of all contributors for generously devoting
their time and considerable effort in prepar-
ing their respective chapters. I also express
my gratitude to Elsevier for providing me
the opportunity to publish this book. Finally,
I hope this translational book will be com-
prehensible, cogent, and of special value to
researchers and clinicians who wish to ex-
tend their knowledge in immunology.
Nima Rezaei
 Series editor biography
Professor Nima Rezaei earned his MD
from Tehran University of Medical Sciences
and subsequently obtained an MSc in
Molecular and Genetic Medicine and a
PhD in Clinical Immunology and Human
Genetics from the University of Sheffield,
United Kingdom. He also spent a short-term
xvii
fellowship in Pediatric Clinical Immunology
and Bone Marrow Transplantation in the
Newcastle General Hospital. Professor
Rezaei is now Full Professor of Immunology
and Vice Dean of International Affairs, School
of Medicine, Tehran University of Medical
Sciences, and the cofounder and head of the
Research Center for Immunodeficiencies. He
is also the founding president of Universal
Scientific Education and Research Network
(USERN). Professor Rezaei has already been
the director of more than 50 research proj-
ects and has designed and participated in
several international collaborative projects.
Professor Rezaei is an editorial assistant and
board member for more than 30 interna-
tional journals. He has edited more than 30
international books, presented more than 500
lectures/posters in congresses/meetings,
and published more than 1000 scientific pa-
pers in international journals.
 Acknowledgment

I express my gratitude to the editorial assistant of this book, Dr. Niloufar Yazdanpanah,
without whose contribution this book would not have been completed.

Nima Rezaei, MD, PhD

xix
 Abbreviations

2-OADC 2-oxo-acid dehydrogenase complex BMSC bone marrow-derived hematopoietic

AAV ANCA-associated vasculitis and mesenchymal stem cells
ABDs autoimmune bullous diseases BMZ basal membrane zone
AC anterior chamber BNP B-type natriuretic peptide
ACE angiotensin converting enzyme BOP bleeding on probing
ACPA IgG anticitrullinated proteins BP bullous pemphigoid
antibodies BSA bovine serum albumin
ACTH adrenocorticotropic hormone BTB blood-testis barrier
AD atopic dermatitis CA cholangitis activity
ADs autoimmune diseases CAA coronary artery aneurysms
AEs adverse events CAL clinical attachment level
aGVHD acute graft-vs-host disease cAMP 3′,5′‐cyclic adenosine monophosphate
AHR aryl hydrocarbon receptor CAR chimeric antigen receptor
AHRNT aryl hydrocarbon receptor nuclear cART combination antiretroviral therapy
transporter CD celiac disease
AHRR aryl hydrocarbon receptor repressor CD cluster of differentiation
AHSCT autologous hematopoietic stem cell CGM continuous glucose monitoring
transplantation cGVHD chronic graft-vs-host disease
AIH autoimmune hepatitis CKD chronic kidney disease
AKI acute kidney injury CLL chronic lymphocytic leukemia
ALBIA addressable laser bead immunoassay CNI calcineurin inhibitors
allo-HSCT allogeneic hematopoietic stem cell CNS central nervous system
transplantation CNSDC chronic nonsuppurative destructive
ALP alkaline phosphatase cholangitis
AMA antimitochondrial antibodies COL17 type XVII collagen
AMP antimicrobial peptides COVID-19 coronavirus disease 2019
ANA antinuclear antibodies CP chronic periodontitis
ANA antinuclear antibody CRP complement regulatory protein
ANCAs antineutrophil cytoplasm antibodies CRP C-reactive protein
anti-CCP anticyclic citrullinated peptide CSII continuous subcutaneous insulin
anti-TPO thyroid peroxidase antibodies infusion
AP-1 activator protein 1 CTLA-4 cytotoxic T-lymphocyte-associated
APASL Asian Pacific Association for the Study antigen 4
of the Liver CTLD C-type lectin-like domain
APCs antigen-presenting cells CVD cardiovascular disease
APS autoimmune polyglandular syndrome CVID common variable immunodeficiency
AQP4 aquaporin-4 CYP1B1 cytochrome P450 1B1
ARG1 arginase-1 CysR N-terminal cysteine rich domain
AS ankylosing spondylitis DAF decay-accelerating factor
BAFF B-cell activating factor DAMPs damage-associated molecular patterns
Bcl-2 B-cell lymphoma 2 DC dendritic cells
BCOADC-E2 branched chain 2-oxoacid dDC dermal dendritic cells
dehydrogenase complex-E2 subunit DED dry eye disease
BEC biliary epithelial cells DEJ dermo-epidermal junction
BLL benign lymphoepithelial lesion DH dermatitis herpetiformis

xxi
xxii Abbreviations

DIF direct immunofluorescence GM-CSF granulocyte-macrophage colony

DLBCL diffuse large B-cell lymphoma stimulating factor
DM diabetes mellitus GMP good manufacturing practice
DMARD disease-modifying antirheumatic drug GN glomerulonephritis
DNMTs DNA methyltransferases GPA granulomatosis with polyangiitis
Dsg desmoglein GPCR GP40 G-protein–coupled receptor
E3BP dihydrolipoamide dehydrogenase- GVL graft vs leukemia
binding protein GWAS genome-wide association studies
EAE experimental autoimmune H&E hematoxylin and eosin
encephalomyelitis HA hepatitis activity
EASI Eczema Area and Severity Index HAT histone acetyltransferases
EBA epidermolysis bullosa acquisita HBV hepatitis B virus
EBV Epstein–Barr virus HCC hepatocellular carcinoma
EC extracellular HDAC histone deacetylases
eCIRP extracellular cold-inducible RNA- HDACi histone deacetylase inhibitor
binding protein HEK human embryonic cell
eFHSC epithelial follicular hair stem cells hESC human embryonic stem cells
EGFR epidermal growth factor receptor HIV human immunodeficiency virus
EGPA eosinophilic granulomatosis with HLA human leukocyte antigens
polyangiitis HSCT hematopoietic stem cell transplantation
ELISA enzyme-linked immunosorbent assay HSP heat shock proteins
EMBL European Molecular Biology IBAT ileal bile acid transporter
Laboratory IBD inflammatory bowel diseases
EndMT endothelial-to-mesenchymal transition IBMIR instant blood-mediated inflammatory
ER endoplasmic reticulum reaction
ER estrogen receptor ICA islet cell antibodies
ERT enzyme replacement therapy ICI immune checkpoint inhibitors
ES epitope spreading ICOS inducible costimulator
ESRD end-stage renal disease ICT islet cell transplantation
EV extracellular vesicles IDO indoleamine 2,3 dioxygenase
FABPs fatty acid–binding proteins IEQ islet equivalents
FasL Fas ligand IFN interferon
FC flow cytometry Ig immunoglobulin
FcЄR1 high-affinity receptor for the Fc region IgG4-RD IgG4-related disease
of immunoglobulin E IgG4-RS IgG4-related sialadenitis
FDA Food and Drug Administration IHC immunohistochemistry
FDA US Food and Drug Administration IIF indirect immunofluorescence
FFA free fatty acids IL interleukin
FICZ 6-formylindolo [3,2-b] carbazole ILCs innate lymphoid cells
FISH fluorescence in situ hybridization IMN idiopathic membranous nephropathy
FL follicular lymphoma iNKT invariant natural killer T
FNA fine needle aspiration IP-10 IFN-y–inducible protein 10 kDa
FnII fibronectin type 2 domain IPEX immune-dysregulation
Foxp3 forkhead box P3 polyendocrinopathy enteropathy
FXR farnesoid X receptor X-linked
GABA gamma-aminobutyric acid iPSC inducible pluripotent stem cells
GAD 65 glutamic acid decarboxylase 65 IrAEs immune-related adverse effects
GBM glomerular basement membrane IRF interferon regulatory factor
GCA giant cell arteritis ISC intestinal stem cells
GCF gingival crevicular fluid ISH in situ hybridization
GCN2 general control nonderepressible 2 ITGAM integrin subunit alpha M
GCSF granulocyte colony-stimulating factor ITIM immunoreceptor tyrosine inhibitory
GIP glucose-dependent insulinotropic motif
peptide iTregs inducible Tregs
GLP-1 glucagon‐like peptide 1 IVIG intravenous immunoglobulin
 Abbreviations xxiii
IVMP intravenous methylprednisolone MUM-1 multiple myeloma oncogene-1
JAK Janus kinase MZL marginal zone lymphoma
JIA juvenile idiopathic arthritis NAD nicotinamide adenine dinucleotide
KATP ATP-dependent potassium channels NAG N-acetyl-β-d-glucosaminidase
KIM-1 kidney injury molecule 1. NBS-LRR nucleotide-binding site leucine-rich
KP Kynurenine pathway repeat
KP/AHR kynurenine-pathway/aryl hydrocarbon NE neutrophil elastase
receptor NEP antigen neutral endopeptidase
LABD linear IgA bullous dermatosis NETs neutrophil extracellular straps
Lag3 lymphocyte activation gene 3 NETs neutrophil extracellular trap
LDGs low-density granulocytes NF-κB nuclear factor kappa light chain
LESA lymphoepithelial sialadenitis enhancer of activated B cells
LN lupus nephritis NGAL neutrophil gelatinase-associated
LP lichen planus lipocalin
LPA lysophosphatidic acid NHANES National Health and Nutrition
LPD lymphoproliferative disease Examination Survey
LPP lichen planus pemphigoides NHL non-Hodgkin lymphoma
LPS lipopolysaccharides NK natural killer
LT liver transplantation NLRP3 nucleotide-binding oligomerization
LTBP latent TGF-β binding proteins domain-like receptor family pyrin
Lyso-GPC lyso-glycerophosphatidylcholines domain containing 3
M3AchR β‐cell muscarinic receptors NLRs nucleotide-binding oligomerization
mAbs monoclonal antibodies domain-like receptors, or NOD-like
MAC membrane attack complex receptors
MALT mucosa-associated lymphoid tissue NMDA anti-N-methyl d-aspartate
MAPK mitogen-activated protein kinase NMO neuromyelitis optica
MAS macrophage activation syndrome NO nitric oxide
MAS multiple autoimmune syndromes NOD nonobese diabetic
MBL mannan-binding lectin NOX NADPH oxidase
MBP myelin basic protein Nrf2 nuclear factor erythroid-derived 2, like
MCP membrane cofactor protein 2 transcription factor
MCP-1 monocyte chemotactic protein-1 nRNP nuclear ribonucleoproteins
mDCs myeloid dendritic cells NSAID nonsteroidal antiinflammatory drug
MDSCs myeloid-derived suppressor cells NT-proBNP N-terminal (NT)-prohormone BNP
MFI median fluorescence intensity nTreg natural regulatory T cell
MGD meibomian gland dysfunction OCA obeticholic acid
MHC major histocompatibility complex OGDC-E2 2-oxo-glutamic acid dehydrogenase
MHD maintenance hemodialysis complex-E2 subunit
MIG monokine induced by IFN-y OLP oral lichen planus
miR microRNA ON optic neuritis
MMF mycophenolate OPG osteoprotegerin
MMF mycophenolate mofetil OR odds ratio
MMP mucous membrane pemphigoid OxLDL oxidized low-density proteins
MMPs metalloproteinases OXPHOS oxidative phosphorylation
MN membranous nephropathy P2X7 P2X purinoreceptor 7
MnSOD manganese superoxide dismutase p38MAPK p38 mitogen-activated protein kinase
MPA microscopic polyangiitis PAD peptidylarginine deiminase
MPO myeloperoxidase PAI1 plasminogen activator inhibitor type 1
mRNA messenger RNA PAMPs pathogen-associated molecular patterns
MS multiple sclerosis PBC primary biliary cholangitis
MSC mesenchymal stem cells PCR polymerase chain reaction
MSP-PCR methylation-specific polymerase chain PD probing depth
reaction PD-1 programmed death-1
mTOR mammalian target of rapamycin PDC-E2 pyruvate dehydrogenase complex-E2
MTX methotrexate subunit
xxiv Abbreviations

pDCs plasmacytoid dendritic cells SM Smith antigen

PD-L1 programmed death ligand-1 SMN secondary membranous nephropathy
PF pemphigus foliaceus SNP single-nucleotide polymorphism
PICF peri-implant crevicular fluid SpA spondyloarthropathy
PIMS pediatric inflammatory multisystem SR steroid refractory
syndrome SS Sjögren’s syndrome
PKA protein kinase A STAT signal transducer and activator of
PLA2R M-type phospholipase A2 receptor transcription proteins
PMA phorbol 12-myristate 13-acetate T1DM type 1 diabetes mellitus
PMN polymorphonuclear leukocytes TAO thyroid-associated ophthalmopathy
PPAD Porphyromonas gingivalis TCD T-cell depletions
peptidylarginine deiminase TCDD tetrachlorodibenzoparadioxin
PPAR‐γ peroxisome proliferator‐activated Tcons T conventional
receptor gamma TCR T-cell receptor
PR3 proteinase 3 Teffs T effectors
PRR pattern recognition receptors TEN Stevens-Johnson syndrome (SJS) or
PSC primary sclerosing cholangitis toxic epidermal necrolysis
pSS primary Sjögren’s syndrome TEWL transepidermal water loss
PTLD posttransplant lymphoproliferative TF tissue factor
disorder Tfh T follicular helper cells
pTregs peripheral Tregs TGF transforming growth factor
PV pemphigus vulgaris Th T helper cells
RA rheumatoid arthritis THSD7A thrombospondin type-1 domain-
RAAS renin-angiotensin-aldosterone system containing 7A
rAAV adeno-associated virus Tim-3 T-cell immunoglobulin mucin-3
RANKL receptor activator of nuclear factor TIMPs tissue inhibitors of MMPs
kappa B ligand TJ tight junctions
RBP retinol-binding protein. TLR toll-like receptors
RF rheumatoid factor TMPRSS2 transmembrane protease serine 2
rhASB recombinant arylsulfatase B TNF tumor necrosis factor
rhGAA recombinant Human alpha-glucosidase Tr1 T regulatory type 1
RLRs retinoic acid-inducible gene I (RIG-I)- TR1 Type 1 regulatory T cells
like receptors TRAIL TNF-related apoptosis-inducing ligand
RNFL retinal nerve fiber layer Treg regulatory T-cells
ROS reactive oxygen species TRP tyrosinase-related protein
RR relative risk ratio TSLP thymic stromal lymphopoietin
RTX Rituximab tTG tissue transglutaminase
SAMHD1 sterile-α-motif and HD domain- tTreg thymus regulatory T cell
containing protein 1 tTregs thymic derived Tregs
SARS-CoV severe acute respiratory syndrome UCB umbilical cord blood
coronavirus UDCA ursodeoxycholic acid
SCARs severe cutaneous adverse reactions UPR unfolded protein response
scfa short chain fatty acids VEGF vascular endothelial growth factor
SCID severe combined immune deficiency VISTA V-domain Ig suppressor of T-cell
SCORAD severity scoring atopic dermatitis activation
SE shared epitope XAP2 hepatitis B virus X–associated protein 2
SHM somatic hypermutation XRE xenobiotic response elements
SIB Swiss Institute of Bioinformatics α-GalCer alpha-galactosylceramide
SLE systemic lupus erythematosus α-MSH alpha melanocyte stimulating
SLL small lymphocytic lymphoma hormone
 C H A P T E R

1
Introduction on challenges
for autoimmune diseases
Niloufar Yazdanpanaha,b,d and Nima Rezaeib,c,d,⁎
a
School of Medicine, Tehran University of Medical Sciences, Tehran, Iran bResearch Center for
Immunodeficiencies, Children's Medical Center, Tehran University of Medical Sciences, Tehran,
Iran cDepartment of Immunology, School of Medicine, Tehran University of Medical Sciences,
Tehran, Iran dNetwork of Immunity in Infection, Malignancy and Autoimmunity (NIIMA),
Universal Scientific Education and Research Network (USERN), Tehran, Iran
⁎
Corresponding author

Abstract
Autoimmune diseases have remained a mysterious territory in medical sciences. Considering the unanswered
questions concerning the ethiopathogenesis of autoimmune diseases, many challenges remained to be tack-
led in this field. The prevention, diagnosis, treatment, and prognosis of autoimmune diseases are affected by
different factors; for instance, the specificity and sensitivity of most diagnostic tools as well as the therapeutic
agents do not meet the expectations, while there is no validated marker for disease prediction or prognosis.
Nevertheless, new fields of research including multiomics analysis, immunometabolism, genetic studies, and
precision medicine could be promising tools to address the existing challenges in autoimmune diseases.

Keywords
Autoimmune, Autoimmunity, Challenges, Pathophysiology, Diagnosis, Treatment, Prevention

1 Introduction

Autoimmune diseases are known as the consequence of the immune system’s misrecogni-
tion of self-antigens as harmful. About 5%–8% of the world population suffers from autoim-
mune diseases [1]; meanwhile, due to the need for a prolonged period of treatment, life-long
treatment in some cases, autoimmune diseases impart a remarkable burden to the healthcare
system and affect the countries’ socioeconomic status. Being studied for decades, many ques-
tions about autoimmune diseases remained to be addressed.

Translational Autoimmunity, Vol. 5 1 Copyright © 2023 Elsevier Inc. All rights reserved.
https://doi.org/10.1016/B978-0-323-85389-7.00014-4
 1. Challenges in autoimmune diseases

Diagnosis of autoimmune diseases is based on clinical assessment besides laboratory testing,

which mainly aims to detect autoantibodies in the body fluids and/or tissues. Nevertheless,
these antibodies are not specific in some cases or cannot be detected prior to the disease manifes-
tations. On the other hand, in most cases, the diagnosis is made after excluding other conditions
that could manifest the patient’s symptoms. Therefore, designing a proper diagnostic method
for autoimmune diseases is of interest. Blood testing remains the mainstay in the diagnosis
process and follow-up of patients; however, searching for novel more sensitive and specific
markers might help accelerate and optimize the diagnosis process of autoimmune diseases.
The treatment armamentarium of autoimmune diseases mainly comprises nonspecific and
broad-spectrum therapeutic agents that modulate the immune system. Treatment of patients
with autoimmune diseases commonly goes through a trial-and-error manner; the treatment
regimen escalates to newer drugs when the patient fails to respond to the already adminis-
tered ones. Hence, patients receive a wide variety of therapeutic agents during their course of
treatment, which predispose them to different complications and comorbidities triggered by
the adverse effects of administered treatment. Recent decades have witnessed vast research
aiming to find the proper treatment for autoimmune diseases. Translating the findings of
basic science research on the molecular and cellular mechanisms of autoimmunity and the
underlying genetic defects and susceptibility loci to drug design measures could optimize
this process. Moreover, drug repurposing could be a promising method for finding proper
treatment options for autoimmune diseases.
There are different alternative treatment approaches proposed for autoimmune disease;
for instance, metabolic reprogramming of the underlying immune pathways of autoimmune
diseases and gene therapy.
Precision medicine and personalized medicine have become interesting areas of research
in autoimmune diseases. Considering the different manifestations and underlying defective
pathways of autoimmune diseases, personalized medicine could be helpful in these patients.
The concept of the application of personalized medicine in autoimmune diseases has under-
pinned the importance of multiomics research in the context of autoimmune diseases.
Treatment of autoimmune diseases has been always challenged by associated comorbid-
ities of autoimmunity such as malignancies and infections. The coexistence of malignancy
and autoimmunity seems paradoxical in treatment since reinforcing immune responses is the
strategy to combat malignancies, while immunomodulatory strategies are proposed in au-
toimmunity. In addition, the patient’s compliance to treatment the accurate use of drugs are
important factors in disease management concerning the necessity of prolonged or life-long
need for using drugs.
Diagnosis, treatment, follow-up, and prevention of autoimmune diseases have been al-
ways associated with different challenges. In this chapter, we aim to provide an overview of
the challenges that exist in autoimmunity research, translation of preclinical and laboratory
findings to the clinical setting, and management of the diseases.

2 Challenges in pathophysiology

Despite the significant development in understanding the pathophysiology of autoimmune

diseases, many questions remained unanswered in this field. Genes, the immune system, and
environmental factors are at play in the pathophysiology of autoimmunity. Genes create a

2
 Niloufar Yazdanpanah and Nima Rezaei

tendency in individuals to develop autoimmunity. The dysregulated immune system, either

due to a genetic defect or due to any other dysregulating process, is known as the main actor
in the autoimmunity process. Environmental factors unravel the autoimmune disease with
different triggers. Nevertheless, although the main players contributing to the unfolding of
autoimmune diseases are known, the network of the interactions of these factors remained to
be fully depicted. For instance, genetic factors in different autoimmune diseases do not follow
a same pattern. Although some autoimmune diseases are attributed to a specific gene (e.g.,
immune-dysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked or IPEX syndrome that is
linked to FOXP3 mutation) [2], some are linked to a variety of genetic variants in different
loci (e.g., SLE) [3]. Nevertheless, there are some autoimmune diseases with unknown genetic
backgrounds. Unclarified pathophysiology of an autoimmune disease, in turn, challenges the
diagnosis, treatment, and prognosis of the disease.

3 Challenges in diagnosis

While in most cases the diagnosis of autoimmune disease is established according to the
initial organ involvement and the medical specialty that the patient is referred to, the con-
currence of two or more autoimmune diseases in the same patient and at the same time is
reported in 0.4%–0.5% of the global population diagnosed with autoimmune diseases [4]. It
is commonly reported in multiple sclerosis (MS), autoimmune thyroiditis, rheumatoid arthri-
tis (RA), type 1 diabetes mellitus (T1DM), inflammatory bowel disease (IBD), and vitiligo.
Two definitions, multiple autoimmune syndromes (MAS) and overlap syndromes, are made
to classify these conditions. Addison’s syndrome was the first case that introduced as an
integration of different autoimmune conditions, namely adrenal insufficiency, vitiligo, and
pernicious anemia [5]. MAS is used for conditions previously defined as autoimmune poly-
glandular syndrome (APS) [6]. This definition consists of both complete MAS and incomplete
MAS, of which incomplete subtypes are more common. For instance, detection of autoanti-
bodies related to other autoimmune diseases in a patient with one established autoimmune
condition is classified as incomplete MAS [7]. Overlap syndromes are known as conditions,
occurring in an individual at the same time or different periods, fulfilling the classification
criteria of at minimum two autoimmune diseases; this condition is mainly established in con-
nective tissue diseases and liver diseases [8,9]. Identification of MAS and overlap syndromes
and diagnosis of these conditions in the clinic could play an integral role in disease man-
agement, treatment, and prognosis. In addition, in cases of overlap syndromes, perdition of
the forthcoming autoimmune complications in a patient with an established diagnosis of an
autoimmune disease could help to prevent the progression of other associated autoimmune
complications by starting the treatment at early stages.
Progression of autoimmune diseases to the complete phenotype of the disease can take
weeks to months. Within this period, the level of autoantibodies undergoes a wax and wane
process [10]. Hence, autoantibodies alone could not be counted as a diagnostic method due to
their altered levels during the disease. In line with this, identification of novel biomarkers for
autoimmune diseases has been an interesting area of research. On the other hand, there are
some ethical issues with conducting vast case–control and cohort studies. For instance, in case,
a participant that enters the study without any preexisting autoimmune diseases and during

3
 1. Challenges in autoimmune diseases

the evaluation becomes positive for a marker that predicts a high risk of developing autoimmu-
nity, it is controversial whether it is ethical to induce anxiety and stress in a healthy participant
who may or may not develop the predicted disease. Application of genomics, proteomics, ri-
bonomics, and metabolomics research could be helpful in the recognition of new autoantigens,
autoantibodies, and biomarkers for autoimmune diseases [11]. Finding specific markers for au-
toimmune diseases potentially facilitates the diagnosis process since, currently, the diagnosis of
most autoimmune diseases is based on the exclusion of other medical conditions.

4 Challenges in treatment

Treatment of autoimmune diseases has been always faced different challenges. Currently,
widely available drugs for autoimmune diseases are nonspecific and associated with various
adverse effects. The treatment armamentarium of autoimmune diseases includes corticoste-
roids, immunomodulatory agents, and some limited cytotoxic drugs. However, extensive
research is ongoing to find novel specific therapeutic agents with limited adverse effects to
optimize the course of treatment. On the other hand, the associated complications of autoim-
munity, including malignancies and infections, challenge the treatment process. The role of
the patient in experiencing a successful course of treatment is undeniable. In the following
sections, we provide a comprehensive review of challenges concerning the treatment of au-
toimmune diseases.

4.1 Adverse effects

Steroids have been an important part of the treatment regimen for autoimmune diseases.
They block inflammation by inhibiting cytokine production, immune cells’ migration to in-
flammation sites, and by depleting immune cells such as T and B lymphocytes. Steroids are
associated with an increased risk of susceptibility to opportunistic infections due to the global
unspecific inhibition of different parts of the immune system. In addition, long-term use of
steroids affects the normal homeostasis of bones, impairs blood pressure and blood sugar,
and increases the risk of cataracts.
Diseases-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) are another group of treatment can-
didates for autoimmune diseases. DMARDs consist of three main groups: conventional (csD-
MARDs), targeted synthetic (tsDMARDs), and biological (bDMARDs) [12]. These drugs, in
particular csDMARDs, have a wide range of effects on different parts of the immune system,
hence representing nonspecific inhibitory and immunomodulatory effects, which result in
lower efficacy than expected and different adverse effects. tsDMARDs act more specifically
and target some small molecules. bDMARDs that function with high specificity are monoclo-
nal antibodies or receptor constructs [12]. In the late 1970s, researchers observed an enhanced
rate of malignancies in patients receiving combination DMARD therapy (cyclophosphamide,
azathioprine, and hydroxychloroquine) [13]. In an attempt to reduce the adverse effects due
to the global inhibitory effect of prior medications and increase the efficacy of treatment, these
different types of DMARDs developed. Nevertheless, some adverse effects are still reported
in using these agents; for instance, almost all types of DMARDs are associated with increased
risk of infections and lung toxicity [14]. To increase the efficacy of treatment, biologic agents

4
 Niloufar Yazdanpanah and Nima Rezaei

have been applied as adjuncts to DMARDs. B cells, cytokines, costimulatory molecules, and
B cell receptors are the targets of biological agents. Although this type of targeted therapy is
properly tolerated in patients, they are not included in the first-line treatment options, due to
the route of administration (intravenous, which is not preferred by most of the patients) and
the high expenses [15].

4.2 Treatment of autoimmunity and cancer

Patients with autoimmune diseases have shown an increased tendency to develop ma-
lignancies [16]. Hence, the treatment of cancer in patients with a preexisting autoimmune
disease has been always challenging. A lower cancer survival rate is reported in patients
with autoimmune diseases than in the overall population [17,18], which could be attributed
to immune-related adverse effects (IrAEs) induced by anticancer treatment [15]. Hence, im-
mune biological cancer treatments could potentially exacerbate the autoimmune disease by
inducing IrAEs.

4.3 Metabolic reprogramming

Immune cells benefit from different nutrients and metabolic pathways according to their
function and level of differentiation, making immunometabolism a plastic process. In other
words, different immune cells prefer different metabolic pathways as their main route for
gaining energy [19]. For instance, while the dominant metabolic pathway in effector T cells
is glycolysis, oxidative phosphorylation is the most commonly observed metabolic pathway
in memory T cells [19]. Hence, metabolic reprogramming could be a promising approach for
the treatment of autoimmune diseases. This method is safe once the metabolism-modulating
drug is properly delivered to the targeted cells, and the sensitivity of nontarget cells is low at
the time of drug administration. A precise understanding of the underlying mechanisms in
autoimmune diseases and the mechanism of action of drugs could facilitate the drug repur-
posing process.

4.4 Stem cell transplantation

Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is recommended for patients suffering
from refractory autoimmune diseases. It has been more commonly used for systemic sclerosis,
MS, RA, juvenile idiopathic arthritis, and systemic lupus erythematosus (SLE). Nevertheless,
due to the serious adverse effects, leading to a high rate of morbidity and mortality, it is not
used as the standard treatment of choice. Increased vulnerability to severe infections, cardiac
and renal toxicity, susceptibility to malignancies, and the risk of the emergence of autoimmu-
nity (a secondary autoimmune disease) are notable risks of HSCT [20,21].

4.5 Gene therapy

The introduction of gene transfer technology in 1990 [22] has attracted the attention of
scientists to the application of gene therapy in the treatment of different diseases. Although
most of the conducted works in this field are related to cancer, monogenic disorders, and

5
 1. Challenges in autoimmune diseases

c­ ardiovascular diseases, gene therapy approaches have been proposed for the treatment of
autoimmune diseases as well [23]. There are several reports concerning the positive effect
of gene therapy in reducing the severity of symptoms in autoimmune animal models. For
instance, Kok et al. observed that a recombinant adeno-associated virus (rAAV) vector which
coded IL-10 considerably improve the salivary glands pathological markers in Sjogren’s syn-
drome model in nonobese diabetic (NOD) mice [24]. Furthermore, besides viral vectors, T
cells and B cells have represented great promises in carrying genes for immunomodulatory
purposes. As an example, Guichelaar et al. reported that transferring the IL-10 gene by adop-
tive autoantigen-specific CD4+ T cells transfer could be a potentially effective approach to
compensate for the altered T cell regulation in mice with chronic arthritis [25]. Drawing a con-
clusion upon this perspective, genetic studies to identify the responsible genes in the patho-
physiology of autoimmune diseases and observational studies for recognizing biomarkers
could lead to choosing a proper target for gene therapy in autoimmune diseases. Meanwhile,
the application of siRNA, miRNA, and mesenchymal stem cells could provide novel oppor-
tunities for the treatment of autoimmune diseases.

4.6 Patient’s compliance

Besides different treatment approaches, an important factor to experience a successful
course of treatment is the patient’s compliance to the treatment. Due to the prolonged course
of treatment, life-long in some cases, it is important to keep the patient attached to the thera-
peutic program. Patients’ perception of the disease, acceptance of the disease and the recom-
mended treatment, cultural attitudes, and cognitive and interpersonal factors contribute to
the degree of patient adherence to the treatment [26]. In addition, the mental burden of being
ill for a long period of life or the whole life affects the patient’s compliance, influencing the
effectiveness of treatment [27].

5 Challenges in prevention

In burdensome medical conditions, prevention could be a reasonable strategy. To apply

the preventive strategies to combat autoimmune diseases, it is necessary to determine the
risk factors that are closely linked to autoimmune predisposition. Some identified genetic
susceptibility loci are predictive of developing autoimmune diseases in the future. On the
other hand, different autoantibodies are detectable in samples from patients years before the
onset of manifestations; for instance, anticyclic citrullinated peptide (anti-CCP) for RA, thy-
roid peroxidase antibodies (anti-TPO) for postpartum autoimmune thyroid disease, and anti-
nuclear antibodies (ANA) and anti-Ro antibodies for SLE. Detection of these autoantibodies
in a patient with genetic susceptibility to autoimmunity raises the possibility of developing
the autoimmune disease in the future. Furthermore, some medical conditions predispose
patients to autoimmune diseases. Patients with chronic infections, prolonged inflammatory
status, and primary immunodeficiency diseases have a high propensity for autoimmunity.
Recognizing autoimmunity-prone patients lead to early initiation of treatment, which poten-
tially reduces the risk of further complications and disease burden on the patient, family, and
the healthcare system [28,29].

6
 Niloufar Yazdanpanah and Nima Rezaei

6 Conclusion

Although the knowledge in the field of autoimmune diseases developed considerably

during the recent decades, many challenges remained to be tackled. Researches have put
enormous effort into finding proper diagnostic and treatment methods to improve the quality
of care and quality of life of patients. Studies on molecular mechanisms of autoimmunity and
translation of the results to clinical applications could promote the process of designing tools
and drugs.

References
[1] L. Fugger, L.T. Jensen, J. Rossjohn, Challenges, progress, and prospects of developing therapies to treat autoim-
mune diseases, Cell 181 (1) (2020) 63–80.
[2] R. Bacchetta, F. Barzaghi, M.G. Roncarolo, From IPEX syndrome to FOXP3 mutation: a lesson on immune dys-
regulation, Ann. N. Y. Acad. Sci. 1417 (1) (2018) 5–22.
[3] K.L. Moser, J.A. Kelly, C.J. Lessard, J.B. Harley, Recent insights into the genetic basis of systemic lupus erythe-
matosus, Genes Immun. 10 (5) (2009) 373–379.
[4] R. Tozzoli, M.C. Sorrentino, N. Bizzaro, Detecting multiple autoantibodies to diagnose autoimmune co-­
morbidity (multiple autoimmune syndromes and overlap syndromes): a challenge for the autoimmunologist,
Immunol. Res. 56 (2) (2013) 425–431.
[5] J.L. Graner, Addison, pernicious anemia and adrenal insufficiency, CMAJ 133 (9) (1985) 855–857. 80.
[6] C. Betterle, F. Presotto, Chapter 12: Autoimmune polyendocrine syndromes (APS) or multiple autoimmune
syndromes (MAS), in: S.E. Walker, L.J. Jara (Eds.), Handbook of Systemic Autoimmune Diseases, vol. 9,
Elsevier, 2008, pp. 135–148.
[7] A.P. Weetman, Non-thyroid autoantibodies in autoimmune thyroid disease, Best Pract. Res. Clin. Endocrinol.
Metab. 19 (1) (2005) 17–32.
[8] A.J. Czaja, The overlap syndromes of autoimmune hepatitis, Dig. Dis. Sci. 58 (2) (2013) 326–343.
[9] L. Iaccarino, M. Gatto, S. Bettio, F. Caso, M. Rampudda, M. Zen, et al., Overlap connective tissue disease syn-
dromes, Autoimmun. Rev. 12 (3) (2013) 363–373.
[10] Y. Yamasaki, S. Narain, H. Yoshida, L. Hernandez, T. Barker, P.C. Hahn, et al., Autoantibodies to RNA helicase
a: a new serologic marker of early lupus, Arthritis Rheum. 56 (2) (2007) 596–604.
[11] Y. Xiang, T. Kato, Use of proteomics in analysis of autoimmune diseases, Lupus 15 (7) (2006) 431–435.
[12] R. Li, X. Sun, X. Liu, Y. Yang, Z. Li, Chapter seven—Autoimmune diseases in China, in: C. Dong, Z. Jiang (Eds.),
Advances in Immunology, vol. 144, Academic Press, 2019, pp. 173–216.
[13] A.C. Cannella, J.R. O'Dell, Chapter 61—Traditional DMARDs: methotrexate, leflunomide, sulfasalazine, hy-
droxychloroquine, and combination therapies, in: G.S. Firestein, R.C. Budd, S.E. Gabriel, M.I. IB, J.R. O'Dell
(Eds.), Kelley and Firestein's Textbook of Rheumatology, tenth ed., Elsevier, 2017, pp. 958–982.e7.
[14] P. Spagnolo, E. Cocconcelli, Drug toxicity and interstitial lung disease, in: S.M. Janes (Ed.), Encyclopedia of
Respiratory Medicine, second ed., Academic Press, Oxford, 2022, pp. 358–367.
[15] Z. Rosman, Y. Shoenfeld, G. Zandman-Goddard, Biologic therapy for autoimmune diseases: an update, BMC
Med. 11 (1) (2013) 88.
[16] A.L. Franks, J.E. Slansky, Multiple associations between a broad spectrum of autoimmune diseases, chronic
inflammatory diseases and cancer, Anticancer Res 32 (4) (2012) 1119–1136.
[17] C. Criscitiello, V. Bagnardi, A. Esposito, L. Gelao, B. Santillo, G. Viale, et al., Impact of autoimmune diseases on
outcome of patients with early breast cancer, Oncotarget 7 (32) (2016) 51184–51192.
[18] K. Hemminki, X. Liu, J. Ji, J. Sundquist, K. Sundquist, Effect of autoimmune diseases on mortality and survival
in subsequent digestive tract cancers, Ann. Oncol. 23 (8) (2012) 2179–2184.
[19] L. Makowski, M. Chaib, J.C. Rathmell, Immunometabolism: from basic mechanisms to translation, Immunol.
Rev. 295 (1) (2020) 5–14.
[20] T. Daikeler, A. Tichelli, J. Passweg, Complications of autologous hematopoietic stem cell transplantation for
patients with autoimmune diseases, Pediatr. Res. 71 (2) (2012) 439–444.

7
 1. Challenges in autoimmune diseases

[21] J.F. Swart, E.M. Delemarre, F. van Wijk, J.-J. Boelens, J. Kuball, J.M. van Laar, et al., Haematopoietic stem cell
transplantation for autoimmune diseases, Nat. Rev. Rheumatol. 13 (4) (2017) 244–256.
[22] S.A. Rosenberg, P. Aebersold, K. Cornetta, A. Kasid, R.A. Morgan, R. Moen, et al., Gene transfer into humans—
immunotherapy of patients with advanced melanoma, using tumor-infiltrating lymphocytes modified by ret-
roviral gene transduction, N. Engl. J. Med. 323 (9) (1990) 570–578.
[23] P.S.C. Leung, A. Dhirapong, P.-Y. Wu, M.-H. Tao, Gene therapy in autoimmune diseases: challenges and oppor-
tunities, Autoimmun. Rev. 9 (3) (2010) 170–174.
[24] M.R. Kok, S. Yamano, B.M. Lodde, J. Wang, R.I. Couwenhoven, S. Yakar, et al., Local adeno-associated
­virus-mediated interleukin 10 gene transfer has disease-modifying effects in a murine model of Sjögren's syn-
drome, Hum. Gene Ther. 14 (17) (2003) 1605–1618.
[25] T. Guichelaar, C.B. ten Brink, P.J. van Kooten, S.E. Berlo, C.P. Broeren, W. van Eden, et al., Autoantigen-specific
IL-10-transduced T cells suppress chronic arthritis by promoting the endogenous regulatory IL-10 response,
J. Immunol. 180 (3) (2008) 1373.
[26] L.R. Martin, S.L. Williams, K.B. Haskard, M.R. Dimatteo, The challenge of patient adherence, Ther. Clin. Risk
Manag. 1 (3) (2005) 189–199.
[27] J. Turner, B. Kelly, Emotional dimensions of chronic disease, West. J. Med. 172 (2) (2000) 124–128.
[28] D. Shepshelovich, Y. Shoenfeld, Prediction and prevention of autoimmune diseases: additional aspects of the
mosaic of autoimmunity, Lupus 15 (3) (2006) 183–190.
[29] N.R. Rose, Prediction and prevention of autoimmune disease in the 21st century: a review and preview, Am.
J. Epidemiol. 183 (5) (2016) 403–406.

8
 C H A P T E R

2
From horror autotoxicus to
autoimmunity. An historical note
Domenico Ribattia,⁎ and Enrico Crivellatob
a
Department of Basic Medical Sciences, Neurosciences and Sensory Organs, University of Bari
Medical School, Bari, Italy bDepartment of Medicine, Section of Human Anatomy, University of
Udine, Udine, Italy
⁎
Corresponding author

Abstract
At the beginning of the 20th century, the knowledge on autoimmunity was very limited. In 1899, Jules Bordet
demonstrated that autoantibodies specific for erythrocytes could cause their own destruction in conjunction
with serum complement. In 1904, Julius Donath and Karl Landsteiner reported the first observation of a true
autoimmune disease, paroxysmal cold hemoglobinuria, a complement-dependent hemolytic anemia. They
demonstrated the presence of a lytic substance in the blood of three patients with paroxysmal cold hemoglo-
binuria. An autoimmune disease can generally be defined as one in which an autoantibody or a sensitized
lymphocyte reacts with host tissue. The prevalence of autoimmune diseases is significantly increasing in the
world population. We now recognize more than 80 clinically distinct human diseases that result at least in part
from an autoimmune response. Autoimmune diseases generally result from the association of genetic suscep-
tibility and environmental triggers. Infectious agents have long been the most well-studied environmental
factors. Despite the diversity in natural history and presentation, autoimmune diseases share a number of
underlying mechanisms. More selective and less toxic immunosuppressive and immunomodulatory agents
are used to treat these disorders, and promising immune tolerance approaches are emerging.

Keywords
Autoimmunity, Horror autotoxicus, History of immunology

Translational Autoimmunity, Vol. 5 9 Copyright © 2023 Elsevier Inc. All rights reserved.
https://doi.org/10.1016/B978-0-323-85389-7.00006-5
Another random document with
no related content on Scribd:
julisti kuningas Limbilin maailman suurimmaksi kuninkaaksi, parhaan
armeijan päälliköksi ja mahtavan kuningaskunnan valtiaaksi.

Sanottakoon, että Jitingin hallitsijalla oli virheissäänkin

oikeamielisyyttä, sillä tyytyen alueittensa laajuuteen suuri kuningas
teki julmuutensa, epäoikeutetut tekonsa ja kävi pikku sotansa oman
valtakuntansa rajojen sisäpuolella. Hän haki siitä huvitusta.

Eräänä päivänä, kun maailma oli viileä ja ilma oli täynnä Afrikan
kevään hienoa tuoksua, Sanders oli matkalla pienten maakuntien
halki. Ne ovat niitä maita, jotka ovat kaukana suurilta joilta. Maita,
jotka ovat kansainvälisten rajojen halkomia tai ulottuvat jonnekin
erämaihin ja joihin kartoittaja on merkinnyt: »Englannin suojeluksen
alla».

Se oli aina hupaisa matka — Sanders teki sen kerran vuodessa —

sillä tie kulki outoja jokia myöten harvinaisten maisemien halki ohi
kylien, joissa ei koskaan ollut nähty muita valkoisia miehiä kuin
Sanders. Kuukauden matkattuaan komissaari tuli Ikeliin, joka on
suuren kuninkaan valtion vieressä, ja vanhimmat ja päälliköt ottivat
hänet kohteliaasti vastaan.

— Herra, olet tullut hyvään aikaan, sanoi päällikkö, — tänä iltana

Daihili tanssii.

— Ja kuka on Daihili? kysyi Sanders.

He kertoivat hänelle; myöhemmin he toivat hänet komissaarin

nähtäväksi, itsetietoisen tytön, hävyttömän nenäkkään, hän ajatteli,
alkuasukkaaksi.
 Hento tyttö, tavallisia naisia hieman pitempi, muodoltaan
säännöllinen, eivätkä hänen kasvonsa olleet eurooppalaiseltakaan
kannalta epämiellyttävät, ja hän oli käytökseltään hieno, jokaiselta
liikkeeltään sopusuhtainen. Sikariaan imeskelevä Sanders heitti
häneen yhden silmäyksen.

— Tyttö, sinun kerrotaan tanssivan, sanoi hän.

— Niin, sanoi tyttö, — olen maailman suurin tanssija.

— Sitä en luule, sanoi varovainen komissaari, — mutta

epäilemättä sinun tanssisi on hyvin ihmeellistä.

— Herra, sanoi tyttö ylpeähkösti, — kun minä tanssin, miehet

tulevat hulluiksi ja menettävät järkensä. Tänä iltana, kun kuu on
korkealla, näytän sinulle kolmen rakastajan tanssin.

— Tänä iltana, sanoi Sanders lyhyesti, — minä olen vuoteessa ja

luullakseni — nukun.

Tyttö rypisti otsaansa hieman, otti hieman nenäänsä, sillä hän oli
viidentoista ikäinen nainen eikä millään muotoa toisenlainen kuin
maailman muut naiset. Tätä Sanders ei tietänyt, ja vaikka olisi
tietänytkin, tokkopa se olisi häntä paljoa auttanut.

Maatessaan sinä iltana vuoteessaan hän kuuli tomtomin äänen ja

käsien tahdikkaan taputuksen ja nukahti ajatellen, mikä olisi
sellaisen tytön loppu, joka tanssi niin, että miehet tulevat hulluiksi.

Hän oli päällikön tytär, ja lähtiessään Sanders sanoi muutaman

sanan hänestä.
 — Tämä sinun tyttäresi on viidentoista vanha, ja olisi parempi, että
hän olisi naimisissa.

— Herra, hänellä on monta rakastajaa, mutta kukaan ei ole

tarpeeksi rikas voidakseen ostaa hänet, sanoi ylpeä isä, — sillä hän
on suuri tanssija. Kaukaiset päämiehet ja päälliköt tulevat katsomaan
häntä. — Hän alensi ääntään ja katsoi ympärilleen. — Sanotaan,
kuiskasi hän, että Suuri on puhunut hänestä. Ehkä hän lähettää
noutamaan tyttöä ja lahjoittaa sitä ja tätä. Siinä tapauksessa, lisäsi
päällikkö toiveikkaasti, — minä tingin ja kaupitsen, pidän häntä
jännityksessä, ja joka päivä hinta nousee…

— Jos Suuri tarvitsee häntä, niin anna hänen mennä, sanoi

Sanders, — sillä rahalahjan sijasta hän voi lähettää armeijan. En
tahdo sotia enkä naisjupakkaa, joka on pahempi kuin sota, maassani
— huomaa se päällikkö.

— Herra, sinun sanasi on minun tahtoni, sanoi päällikkö

alistuvasti.

Sanders palasi oman väkensä luo hiljoilleen. Hän viipyi yli viikon
Isisissä selvittelemässä erästä poppajuttua; Belembissä (Isisin
maassa) hän pysähtyi kolmeksi päiväksi selvittämään erästä
puujumalan tekemää murhaa. Hän jakoi oikeutta ja Abibu,
poliisikersantti, valikoi ja käytteli kankeimpia ruokojaan tuomitun
pieksämiseen, kun Ikelin päällikkö tuli paeten jokea myötävirtaa
kolmella kanootilla, ja Sanders, joka paikaltaan näki loputtoman joen,
arvasi, että oli sattunut selkkaus, ja tiesi, millainen selkkaus se oli.

Oikeutta, vaati päällikkö, kasvot vihasta ja pelosta väristen, —

oikeutta Suurta vastaan, tyttöjen varasta, kaupunkien hävittäjää —
tulkoon kuolema hänelle, Iwa!
 Vielä samana päivänä, jona Sanders oli lähtenyt, oli suuren
kuninkaan sanantuoja tullut mukanaan sata sotilasta, vaatimaan
tanssivaa tyttöä. Suunnitelmansa mukaan päällikkö oli alkanut tinkiä
ehtoja. Tarjotut lahjat olivat aivan liian pienet. Tyttö oli
sadantuhannen putken — ei, tuhannen suolasäkin arvoinen.

— Olit hullu, sanoi Sanders kylmästi. — Ei mikään nainen ole

tuhannen suolasäkin arvoinen.

— No, voi niin olla, myönsi vihastunut isä, — mutta olisihan ollut
hullua sanoa ensin liian pieni hinta.

Tinkimistä oli jatkunut koko yön ja seuraavan päivän, ja lopuksi

suuren kuninkaan lähetystö oli käynyt kärsimättömäksi.

— Lähettäkää hakemaan naista, sanoi lähetti, ja kutsuttuna saapui

Daihili, kylläkin kainona, mutta luoden tunteettomaan lähettiin
rohkaisevia silmäyksiä ja pannen liikkeelle koko hurmausvoimansa.

— Nainen, sanoi lähetti, — Suuri kuningas haluaa sinua, tahdotko

tulla?

— Herra, sanoi tyttö, — en halua mitään mieluummin.

Minkä jälkeen neuvottelussa läsnä olleet aseistetut sotilaat

saarsivat tytön.

— Ja niin, sanoi Sanders, — sinä et saanut mitään.

— Herra, niinkuin sanot, huokasi isä.

— On selvää, sanoi Sanders, — että on tehty vääryyttä, sillä ei

kukaan mies saa naista maksamatta siitä. Ajattelen, lisäsi hän
harrastaen eräänlaatuista huumoria, joka joskus sai hänet valtaansa,
— että miehen tulee maksaa kahdesti, kerran naisen isälle ja sitten
koko ikänsä vaimolleen — mutta olkoon sen laita miten tahansa.

Kuusi viikkoa myöhemmin, miettimisen jälkeen, Sanders lähetti

sananviejän Suuren kuninkaan luo vaatimaan naisen hintaa.

Mitä sanantuojalle tapahtui, jätän mieluummin kertomatta. Mies

tapettiin, on ainakin sanottava. Juuri ennen kuolemaansa, kun
kuoleman tuntu jo oli hänen kasvoillaan ja hänen kurja ruumiinsa oli
laskeutumassa ikuiseen lepoon, hänet vietiin erääseen paikkaan
kuninkaan majan eteen, ja Daihili tanssi henkien tanssin. Tämä
tiedetään.

Sanders ei tehnyt mitään; eikä Britannian hallitus tehnyt mitään,

mutta kiireellisiä nootteja vaihdettiin lähettiläiden ja ministerien
kesken Pariisissa, ja siihen loppui koko juttu.

Kaksi Ikelin vakoojaa meni suuren kuninkaan maahan. Toinen tuli

takaisin kertoen, että tanssiva tyttö oli kuninkaan mielivaimo ja että
hänen oikkunsa hallitsivat kansojen kohtaloita. Hän ilmoitti myös,
että tämän solakan tanssivan tytön vuoksi monet miehet,
neuvonantajat ja sodanpäämiehet olivat kuolleet kuoleman.

Toinen vakooja ei palannut.

Nähtävästi hänen kiinnisaamisensa aiheutti sen, että tyttö lähetti

sotajoukon Ikeliin, sillä hän ehkä luuli oman kansansa vakoilevan
häntä.

Eräänä päivänä suuren kuninkaan soturit saartoivat Ikelin kylän,

eikä yksikään mies, nainen eikä lapsi välttänyt kohtaloaan.
 Tihutyöstä ei Sanders kuullut pitkiin aikoihin mitään. Syy oli
yksinkertainen: ei ollut ketään, joka olisi tuonut tiedon, sillä Ikeli on
syrjäinen. Eräänä päivänä kuitenkin, kun isisiläinen metsästysjoukko
oli norsuja hakemassa, se tuli paikalle, jossa oli palaneen haju ja
paljon luurankoja — ja siten Sanders sai tietää…

— Emme voi, kirjoitti monsieur Léon Marchassa,

siirtomaaministeri, — ottaa vastuullemme Jitingin kuninkaan tekoja,
ja hallitukseni suhtautuu mitä suurimmalla myötätunnolla jokaiseen
yritykseen, jonka Hänen Majesteettinsa hallitus tekee maan
rauhoittamiseksi.

Mutta Britannian hallitus ei tehnyt mitään, sillä sota on kallista

lystiä, ja Sanders päivitteli ja kiroili isäntiään sydämensä pohjasta.

Hän meni henkensä uhalla Jitingin rajalle mukanaan

kaksikymmentä poliisimiestä ja lähetti sananviejän — jitingiläisen
sananviejän — kuninkaan luo. Häikäilemättömyydellä, joka ei ollut
hänen pienimpiä avujaan, hän vaati kuningasta neuvotteluun.

Tämä seikkailu näytti alun pitäen menestyksettömältä, sillä juuri

kun »Zaire» höyrysi rajan yli, Sanders odottamatta tuli erään
rosvojoukkueen jäljille. Joukkueen merkeistä ei voitu erehtyä.

— Mieleni tekee palata takaisin ja rangaista tuota kirottua

Bosamboa, Ochorin päällikköä, sanoi hän kersantti Abibulle, — sillä
vannottuaan lukuisten jumalien ja paholaisten kautta pitävänsä
rauhan, kas — hän käy ryöstämässä vieraissa valtakunnissa.

— Hän ei pääse mihinkään, sanoi Abibu. — Sitä paitsi hän on

lähellä, sillä hänen tulensa ovat vielä lämpimät.
 Niin Sanders jatkoi matkaansa ja lähetti viestinsä kuninkaalle.

Hän piti höyryä pikku laivassaan — hän oli valinnut ainoan paikan,
jossa joki koski Jitingin rajaa — ja odotti valmiina tekemään
häpeällisen, vaikka laillisen leikkauksen.

Hänen ällistyksekseen hänen vakoojansa toivat sanan, että

kuningas oli tulossa. Hän arveli tämän olevan tanssivan tytön
ansiota, sillä tällä, niinkuin naisilla ainakin, oli hyvä muisti, ja hänellä
oli jonkin verran selvittämättömiä asioita komissaari Sandersin
kanssa.

Suuri kuningas saapui, ja jokea ympäröivien ketojen poikki

Sanders katseli kulkuetta sekavin tuntein. Kuningas pysähtyi sadan
metrin päähän joesta, ja hänen suuri punainen sateenvarjonsa oli
keskellä sotilasriviä, joka ulottui kolmesataa metriä kummallekin
kädelle.

Sitten yksi ryhmä erkani joukosta ja tuli joen rannalla olevan puun
luo, johon oli kiinnitetty Englannin lippu.

— Täällä, sanoi Sanders, — minä kerran kuljen kuolleena.

— Suuri kuningas odottaa sinua, valkea mies, ja tarjoaa sinulle

varjonsa suojaa, sanoi kuninkaan lähetti, ja Sanders nyökkäsi. Hän
käveli hitaasti joukkoa kohti ja tuli vanhan miehen eteen, joka istui
taljakasalla kuin apina päivänpaisteessa.

— Herra kuningas, elä ikuisesti, sanoi Sanders kohottaessaan

kätensä tervehdykseen ja huomasi samalla tytön tarkastelevan
häntä kulmat rypyssä.
 — Mikä on halusi, valkea mies? kysyi vanha kuningas. — Mitä
suuria lahjoja sinä tuot, kun kutsut minua kulkemaan monen päivän
matkan.

— Herra, en tuo lahjoja, sanoi Sanders kopeasti, vaan viestin

kuninkaalta, joka on sinua suurempi, jonka sotilaat ovat lukuisammat
rannan hiekkaa ja jonka maat ulottuvat etelästä pohjoiseen, lännestä
itään.

— Ei ole sellaista kuningasta, kärisi vanha mies. Sinä valehtelet,

valkea mies, ja minä leikkaan sinun kielesi viipaleiksi.

— Anna hänen sanoa viestinsä, sanoi tyttö.

— Tämä on viestini, sanoi Sanders. Hän seisoi vapaana, käsi

valkean virkapukunsa taskussa, ja kuningas oli lähempänä
kuolemaa kuin aavistikaan. — Minun herrani sanoo: Koska tämä
jitingin suuri kuningas on syönyt Ikelin kansan, koska hän on mennyt
rajain yli ja tehnyt vahinkoa minun kansalleni, minun mieleni on
paha. Kuitenkin, jos suuri kuningas tahtoo maksaa sakkoa karjaa
tuhat päätä ja sallia alueelleen vapaan pääsyn sotilailleni ja
komissaareilleni, tahdon elää rauhassa hänen kanssaan.

Vanha mies nauroi kaakottaen.

— O, ko! hän nikotteli. — Suuri kuningas!

Tyttö astui esiin.

— Sandi, sanoi hän, — kerran sinä tuotit minulle häpeän, sillä kun
minä tanssin sinulle, sinä nukuit.
 — Sinulle, Daihili, sanoi Sanders yksikantaan, — minä en puhu
mitään; en keskustele naisten kanssa, sillä se ei ole tapa. Vielä
vähemmän minä puhun tanssivien tyttöjen kanssa. Minulla on asiaa
kuningas Limbilille.

Kuningas puhui nopeasti kätensä takaa eräälle hänen puoleensa

kumartuneelle miehelle, ja Sanders, jonka käsi yhä oli taskussa,
päästi coltpistoolinsa varmistimen.

Tytön puhuessa Sanders katseli koko ajan syrjäsilmin kuninkaan

kanssa puhuvaa miestä. Hän näki miehen katoavan sotilaiden
joukkoon ja valmistautui pahimpaan.

— Koska minä en saa tanssia sinulle, puhui tyttö, minun herrani

kuningas tahtoo, että sinä tanssit minulle.

— Se on hupaista, sanoi Sanders; sitten hän näki sotilasrivin

kummankin pään vyöryvän eteenpäin ja veti esiin pistoolinsa.

— Pam! Pam!

Kuninkaaseen tähdätty laukaus meni hänen ohitseen ja mursi

takana olevalta sotilaalta jalan.

Juttu oli alusta pitäen ollut toivoton. Sanders totesi sen jotenkin
filosofisesti, kun hän makasi pitkänään paljaalla maalla, sidottuna
kuin varis ja tuntien olonsa epämukavaksi. Kohta ensimmäisen
laukauksen pamahdettua Abibu oli saamiensa ohjeitten mukaan
kääntänyt laivan keulan myötävirtaan; tämä oli ainoa vähäinen
lohdutus, joka hänellä oli tässä tilanteessa.

Koko pitkän päivän hän makasi aseistetun sotajoukon keskellä

paahtavan auringon alla odottaen kuolemaa, joka tulisi yhdessä tai
toisessa julmassa muodossa.

Hän ei tuntenut pettymystä, sillä tämä oli seikkailun ajateltavin

loppu. Iltapuolella he antoivat hänelle vettä, joka oli mitä
tervetulleinta. Vartijain leikinlaskusta hän sai selville, että ilta oli
valittu hänen kuolemansa ajaksi, mutta tapaa hän ei voinut arvata.

Makuulta hän saattoi päätään kääntämällä nähdä kuninkaan

teltan, ja koko iltapäivän miehet olivat touhussa kooten laakakiviä
teltan eteen. Ne olivat kaikki samanmuotoisia, ja niitä näyttiin
hakattavan ja muodosteltavan johonkin tarkoitukseen. Hän kysyi
vartijalta.

— Ne ovat tanssikivet, valkea mies, sanoi sotilas, ne ovat

kaupungin läheiseltä vuorelta.

Pimeän tullen sytytettiin suuri tuli; sitä katsellessaan hän kuuli

»Zairen» paosta ja oli mielissään.

Hän torkkui, kun hänet nostettiin seisomaan, hänen siteensä

irrotettiin ja hänet vietiin kuninkaan eteen. Sitten hän näki, miten
häntä aiottiin kiduttaa.

Laakakivet otettiin tulesta puuseipäillä ja asetettiin kömpelön lavan

muotoon teltan eteen.

— Valkea mies, sanoi kuningas, kun raa'at kädet kiskoivat kengät

komissaarin jalasta, — nainen Daihili haluaa nähdä sinun tanssivan.

— Ole varma siitä, kuningas, sanoi Sanders hampaittensa välistä,

— että jonakin päivänä sinä saat tanssia helvetissä vähemmän
miellyttävässä seurassa tanssittuasi sitä ennen nuoran päässä.
 — Jos sinä elät tanssin läpi, sanoi kuningas, — niin sinä tulet
surulliseksi.

Lavaa ympäröivät sotilaat, joiden keihäät olivat ojennetut

keskustaan päin, ja teltan edessä olevat olivat kyykistyneet, jotteivät
estäisi Suuren näköalaa.

— Tanssi! sanoi kuningas, ja Sanders työnnettiin eteenpäin.

Ensimmäinen kivi, jolle hän astui, oli vain hieman lämmin, ja hän
seisoi sillä, kunnes hänet keihäällä työnnettiin eteenpäin. Seuraava
oli tulisen kuuma, ja hän hypähti karjaisten; hän putosi toiselle, joka
oli vielä kuumempi, ja hyppäsi jälleen…

— Heittäkää vettä hänen päällensä, sanoi huvittunut kuningas,

kun he vetivät kiviltä raukean miehen, jonka vaatteet savusivat
hänen maatessaan muodottomassa asennossa.

— Tanssi jälleen, sanoi kuningas uudestaan — kuu metsässä

välähti keltainen tulisuihku.

»Ha-ha-ha-ha-a-aa!»

Abibun konekivääri toimi viidenkymmenen metrin päässä, ja

hänen mukanaan oli viisisataa Ochorin miestä tuon päällikköjen
päällikön, Bosambon, johtamina.

Hetken Jitingi vastusteli, mutta sitten, kun ochorilaiset hyökkäsivät

päästäen karjunnan, josta kolmasosa oli pelon aiheuttama,
kuninkaan soturit hajaantuivat ja pakenivat.

Sanders kannettiin höyrylaivalle nopeasti, sillä jitingiläiset

kokoontuivat, ja he olivat erinomaisia yötaistelijoita. Sanders istui
laivan kannella ja hoiteli palaneita jalkojaan kiroillen ahkerasti, kuuli
ochorilaisten tölmäävän kanootteihinsa ja hausain äänekkäästi
haalaavan konekivääriä laivaan, ja sitten hän jälleen pyörtyi.

— Herra, sanoi Bosambo seuraavana aamuna, monta kuukautta

sitten sinä syytit ochorilaisia sanoen, että he eivät osaa tapella. Se
oli totta, mutta noina kaukaisina aikoina ei ollut Bosambo
päällikkönä. Nyt kun minä olen opettanut heitä ja pannut tulta heidän
vatsaansa, he ovat voittaneet Suuren kuninkaan sotilaat.

Hän oli mahtava, sillä hänen hartioillaan oli kultalangoista kudottu

ja sinisellä kirjailtu mantteli, joka edellisenä iltana ei vielä ollut hänen.

— Bosambo, sanoi Sanders, — vaikka minulla on sinun kanssasi

paljon selviteltäviä asioita siksi, että olet rikkonut lakia lähtemällä
sotajalalle, olen kiitollinen, että toisen omaisuuden himoaminen toi
sinut näille maille. Mistä sait tuon viitan? tiukkasi hän.

— Varastin sen, sanoi Bosambo peittelemättä, — Suuren

kuninkaan teltasta; otin myös mukaani yhden niistä kivistä, joilla
minun herrani ei tahtonut seisoa. Toin sen ajatellen, että se olisi
todistuskappale.

Sanders nyökkäsi ja pureskeli irvistellen sikariaan. »Jolla minun

herrani ei tahtonut seisoa», oli sattuvasti sanottu.

— Näytä se minulle, sanoi hän, ja Bosambo kantoi itse sen hänen

eteensä.

Se oli kestänyt kuumuuden kylläkin hyvin, mutta luja käsittely oli

murtanut yhden kulman; ja Sanders katsoi tätä murtunutta kulmaa
vakavasti ja pitkään.
 — Tässä, sanoi hän, — on sellainen todistuskappale, jota
yksikään oikea brittiläinen hallitus ei voi sivuuttaa — minä näen
Limbilin lopun.

*****

Sadeaika ja kevät olivat tulleet, ennen kuin Sanders jälleen seisoi

suuren kuninkaan edessä. Kaikkialla hänen ympärillään oli hävitystä
ja kuolemaa. Kenttä oli täynnä kuolleitten ruumiita, ja suuri kaupunki
oli savuavina raunioina. Vasemmalla oli leirissä kolme
hausarykmenttiä, oikealla kaksi afrikkalaista kivääripataljoonaa, ja
heidän leikinlaskunsa kuului läpi ilman.

— Olen vanha mies, mutisi kuningas, mutta tyttö, joka seisoi

hänen sivullaan, ei puhunut mitään. Hänen silmänsä eivät vain
siirtyneet Sandersin tiilenpunaisilta kasvoilta pois.

— Vanha sinä olet, sanoi tämä, — mutta et kuitenkaan liian vanha

kuolemaan.

— Olen suuri kuningas, sanoi toinen, — eikä ole kohtuullista, että

suuri kuningas hirtetään.

— Mutta jos sinä jäät elämään, sanoi Sanders, — niin toiset suuret
kuninkaat sanovat: Saamme tehdä näitä julmuuksia, ja
suuruutemme tähden me saamme elää.

— Entä miten minun käy? sanoi tyttö hiljaa.

— Sinun! sanoi Sanders ja katsoi häneen. — Ho, hi, sanoi hän,

kuin olisi vasta huomannut hänet. — Sinä olet tanssiva tyttö? Sinulle
emme tee mitään, Daihili, koska sinä et ole mitään.
 Hän näki tytön värähtävän kuin ruoskaniskusta.

Työn päätyttyä hausaeversti ja Sanders keskustelivat.

— Minä en voi ymmärtää, sanoi eversti, — miksi meidät niin äkkiä

määrättiin tänne. Se on vuosia ollut tarpeen — mutta miksi tämä
nopea toiminta?

Sanders irvisti salaperäisesti.

— Ihmeellistä kansaa, ne englantilaiset, sanoi hän myhäillen. —

Vanhus Limbili varastaa Britannian alamaisia, ja minä ilmoitan siitä.
'Hyvin paha', sanoo Englanti. Hän hävittää kokonaisen kansan.
'Valitettavaa', sanoo Englanti. Hän panee minut tanssimaan oikeilla
Haadeksen kivillä. 'Pitäkää sitä pilana', sanoo Englanti, mutta kun
minä sanon, että nämä kivet sisältävät puhdasta kultaa ja että
olemme tavanneet Keski-Afrikan rikkaimman alueen, niin täällä on
armeija puolessa vuodessa!

Itse puolestani luulen, että Sanders ei ollut aivan oikeassa näin

sanoessaan. Joka tapauksessa sodat maksavat rahaa, ja kostosodat
ovat tunnetusti hyödyttömiä.
KAUNIIDEN UNIEN METSÄ

Sanders oli pysähtynyt ottamaan puita ollessaan matkalla

kokoamaan veroja ja jakamaan oikeutta sen kansan keskuudessa,
joka asuu Isisin alajuoksun varrella.

Hänen laivansa oli kiinnitetty joen rantaan. Tässä oli pieni lahti, ja
joen nopeat pyörteet olivat tässä muuttuneet tasaiseksi virraksi; siitä
huolimatta hän tarkasti köysien rannalla olevat kiinnikkeet, ennen
kuin astui »Zairen» kannelle johtavalle kapealle lankulle. Kannelle oli
pinottu puita valmiiksi huomenna alkavaa matkaa varten. Joka,
koneenkäyttäjä, oli asettanut uuden vesimittarin, niinkuin hän oli
käskenyt, ja koneet olivat puhdistetut. Sanders nyökkäsi
hyväksyvästi. Hän astui parin tai kolmen nukkuvan yli ja tuli rannalle.
— Taitaapa olla aika mennä sisään, mutisi hän ja katsoi kelloa. Se oli
yhdeksän. Hän seisoi hetken jyrkän rinteen harjalla ja katsoi joen yli.
Yö oli synkkä, mutta hän näki toisella rannalla olevan metsän
piirteet. Hän näki tähdikkään taivaan ja tähtien kalpean heijastuksen
vedessä. Sitten hän meni telttaansa ja pukeutui hiljalleen
yöpukuunsa. Hän nieli kaksi pilleriä, joi lasin vettä ja pisti päänsä
ulos teltan ovesta. — Ho, Sokani, hän sanoi puhuen murretta, —
anna lokalin soida!
 Hän kävi nukkumaan.

Hän kuuli liikkuvien miesten äänet, naurunpurskahdukset, kun

hänen leikinlaskuaan kerrottiin, sillä kambulilaiset ovat pilantekoa
ymmärtävää väkeä, ja sitten keppien terävän rätinän
alkuasukasrummun — onton puunrungon — kylkeen. Se löi tulisesti
— kiihkeästi, elottomasti, silloin tällöin matalammin, kun rumpali,
käyttäen koko taitonsa, lähetti unenviestiä leiriin.

Muutamassa kiihkeässä paikassa lokali vaikeni, ja Sanders

kääntyi huoaten tyytyväisenä ja sulki silmänsä äkkiä hän nousi
istualleen. Hän oli torkkunut, mutta nyt hän oli aivan valveilla.

Hän kuunteli, sitten hän nousi vuoteesta, ja veti jalkaan

hyttyssaappaansa. Hän astui yön pimeyteen ja tapasi N'keman,
koneenkäyttäjän, odottamasta.

— Kuulitko, herra? kysyi alkuasukas.

— Kuulin, sanoi Sanders hämmästynyt ilme kasvoillaan, — mutta

emmehän ole minkään kylän lähettyvillä.

Hän kuunteli.

Yöstä kuului sata kuisketta, mutta niiden yli kuului selvästi

vastaavan rummun heikko pärinä. Valkea mies rypisti otsaansa
kärsimättömästi. — Ei yhtään kylää lähempänä kuin Bongindanga,
sanoi hän, — ei edes kalakyliä, metsät ovat autiot.

Alkuasukas kohotti sormeaan varoittavasti ja kumarsi päätään,

kuulostellen. Hän luki rummun lähettämää viestiä. Sanders odotti;
hän tiesi tämän alkuasukkaiden sähkölennättimen kantavan viestiä
poluttomilla mailla.
 — Täällä on yksi valkea mies, luki alkuasukas, hän on sairas.

— Valkea mies!

Pimeässä Sandersin kulmat kohosivat ihmettelevästi.

— Hän on hullu, luki N'kema, — hän istuu Onnellisten ajatusten

metsässä eikä tahdo liikkua.

Sanders maiskautti huuliaan kärsimättömästi. — Ei yksikään

valkea mies istu Onnellisten ajatusten metsässä, sanoi hän puoliksi
itsekseen, — ellei hän ole hullu.

Mutta kaukainen rumpu kertasi yksitoikkoisesti uutistaan. Täällä

on todellakin, Afrikan ihanimmassa osassa, leiriytyneenä keskelle
Vihreää kuoleman tietä, valkea mies — Onnellisten ajatusten
metsässä — sairas valkea mies.

Niin rumpu jatkoi ja jatkoi, kunnes Sanders kutsui oman lokali-

miehensä ja lähetti vastauksen joen poikki; sitten hän alkoi kiireesti
pukeutua.

Metsässä makasi hyvin sairas mies. Hän oli itse valinnut

leiripaikkansa. Se oli aukealla, lähellä särkkää, joka pistäytyi korkean
norsunheinän välistä rantaan. Mainward valitsi sen juuri ennen kuin
sairaus tuli, koska se oli kaunis. Tämä ei ollut mikään pätevä syy;
mutta Mainward oli haaveellinen luonne, ja hänen elämänsä oli ollut
kauniiden leiripaikkojen valintaa ja vaaran halveksumista. — Hän oli,
sanoi eräs sanomalehti kertoessaan siitä tapauksesta, joka oli
pakottanut hänet pakenemaan lain kouraa Afrikan villeihin maihin,
mielikuvituksen uhri. Mainward luotti liiaksi paljon itseensä; se oli
yksi syy, miksi hän valitsi tämän kuoleman alueen Iturissa, jota
alkuasukkaat sanovat »Maaksi, jossa kaikki pahat ajatukset tulevat
hyviksi ajatuksiksi» ja jonka kauppiaat ja matkailijat ovat runollisesti
nimittäneet »Kauniiden unien metsäksi». Liiallinen itseluottamus oli
pääasiallisesti syynä Mainwardin kohtaloon — liiallinen luottamus
omien hevostensa hyvyyteen ja voittamattomuuteen, liiallinen
luottamus omaan kykyynsä hankkia rahaa tappioittensa
peittämiseksi — hän oli ollut erään pankin johtaja — liiallinen
luottamus omaan voimaan hankkia itselleen erään naisen rakkaus,
naisen, joka miehen kukistuessa katsoi häneen kylmästi ja pyysi
anteeksi, mutta hän ei ollut uskonut Mainwardilla todella olleen
sellaisia tunteita häntä kohtaan.

Nyt Mainward kohotti pakottavaa päätänsä ja kirosi ääneen.

— Miksi sinä pidät sellaista kirotunmoista elämää, hä? tiuskaisi

hän. —
Olet hyvin hullu mies, Abibu.

— Si, señor, myönsi Abibu, kanolaispoika, tyynesti.

— Lakkaa, kuulitko? raivosi raskaspäinen mies. Tuo ääni tekee

minut hulluksi! Sano heille, että lopettavat rummuttamisen.

Lokali lakkasi muutenkin, sillä kuuntelijat sairaan miehen leirissä

olivat kuulleet Sandersin kaukaisen vastauksen.

— Tule tänne, Abibu — tahdon hieman maitoa; avaa uusi tölkki ja

käske kokin laittaa minulle hieman lientä.

Palvelija jätti hänet mutisemaan ja kierittelemään kyljeltä toiselle

vaapperalla leirivuoteella. Mainwardilla oli ajateltavana monta
omituista asiaa. Kummallista, miten kaikki melusivat äänekkäästi;
kummallista, miten kaikki työnsivät syrjään toinen toisiaan huutaen
omia asioitaan. Olihan siinä tosin vararikko ja pankissa tehty huomio
— siitä tarkastajasta oli vaikea selvitä — ja Ethel ja hevoset ja —
ja…

Kauniiden unien laakso! Siitä olisi tullut kaunis kirja, jos Mainward
olisi osannut kirjoittaa, mutta onnettomuudeksi hän ei osannut. Hän
saattoi allekirjoittaa papereita, hän saattoi kirjoittaa nimensä:
»Kolmen kuukauden kuluttua tästä päivästä maksakaa -». Hän osasi
myös kirjoittaa toisten nimiä; hän kirosi ja päivitteli sitä ajatellessaan.

Mutta tämä oli metsä, jossa pahat ajatukset tulivat hyviksi

ajatuksiksi, ja, Jumala tietää, hänen päänsä oli täynnä. Hän halusi
rauhaa ja unta ja onnea — hän ikävöi onnea suuresti. Otaksutaan,
että ori olisi voittanut suuren kilpa-ajon? Se ei ollut voittanut (hän
kirosi pahaa muistoa), mutta otaksutaan? Otaksutaan, että hän olisi
tavannut ystävän, joka olisi lainannut hänelle kuusitoistatuhatta
puntaa, tai vaikkapa vain Ethel..

— Herra, sanoi Abibun ääni, — puk-a-puk, hän tulee.

— Äh, mitä se on?

Mainward kääntyi melkein raivoisana mieheen.

— Puk-a-puk — kuulethan.

Mutta sairas mies ei kuullut »Zairen» perärattaan loisketta, kun

pieni laiva halkoi virtaa — häntä ihmetytti, että aamu koitti, ja
vastenmielisesti hän tunnusti itselleen, että hän oli nukkunut. Hän
sulki silmänsä jälleen ja näki ihmeellistä unta. Tuli lyhyt, ruskettunut
mies, jolla oli sileäksi ajellut kasvot ja valkea aurinkokypärä ja
keltainen päällystakki yöpuvun päällä.

— Miltä teistä tuntuu? kysyi vieras.

— Roskaiselta, sanoo Mainward, — erittäinkin Ethelin vuoksi;

luuletteko hänen tehneen kauniisti, kun johti minut siihen luuloon,
että pitää minusta hirveästi, ja sitten viime hetkellä puijasi minua?

— Kauheaa, sanoo vieras valkea mies vakavasti, mutta heittäkää

hänet mielestänne nyt; hän ei ole ajattelemisen arvoinen. Mitä
sanotte tästä?

Hän näytti pientä, vihertävää pilleriä, joka oli hänen etusormensa

ja peukalonsa välissä, ja Mainward nauroi heikosti.

— Roskaa, sanoi hän. — Olette Kauniiden unien metsän tonttuja.

Mikä se on? Rakkauspilleri?

Hän nauroi hysteerisesti sukkeluudelleen.

Sanders nyökkäsi.

— Rakkaus tai elämä, sanoi hän vakavasti, — se on sama.

Nielkää!

Mainward tirskui ja totteli.

— Ja nyt, sanoi vieras (tämä tapahtui kuusi tuntia myöhemmin), —

on parasta, että poikani sijoittavat teidät laivaan ja vievät rannikolle.

Mainward pudisti päätään. Hän oli herännyt ärtyisänä ja surkean

heikkona.