NỘI DUNG ÔN TẬP HẾT MÔN SX THUỐC

1. Trình bày các bước trong nâng cấp qui trình sản xuất?
Bước 1: Xác định lợi nhuận của sản phẩm dựa trên: Quy mô thị trường dự kiến;
Khả năng bán cạnh tranh; Đưa ra hướng dẫn về các chi phí sản xuất cho phép
Bước 2: Tiến hành nghiên cứu trong phòng thí nghiệm và đồng thời lập kế hoạch
nâng cấp quy mô
Bước 3: Xác định các bước kiểm soát quan trọng trong quy trình đề xuất
Bước 4: Tiến hành nghiên cứu sơ bộ ở quy mô lab nhưng với lô lớn hơn với các
thiết bị được sử dụng có thể kiểm soát được về tốc độ, thông số để hỗ trợ thiết kế sản
xuất thử nghiệm
Bước 5: Thiết kế và xây dựng một dây chuyền sản xuất thử nghiệm bao gồm các
quy định cho: Quy trình sản xuất; Kiểm soát môi trường; Hệ thống làm sạch và khử
trùng; Đóng gói; Hệ thống xử lý chất thải. Đáp ứng các yêu cầu cơ quan quản lý.
Bước 6: Đánh giá kết quả của dây chuyền sản xuất thử nghiệm (sản phẩm và quy
trình): Bao gồm cả tính kinh tế của quy trình để thực hiện bất kỳ điều chỉnh và quyết
định về việc có hay không để tiến hành phát triển một dây truyền sản xuất hoàn thiện ở
quy mô sản xuất công nghiệp.
2. Trình bày yêu cầu về không gian trong nâng cấp qui trình sản xuất?
 Quản lý và xử lý thông tin
- Văn phòng đầy đủ, không gian hợp lý phù hợp cho cả nhà khoa học và kỹ
thuật làm việc.
- Nên tiếp giáp với khu vực sản xuất thử nghiệm sản phẩm.
 Phòng/khu vực đánh giá về thử nghiệm vật lý: Khu vực này sẽ cung cấp không
gian cho các thiết bị sử dụng để đánh giá thử nghiệm vật lý.
 (Không gian để lắp đặt các thiết bị chuẩn) Không gian để lắp đặt dây chuyền thiết
bị sản xuất thử nghiệm
- Không gian dây chuyền sản xuất thử nghiệm phù hợp, nơi lắp đặt các thiết bị
cần thiết để sản xuất các dạng bào chế cần sản xuất thử nghiệm.
- Các thiết bị sản xuất ở quy mô trung gian và quy mô sản xuất công nghiệp là
rất cần thiết trong việc đánh giá những ảnh hưởng của nâng cấp quy mô các
công thức nghiên cứu và quy trình.
- Thiết bị sử dụng nên có thể di dời được. Sau khi sử dụng có thể được chuyển
vào bảo quản trong phòng kho nhỏ.
- Không gian để làm sạch các thiết bị cũng cần được cung cấp phù hợp
 Khu vực lưu trữ - bảo quản
- Cần có hai khu vực được phân chia cho dược chất cũng như tá dược: Khu vực
lưu trữ nguyên liệu đã được chấp nhận/approved area; Khu vực lưu trữ nguyên
liệu chưa được chấp nhận/unapproved area
- Cần phân chia khu vực khác nhau để bảo quản/lưu trữ:
 Các nguyên liệu đang trong quá trình sản xuất
 Thành phẩm được sản xuất từ sx thử nghiệm
 Mẫu giữ lại.
- Khu vực lưu trữ cho các bao bì đóng gói.
- Không gian có kiểm soát môi trường cho các mẫu nghiên cứu độ ổn định
3. Trình bày về mục đích của nâng cấp qui trình sản xuất?
Để thử nghiệm quy trình trên một mô hình của nhà máy được đề xuất trước khi
cam kết đầu tư khoản tiền lớn cho sản xuất sản phẩm.
Kiểm tra công thức → xác định khả năng khả thi khi sản xuất ở quy mô lớn và có
cần sự điều chỉnh/thay đổi trong quy trình hay không?

1
 Đánh giá và thẩm định cho quy trình và thiết bị
Xác định các đặc điểm quan trọng của quy trình sản xuất.
Hướng dẫn quá trình sản xuất và kiểm tra/kiểm soát quy trình sản xuất.
Đưa ra công thức sản xuất gốc với hướng dẫn cho quá trình thực hiện sản xuất.
Tránh xảy ra sự cố khi sản xuất ở quy mô lớn hơn.
4. Vẽ sơ đồ về các mốc phát triển sản phẩm thuốc theo từng giai đoạn trong ngành
công nghiệp dược phẩm?

2
Công thức trên thị trường
được xác định

Xác định thông số quy trình trọng yếu/ thông

Phát triển quy trình số kỹ thuật đóng gói. Nghiên cứu sản xuất quy
mô thử nghiệm - pilot

Báo cáo phát triển

Nâng cấp quy mô/ nghiên Lựa chọn các khía cạnh
cứu độ ổn định/ lô cung Nghiên cứu về tiêu chuẩn chất lượng
cấp thử lâm sàng Quá trình nâng cấp quy mô lớn đầu tiên

Báo cáo nâng cấp quy mô

Nộp hồ sơ đăng ký thuốc

Nghiên cứu về tiêu chuẩn chất lượng

Quá trình nâng cấp quy mô lớn đầu tiên
Tài liệu chuyển giao sản phẩm được thiết lập
Các lô thẩm định quy Quy trình sản xuất sản phẩm được chấp nhận
trình sản xuất Viết đề cương thẩm định kiểm tra bởi FDA
chuẩn bị cho lĩnh vực sản xuất

Báo cáo thẩm định

Được phê duyệt hồ sơ Được phê duyệt của FDA cho sản phẩm
thương mại

Quá trình sản xuất sản

phẩm bắt đầu Giới thiệu sản phẩm

3
 5. Trình bày mục đích của thẩm định qui trình sản xuất?
- Để rà soát:
 Thẩm định, phân tích rủi ro và những bước then chốt trong quá trình
sản xuất.
 Những điểm cần xem xét trong quá trình thẩm định. VD: trộn khô, dập
viên, tiệt trùng
 Hoàn thành việc thẩm định và báo cáo
- Nhằm khẳng định độ tin cậy, có thể lặp lại, được kiểm soát:
 Ít nhất 03 lô liên tiếp đầu tiên có thể lặp lại
 Phải kiểm tra và loại trừ các sai sót trong sản xuất
 Nếu thay đổi phương pháp thí nghiệm, cần được chứng minh bằng tài
liệu thực nghiệm VD: Sự sai lệch so với tài liệu, các quyết định và các
lập luận thông qua báo cáo bất thường.
 Không nên thẩm định những quy trình không có cơ sở khoa học
- Đảm bảo chắc chắn quá trình sản xuất tạo ra các sản phẩm theo yêu cầu
- Đảm bảo tính ổn định của quá trình sản xuất và thành phẩm
- Giảm thiểu sự cố trong quá trình hoạt động sản xuất.
- Giảm thiểu hao hụt trong sản xuất do sản phẩm bị loại bỏ ít hơn
- Tạo điều kiện cho việc kiểm tra và bảo trì hệ thống tốt hơn
- Cho phép tất cả nhân viên có thể kiểm soát và cải tiến quá trình.
6. Kể tên các tính chất của dược chất cần phải thẩm định và nêu sự ảnh hưởng của
chúng đến quá trình sản xuất và chất lượng sản phẩm?
Tính chất của dược Ảnh hưởng
chất
Tạp của dược chất; Ảnh hưởng đến chỉ tiêu tạp
mức độ không tinh Định lượng: Một số tạp là kim loại hoặc các chất oxy hóa là các chất
khiết xúc tác thuận lợi gây ra phân hủy dược chất. Do đó ảnh hưởng đến
độ ổn định của dược chất và của thành phẩm. Hàm lượng và tuổi thọ
của chế phẩm giảm mạnh.
Dạng thù Độ tan: dạng thù hình liên quan đến khả năng hòa tan của dược chất
hình của DC do đó sẽ ảnh hưởng đến chỉ tiêu độ hòa tan của viên nén và làm thay
đổi sinh khả dụng. Dược chất ở dạng vô định hình có độ tan cao hơn
nên độ hòa tan sẽ cao hơn các dược chất ở dạng tinh thể, tuy nhiên
dạng vô định hình lại không bền, khó bảo quản. Với dược chất có
nhiều loại tinh thể khác nhau, nên chọn dạng tinh thể có độ tan phù
Tính hợp và thống nhất trong quá trình sản xuất để tránh những biến đổi
chất về độ hòa tan và sinh khả dụng.
vật Độ tan Độ tan: pH khác nhau: Viên nén được sử dụng ở đường tiêu hóa.
lý: Đặc điểm của đường này là có sự thay đổi pH tại các vị trí khác
nhau từ acid ở dạ dày (pH từ 1-3) và tăng dần đến ruột non (6. đến
ruột già pH ở xấp xỉ 7. Do đó dược chất tan tốt ở khoảng pH nào sẽ
được hấp thu tốt nhất ở vị trí đó hoặc khi có sự thay đổi pH ở đường
tiêu hóa vì một lý do nào đó sẽ ảnh hưởng đến độ tan (tăng hoặc
giảm) dẫn đến hấp thu (tăng hoặc giảm) làm thay đổi sinh khả dụng
của viên nén.
Ngậm nước Độ tan
hay khan
Kích thước Độ tan, độ cứng, định lượng, độ rã
tiểu phân KTTP càng nhỏ khả năng trơn chảy càng kém  Đồng đều khối
4
 lượng
Hình dạng Khả năng chịu nén, độ trơn chảy  quá trình dập viên

Tỷ trọng Liên quan đến khả năng dịch chuyển, nén chặt của các tiểu phân với
nhau khi bị tác động bởi lực. Sự chênh lệch của 2 tỷ trọng này càng
lớn thì khả năng dịch chuyển càng nhiều dẫn đến sự phân tách khối
bột và làm giảm độ trơn chảy. Tỷ trọng của dược chất và tỷ trọng
của các thành phần khác nhau quá lớn sẽ làm khối bột dễ phân lớp.
Do đó cần lựa chọn tá dược có tỷ trọng xấp xỉ với dược chất. 
ĐĐHL
Tính háo ẩm của DC Tăng khối lượng, độ ổn định  chỉ tiêu định lượng tạp chất tăng
Liên quan đến độ ổn định của dược chất và thành phẩm. Nước là
môi trường thuận lợi để xảy ra các phản ứng oxy hóa và thủy phân.
Do đó, dược chất hút ẩm sẽ tạo môi trường thuận lợi cho sự phân
hủy dược chất, suy giảm hàm lượng và tạo ra nhiều tạp. Dược chất
hút ẩm cũng làm giảm độ cứng của viên nén, thay đổi hình thức của
viên.
Độ xốp Khả năng chịu nén  độ cứng
Dược chất càng xốp khả năng chịu nén càng kém. Do đó cần phối
hợp với các tá dược độn hoặc tạo hạt để tăng chịu nén cho dược
chất.
Nhiệt độ nóng chảy Sấy  độ ổn định
Dược chất có nhiệt độ nóng chảy thấp, dễ dàng chảy lỏng ở điều
kiện bảo quản hoặc trong quá trình dập viên. Làm viên bị bở, độ
cứng kém, dính chày cối…
Dược chất có nhiệt độ nóng chảy thấp, cần xây dựng các công thức
dập thẳng thay vì phương pháp xát hạt ướt nhằm mục đích: tránh
quá trình làm khô nguyên liệu có thể làm chảy hoặc hỏng dược chất.
7. Kể tên các loại thẩm định qui trình sản xuất?
- Thẩm định tiên lượng/ thẩm định trước: Là việc thiết lập bằng văn bản về một
quy trình sản xuất, quy trình thao tác, hệ thống, thiết bị hoặc cơ chế dùng
trong sản xuất dựa trên đề cương có trước. Thẩm định được tiến hành trước
khi sản xuất thường quy sản phẩm thương mại.
- Thẩm định đồng thời/ thẩm định tiếp: Là việc thẩm định được tiến hành đồng
thời khi tiến hành sản xuất thương mại. Trong trường hợp các thuốc hiếm, số
lượng lô sản xuất mỗi năm dự kiến ít có thể chấp nhận thẩm định đồng thời.
- Thẩm định hồi cứu/ thẩm định lùi: Là việc thẩm định được thực hiện với
những quy trình sản xuất đã triển khai nhiều năm, ổn định và không thay đổi
bằng cách sử dụng các dữ liệu có sẵn trong quá trình sản xuất, kiểm tra và
kiểm soát để chứng minh quy trình có tính ổn định.
- Tái thẩm định/thẩm định lại: Chứng minh sự thay đổi (chủ định hay không
chủ định) trong một quá trình sx là không ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng
của sp đã đăng ký bằng cách rà soát thường xuyên và phân tích xu hướng.
- Thẩm định theo cách tiếp cận chất lượng theo thiết kế (QbD- Quality by
design): là cách tiếp cận dựa trên việc thẩm tra liên tục quy trình dựa trên nền
tảng của QbD (Quality by Design - Chất lượng theo thiết kế). Cách tiếp cận
này được thực hiện trong suốt vòng đời của sản phẩm và quy trình liên tục
được thẩm tra ngay cả khi việc thẩm định của các lô thẩm định đầu tiên đã
được hoàn thành.

5
8. Trình bày về đặc điểm, phương pháp và điều kiện của thẩm định trước/thẩm
định tiên lượng?
 Đặc điểm: Là việc thiết lập bằng văn bản về một quy trình sản xuất, quy trình thao
tác, hệ thống, thiết bị hoặc cơ chế dùng trong sản xuất dựa trên đề cương có trước.
Thẩm định được tiến hành trước khi sản xuất thường quy sản phẩm thương mại.
 Tiêu chí lựa chọn: phát triển sản phẩm mới, hoặc tiếp nhận một sản phẩm được
chuyển giao từ một cơ sở khác. Hoặc sản phẩm cũ, quy trình cũ nhưng có thay đổi
lớn về công thức, TCCL, thiết bị chính trong quá trình sản xuất.
 Phương pháp: thực nghiệm
- Dự kiến các giai đoạn trọng yếu trong quy trình sản xuất
- Tiến hành thực nghiệm và phân tích các yếu tố ảnh hưởng
- Nếu kết quả đạt yêu cầu thì cho phép triển khai qui trình, nếu chưa đạt thì sửa
đổi/ bổ sung qui trình và thẩm định lại
 Điều kiện:
- Chuẩn bị trước thẩm định
- Thực hiện trên 3 lô liên tiếp
9. Trình bày cách kiểm soát biến đầu ra – Độ đồng đều khi trộn bột kép về: phương
pháp kiểm soát, giới hạn yêu cầu và cách tiến hành?
 Phương pháp kiểm soát (Theo FDA đề xuất):
- Đánh giá bằng chỉ tiêu độ phân tán hàm lượng, thông qua chỉ số CV (RSD)
với CV≤ 3%.
- Mỗi mẫu thử đạt giới hạn định lượng trong TCCL/ Dược điển (ví dụ: 90-
110%).
- Tối thiểu kiểm tra 10 mẫu thử, mỗi vị trí lấy 3 mẫu
- Cách tiến hành:
 lấy ≥10 mẫu (FDA) vị trí thích hợp; mỗi mẫu có khối lượng ~ 3 lần đơn vị
thành phẩm.
 Ví dụ: Vị trí lấy mẫu: vẽ sơ đồ lấy mẫu (Nên lấy mẫu ở các vị trí có khả
năng trở thành “điểm chết”). Thời điểm lấy mẫu: 10, 15, 20p. Số lượng
mẫu: FDA: 10/18 mẫu. Cỡ mẫu: mỗi mẫu có KL gấp 1-3 lần so với KL 1
đơn vị sp cuối cùng.
 Phương pháp kiểm soát (Theo thông tư 32/2018 BYT):
- Đánh giá bằng chỉ tiêu độ phân tán hàm lượng, thông qua chỉ số CV (RSD)
với CV≤ 5%.
- Mỗi mẫu thử đạt giới hạn định lượng trong khoảng ±10% giá trị trung bình
(giá trị tuyệt đối).
- Tối thiểu kiểm tra 5/6 mẫu thử, mỗi vị trí lấy 3 mẫu
10. Trình bày về đặc điểm, phương pháp và điều kiện của thẩm định đồng thời?
 Đặc điểm: Là việc thẩm định được tiến hành đồng thời khi tiến hành sản xuất
thương mại. Trong trường hợp các thuốc hiếm, số lượng lô sản xuất mỗi năm dự
kiến ít có thể chấp nhận thẩm định đồng thời.
 Tiêu chí lựa chọn
- Thẩm định một số vấn đề để hoàn thiện một qui trình sản xuất đã được thẩm
định trước. (VD: thuốc có tuổi thọ ngắn)
- Thẩm định mức độ ảnh hưởng đối với vài sự thay đổi nhỏ (ví dụ: kích thước,
hình dáng, khối lượng của viên nén)
- Thẩm định một qui trình đã được thẩm định trước tại cơ sở A và được chuyển
giao cho cơ sở B
6
 - Có thể kết hợp một phần với việc nghiên cứu về độ ổn định.
 Phương pháp: thực nghiệm
 Điều kiện
- Chuẩn bị trước thẩm định
- Thực hiện trên 3 lô liên tiếp
11. Trình bày cách kiểm soát biến đầu ra – Độ ẩm hạt sau sấy khô về: phương pháp
kiểm soát, giới hạn yêu cầu và cách tiến hành? Cho ví dụ?
- Hàm ẩm hạt sau sấy khô: yêu cầu tùy vào từng công thức (<2%; 1 – 3%...)
- Yếu tố quyết định:
 Yếu tố công thức: lượng tá dược dính, dung môi
 Yếu tố qui trình: thời gian sấy, nhiệt độ sấy, phân bố nhiệt, điều kiện thổi
gió…
- Phương pháp kiểm soát:
 Đánh giá bằng chỉ tiêu “mất khối lượng do làm khô”.
 Cách tiến hành: n≥ 3 mẫu, ở vị trí thích hợp; -> xác định hàm ẩm, kết quả
trong khoảng yêu cầu; -> RSD càng nhỏ càng tốt.
Giai đoạn Kế hoạch lấy mẫu Phép thử Giới hạn chấp nhận
Sấy, nếu Ít nhất 3 mẫu tại ít Mất khối lượng Phụ thuộc vào tiêu
cần thiết nhất 3 vị trí khác do làm khô chuẩn độ mất khối
nhau trong tủ sấy (mỗi vị trí thử lượng do làm khô
hoặc 3 thời điểm một mẫu) được yêu cầu đối với
khác nhau trong suốt từng sản phẩm cụ thể.
quá trình sấy
12. Trình bày mục đích của thẩm định nguyên liệu đầu vào?
 Thẩm định quy trình các dạng thuốc rắn bắt đầu từ thẩm định các nguyên liệu đầu
vào (dược chất - API và tá dược).
 Nghiên cứu tiền công thức không thuộc phần thẩm định, nhưng là một trong các
bước quan trọng trong chu trình phát triển.
 Khác nguồn nguyên liệu  khác sản phẩm cuối
 Khác biệt về nguyên liệu giữa các nhà sản xuất do:
- Phương pháp vận chuyển
- Sự tiếp xúc của nguyên liệu với: nhiệt, độ ẩm, oxy, a/s
- Sự tuân thủ các nguyên tắc trong qui trình thao tác và kiểm soát, trang thiết
bị...
- Quy trình phân tích, đánh giá chất lượng
 Để giảm thiểu sự khác nhau của nguyên liệu đầu vào cần:
- Kiểm soát các chỉ tiêu chất lượng: KTTP, hàm ẩm, cắn tro, tạp kim loại
nặng….
- Thẩm định ≥ 03 lô mỗi nguyên liệu đầu vào từ nhà cung cấp đầu tiên và nhà
cung cấp thay thế.
- Đánh giá độ ổn định của nguyên liệu
- Sản xuất thử một lô với nguyên liệu đầu vào có các chỉ tiêu chất lượng và độ
ổn định chấp nhận.
- Kiểm tra cơ sở sản xuất của nhà cung cấp đánh giá về: quy trình sản xuất;
Kiểm soát trong quá trình; Thực trạng của thiết bị, mức độ đáp ứng của thiết
bị với yêu cầu qui định
13. Trình bày về đặc điểm, phương pháp và điều kiện của thẩm định hồi cứu?
 Đặc điểm:
7
 - Là việc thẩm định được thực hiện với những quy trình sản xuất đã triển khai
nhiều năm, ổn định và không thay đổi bằng cách sử dụng các dữ liệu có sẵn
trong quá trình sản xuất, kiểm tra và kiểm soát để chứng minh quy trình có
tính ổn định.
- Cần có phân tích dữ liệu từ 10 – 20 lô sản phẩm được sản xuất với cùng quy
trình sản xuất ổn định để chứng minh quy trình sản xuất được kiểm soát và
“có đủ năng lực”. Năng lực (Cpk) đạt điểm 1.0, 1.3 hoặc 2.0 thể hiện 3, 4, 6
sigma tương ứng. Việc đo lường Cp hoặc Cpk được chấp nhận là một phương
pháp thống kê dùng trong phân tích việc kiểm soát quy trình.
 Tiêu chí lựa chọn
- Qui trình sản xuất cũ mà không có sự sửa đổi về:
 Bào chế (công thức, hoạt chất, thiết bị hay cỡ mẻ)
 Kiểm nghiệm (tiêu chuẩn hay phương pháp)
 Kiểm tra trong quá trình sản xuất.
 Thiết bị sản xuất
- Có đủ tài liệu và hồ sơ về đặc điểm của các giai đoạn trọng yếu
- Có đủ dữ liệu thống kê của 10-20 lô/mẻ được sản xuất liên tục:
 Hồ sơ sản xuất
 Biểu đồ kiểm tra trong quá trình sản xuất
 Kết quả kiểm nghiệm của sản phẩm
 Hồ sơ phân bổ nhân sự
 Dữ liệu về độ ổn định của sản phẩm
- Không có tiền sử loại bỏ sản phẩm do sai sót của nhân viên hoặc thiết bị có
liên quan đến tính thích hợp của hệ thống.
 Phương pháp: toán thống kê
14. Trình bày cách kiểm soát biến đầu ra – Phân bố kích thước hạt về: phương pháp
kiểm soát và cách tiến hành?
- Mục đích: đảm bảo đồng nhất chất lượng hạt/cốm, độ đồng đều khối lượng
viên giữa các lô/mẻ.
- Phương pháp: xác định bằng rây nhiều tầng.
- Tiến hành:
 Số mẫu: ≥ 3 (5)
 Khối lượng mẫu: 100 g
 Vẽ biểu đồ phân bố kích thước tiểu phân.
15. Trình bày về đặc điểm, phương pháp và điều kiện của thẩm định lại?
 Đặc điểm: Chứng minh sự thay đổi (chủ định hay không chủ định) trong một quá
trình sản xuất là không ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng của sản phẩm đã đăng
ký bằng cách rà soát thường xuyên và phân tích xu hướng.
 Tiêu chí lựa chọn
- Thay đổi nguyên liệu đầu vào (DC, TD, bao bì)
- Thay đổi nhà sản xuất dược chất
- Thay đổi trong quá trình sản xuất (VD: thời gian trộn, nhiệt độ sấy, cỡ lô…)
- Thay đổi về thiết bị
- Thay đổi nhà xưởng, địa điểm sản xuất
- Phát hiện những thay đổi thông qua phân tích xu hướng
- Thay đổi chỉ tiêu chất lượng
- Thay đổi cỡ lô sản xuất

8
 - Thay đổi nhỏ trong quá trình sản xuất và công thức bào chế
 Phương pháp: thực nghiệm
 Điều kiện
- Chuẩn bị trước thẩm định
- Thực hiện trên 3 lô liên tiếp
16. Trình bày cách kiểm soát biến đầu ra – Độ trơn chảy của cốm hạt về: phương
pháp kiểm soát và cách tiến hành (trình bày 3 phương pháp thẩm định độ trơn
chảy)?
 Mục đích: đảm bảo đồng nhất chất lượng hạt/cốm, độ đồng đều khối lượng viên
giữa các lô/mẻ.
 Phương pháp: đo chỉ số Carr, tốc độ chảy, góc nghỉ….
 Tiến hành:
- Số mẫu: ≥ 3 (5)
- Khối lượng mẫu: đủ phân tích
- Vẽ đồ thị khối lượng của bột chảy/thời gian
 Các yếu tố quyết định về chất lượng cốm/hạt: công thức (tá dược trơn), qui trình
(tốc độ, thời gian trộn, tỷ lệ nguyên liệu cho vào…).
- Đo góc nghỉ α
Góc nghỉ α tính theo công thức: tg α=H/R
trong đó: H: chiều cao của khối bột
R: bán kính vòng bột
Mức độ trơn chảy Góc nghỉ
Chảy rất tốt 25 -30o
Chảy tốt 30 – 38o
Chảy được 38 – 45o
Kết dính 45 – 55o
Rất kết dính >55o
- Đo chỉ số Carr (CI)
Dgõ−D không gõ
CI = x 100
D gõ
- Đo chỉ số Hausner (HR)
D gõ
HR =
Dkhông gõ
Đánh giá khả năng trơn chảy, chịu nén
Mức độ trơn chảy CI HR
Rất tốt <10 1,00 – 1,11
Tốt 11 -15 1,12 – 1,18
Khá 16 – 20 1,19 – 1,25
Chảy được 21 – 25 1,26 – 1,34
Kém 26 – 31 1,35 – 1,45
Rất kém 32 – 37 1,46 – 1,59
Rất, rất kém >38 >1,60
17. Trình bày cách kiểm soát biến đầu ra – Độ đồng đều khối lượng viên nén, viên
nang về: phương pháp đánh giá theo dược điển? cho ví dụ cụ thể?
- Mức độ: bắt buộc đánh giá.
- Phương pháp đánh giá: PP Dược điển:
 Đ/g bằng cách so sánh chênh lệch khối lượng từng viên so với KLTB.
 Cách tiến hành: lấy theo tần suất, càng dày càng tốt
 yêu cầu: đạt
9
  Nhược điểm: không phát hiện xu hướng ảnh hưởng; khó đánh giá hiệu
năng thiết bị.
- Ví dụ: cân 20 viên  tính KLTB  chênh lệch từng viên so với KLTB. Yêu
cầu: không có quá 2 đơn vị nằm ngoài khoảng giới hạn cho phép, không có
viên nào nằm ngoài khoảng gấp đôi giới hạn 2.
18. Phân tích đặc điểm của giai đoạn trộn khô (biến đầu vào, biến đầu ra và ảnh
hưởng gì đến chất lượng viên) trong qui trình sản xuất viên nén?
 Các tính chất vật lý của nguyên liệu ảnh hưởng đến độ đồng đều khi trộn:
- Tỷ trọng
- Hình dạng tiểu phân
- Phân bố KTTP
- Diện tích bề mặt tiếp xúc
 những nguyên liệu có tính chất vật lý tương tự nhau  dễ trộn đồng nhất và khó tách
phân lớp hơn.
“Biến” đầu vào (thiết bị) “Biến” đầu ra Ảnh hưởng
(chỉ tiêu chất đến
lượng bột)
Thiết bị: Loại TB; Tỷ lệ NL/thùng trộn; - Độ đồng đều Đồng đều hàm
Thời gian trộn hàm lượng lượng
Đặc tính tiểu phân: Tỷ trọng thô, biểu kiến; - Tỷ trọng thô, Độ trơn chảy 
Hình dạng TP; Phân bố KTTP; Diện tích bề biểu kiến đồng đều khối
mặt tiếp xúc - Hình dạng tiểu lượng
Kiểu kỹ thuật trộn: Nhào lộn; Đối lưu (kiểu phân Khả năng chịu
hành tinh hoặc sd tốc độ cao); Nén khí (tầng - Phân bố nén  hình
sôi). KTTP thức và độ cứng
của viên
Tốc độ trộn: quyết định mức độ (phân cắt tốt
hoặc kém)
Thời gian trộn: phụ thuốc vào công thức, kỹ
thuật, tốc độ trộn
 tìm ra được tốc độ trộn, tg trộn tối ưu
19. Nguyên tắc của biểu đồ Shewhart là gì? Trình bày các bước trong thiết lập biểu
đồ Shewhart?
 Nguyên tắc của biểu đồ Shewhart: So sánh giá trị trung bình với một giá trị lý
thuyết trên đồ thị.
 Các bước trong thiết lập biểu đồ Shewhart
- Biểu đồ kiểm soát x và s: giả sử đặc tính X có k phân nhóm, mỗi phân nhóm
có cỡ mẫu n
 Bước 1: trong mỗi phân nhóm (mỗi lô) tính giá trị trung bình X i kí hiệu X 1 ,
X 2… X k
 Bước 2: tính giá trị trung bình x́ của k phân nhóm:
X 1 + X 2 +…+ X k
X́ =
k
 Bước 3: tính độ lệch chuẩn s của từng phân nhóm:

s=
√ Σ( X i−X )2
n−1
 Bước 4: tính độ lệch chuẩn trung bình của k phân nhóm:

10
 s1 + s2 +…+ s k
s=
k
o Tính giá trị UCl, LCL của biểu đồ x và s theo công thức:
Biểu đồ x Biểu đồ s
UCL (giới hạn trên) x́ + A3 s B4 s
LCL (giới hạn dưới) x́ – A3 s B3 s
 Bước 5: biểu diễn x́ , s, UCL và LCl bằng đường kẻ ngang trên biểu đồ
tương ứng.
- Biểu đồ kiểm soát x và R

Biểu đồ x Biểu đồ R
UCL (giới hạn trên) x́ + A2 R D4 R
LCL (giới hạn dưới) x́ - A2 R D3 R
5. biểu diễn UCL và LCl bằng đường kẻ ngang trên biểu đồ tương ứng.

11
20. Phân tích đặc điểm của giai đoạn sấy hạt (biến đầu vào, biến đầu ra và ảnh
hưởng gì đến chất lượng viên) trong qui trình sản xuất viên nén?
“Biến” đầu vào “Biến” đầu ra (đặc Ảnh hưởng đến
tính hạt/cốm)
Loại thiết bị: Công Độ ẩm Hàm ẩm. Nếu hàm ẩm cao
suất, dung tích (sấy Kích thước TP trung dập viên dễ dính giữa các
tĩnh, sấy tầng sôi) bình hạt, dính chày cối, phễu. Khả
Nhiệt độ đầu vào, đầu Phân bố KT hạt năng trơn chảy  đồng đều
ra Độ xốp khối lượng, hình thức viên.
Thổi khí (lưu thông Khô quá  độ cứng
khí) Đồng đều khối lượng
Độ đồng đều nhiệt độ Độ xốp ảnh hưởng khả năng
sấy chịu nén độ cứng
21. Phân tích đặc điểm của giai đoạn bao phim (biến đầu vào, biến đầu ra và ảnh
hưởng gì đến chất lượng viên) trong qui trình sản xuất viên nén bao?
Các yếu tố (viên nhân; Đặc điểm và Ảnh hưởng
thông số kỹ thuật; công
thức bao)
Đặc tính viên nhân: Độ Độ bền cơ học không đạt  không bao được. Hình
bền cơ học; Hình dạng (hình cầu, mặt lồi)  dễ bao. Khắc chữ 
dạng; Khắc chữ khó bao
Loại thiết bị: KL mẻ Tốc độ quay của nồi bao nhanh  dễ gây vỡ viên
bao (nồi bao, TB bao hình thức, không bao. Nếu chậm  không phù hợp
tầng sôi) tốc độ sấy, phụn dịch  dễ dính viên.
Tốc độ quay của nồi Số lượng súng nhiều, vị trí phun xa: diện phun
bao rộng  bao quát được khối lượng viên, phun được
Súng phun: số lượng lên toàn bộ nhưng có thể phun lên thành  hư hao
súng, loại, ví trí phun, lượng dịch bao  ảnh hưởng lượng phun trên viên
kích thước vòi phun  khối lượng bao. Vị trí phun gần  bị tập trung 1
Tốc độ phun dịch chỗ, chỗ nhiều  dính, chỗ ít  không bao. Giọt
Dòng chuyển động phun ảnh hưởng đến lan tỏa, nhỏ quá từ súng phun
viên đến viên gặp nhiệt độ nóng  bay hơi, lớn  dính.
Nhiệt độ khí vào, khí Tốc độ phun dịch  đảo sấy không phù hợp 
ra viên dính
Dung dịch bao: nồng Nhiệt độ khí vào kí ra  khả năng sấy. nhiệt độ
độ, độ nhớt thấp  dính
Độ dày màng Độ nhớt cao  khả năng bao lâu  không đẹp
12
 Dung môi tồn dư (hình thức viên)…
22. Phương pháp thực nghiệm để tính chỉ số nén trong đánh giá và áp dụng thẩm
định độ trơn chảy của khối bột/hạt/cốm.
BÀI TẬP:
- Về trộn bột kép (thiết kế, mô tả, thông số kỹ thuật/nâng cấp- ý nghĩa/thẩm định,
cách thẩm định)
- Về nhào ẩm/thiết bị nhào cao tốc; tạo hạt/thiết bị tầng sôi (mô tả, thông số kỹ
thuật/nâng cấp-ý nghĩa/)
- Về quá trình sấy: cách thẩm định giai đoạn sấy hạt
- Dập viên (mô tả, thông số kỹ thuật/nâng cấp-ý nghĩa/thẩm định- cách thẩm định)
- Bao phim (mô tả, thông số kỹ thuật/nâng cấp-ý nghĩa/thẩm định- cách thẩm
định)
- Các phần tính toán, bài tập: Liên quan đến phần tính toán các thông số khi vẽ
biểu đồ Shewhart X trung bình và Shewhart R, nhận xét biểu đồ Shewhart
Nhận xét:
 Biểu đồ x
Quy tắc Yêu cầu không được có
Giới hạn +3σ 1 điểm nằm ngoài giới hạn +3σ
Giới hạn -3σ 1 điểm nằm ngoài giới hạn -3σ
Vùng giá trị cao Liên tiếp 6, 7, 8, 9… điểm nằm trên X
Vùng giá trị thấp Liên tiếp 6, 7, 8, 9… điểm nằm dưới X
Đi lên Liên tiếp 6,7,8,9…điểm đi lên
Đi xuống Liên tiếp 6,7,8,9…điểm đi xuống
Giới hạn +3σ 2 trên 3 điểm liên tiếp trong vùng +A, 3 trên 7 điểm liên
tiếp trong vùng +A, 4 trên 10 điểm liên tiếp trong vùng
+A, 4 trên 5 điểm liên tiếp trong vùng +B
Giới hạn -3σ 2 trên 3 điểm liên tiếp trong vùng -A, 3 trên 7 điểm liên
tiếp trong vùng -A, 4 trên 10 điểm liên tiếp trong vùng -
A, 4 trên 5 điểm liên tiếp trong vùng –B
 Biểu đồ R, s
Quy tắc Yêu cầu không được có
Giới hạn +3σ 1 điểm nằm ngoài giới hạn +3σ
Vùng giá trị cao Liên tiếp 6, 7, 8, 9… điểm nằm trên R
Đi lên Liên tiếp 6,7,8,9…điểm đi lên
Giới hạn +3σ 2 trên 3 điểm liên tiếp trong vùng +A, 3 trên 7 điểm liên
tiếp trong vùng +A, 4 trên 10 điểm liên tiếp trong vùng
+A, 4 trên 5 điểm liên tiếp trong vùng +B

Bài tập mẫu

Bài 1
Khối lượng viên trong quá trình dập viên
(mg) x max x min
X R
Thời Viên Viên Viên Viên Viên
điểm 1 2 3 4 5
0 413 415 420 421 418 417,4 421 413 8
phút
15 414 415 417 419 418 416,6 419 414 5
phút
30 420 414 419 421 421 419,0 421 414 7
phút
13
 45 414 413 418 421 418 416,8 421 413 8
phút
60 419 416 420 422 418 419,0 422 416 6
phút
75 414 418 423 417 422 418,8 423 414 9
phút
90 411 421 420 421 418 418,2 421 411 10
phút
105 419 415 422 423 418 419,4 423 415 8
phút
120 419 423 420 416 410 417,6 423 410 13
phút
135 418 421 416 417 418 418,0 421 416 5
phút
X́ = 418,1 R = 7,9
Biểu đồ X x́ R
UCL: + A2 = 422,6 x́ R
LCL: - A2 = 413,5
Biểu đồ R UCL: D4 R = 16,7085 LCL: D3 R = 0
a. Hãy tính UCL, LCL và (trung bình quần thể) của đồ thị Shewhart?
b. Hãy tính UCL, LCL và (R trung bình) của đồ thị Shewhart R?
c. Vẽ biểu đồ Shewhart? Cho nhận xét về quá trình kiểm soát KLTB viên trên?
(A2=0,577; D3=0; D4=2,115)
Bài 2
Khối lượng viên trong quá trình dập viên
(mg) x max x min
X R
Thời Viên Viên Viên Viên Viên
điểm 1 2 3 4 5
0 513 515 520 521 518
phút
15 514 515 517 519 518
phút
30 520 514 519 521 521
phút
45 514 513 518 521 518
phút
60 519 516 520 522 518
phút
75 514 518 523 517 522
phút
90 511 521 520 521 518
phút
105 519 515 522 523 518
phút
120 519 523 520 516 510
phút
135 518 521 516 517 518
phút
X́ = R=
Biểu đồ X UCL: x́ + A2 R = LCL: x́ - A2 R =
Biểu đồ R UCL: D4 R = LCL: D3 R =
a. Hãy tính UCL, LCL và (trung bình quần thể) của đồ thị Shewhart?

14
b. Hãy tính UCL, LCL và (R trung bình) của đồ thị Shewhart R?
c. Vẽ biểu đồ Shewhart? Cho nhận xét về quá trình kiểm soát KLTB viên trên?
(A2=0,577; D3=0; D4=2,115)

15
 Đề 1
Câu 1
a. Vẽ sơ đồ các mốc phát triển sản phẩm thuốc theo từng giai đoạn trong ngành công
nghiệp dược phẩm?
b. Sử dụng thiết bị bao phim nồi bao đục lỗ:
Mô tả các bước hoạt động của thiết bị?
Liệt kê các thông số kỹ thuật của thiết bị cần xem xét khi nâng cấp quy trình bao viên
và trình bày ý nghĩa của chúng?
Câu 2: Cho công thức sản xuất viên nén paracetamol giai đoạn trộn bột kép như sau:
STT Tên nguyên liệu Khối lượng/lô
1 Paracetamol 250kg
2 Tinh bột mì 80kg
3 Lactose 80kg
Thiết bị trộn chữ V; dung tích 400ml
a. Hãy thiết kế cách trộn và mô tả các bước trộn
b. Đề xuất thông số quy trình cần kiểm soát và thông số cần thẩm định giải đoạn trộn bột
kép? Ý nghĩa?
c. Trình bày phương pháp kiểm soát, giới hạn yêu cầu và cách tiến hành kiểm soát thông
số thẩm định vừa đề xuất trong giai đoạn trộn bột kép viên nén paracetamol trên?
Câu 3: Trong dữ liệu thực nghiệm khi kiểm soát khối lượng viên trong quá trình thẩm định
tiên lượng giai đoạn dập viên, mỗi 10 phút lấy mẫu 1 lần, mỗi lần lấy 5 viên như sau:
STT nhóm Viên 1 Viên 2 Viên 3 Viên 4 Viên 5
1 512 515 519 521 518
2 515 521 517 518 518
3 522 534 520 521 531
4 514 533 528 521 518
5 519 518 520 531 519
6 514 520 524 537 522
7 531 527 520 521 518
8 525 515 532 533 518
9 519 523 520 512 510
10 518 530 516 517 516
a. Hãy tính UCL, LCL và (trung bình quần thể) của đồ thị Shewhart?
b. Hãy tính UCL, LCL và (R trung bình) của đồ thị Shewhart R?
c. Vẽ biểu đồ Shewhart? Cho nhận xét về quá trình kiểm soát KLTB viên trên?
(A2=0,577; D3=0; D4=2,115)

16
 Đề 2
Câu 1
a. Trình bày các bước trong nâng cấp quy trình sản xuất?
b. Sử dụng thiết bị dập viên quay tròn để dập viên:
Mô tả các bước hoạt động của thiết bị?
Liệt kê các thông số kỹ thuật của thiết bị cần xem xét khi nâng cấp quy trình dập viên
và trình bày ý nghĩa của chúng?
Câu 2: Cho công thức sản xuất viên nén paracetamol giai đoạn trộn bột kép như sau:
STT Tên nguyên liệu Khối lượng/lô
1 Thiamin hydroclorid 10kg
2 Avicel pH102 40kg
3 Lactose 100kg
Thiết bị trộn chữ V; dung tích 200ml
a. Hãy thiết kế cách trộn và mô tả các bước trộn
b. Đề xuất thông số quy trình cần kiểm soát và thông số cần thẩm định giải đoạn trộn bột
kép? Ý nghĩa?
c. Trình bày phương pháp kiểm soát, giới hạn yêu cầu và cách tiến hành kiểm soát thông
số thẩm định vừa đề xuất trong giai đoạn trộn bột kép viên nén B1 trên?
Câu 3: Trong dữ liệu thực nghiệm khi kiểm soát khối lượng viên trong quá trình thẩm định
tiên lượng giai đoạn dập viên, mỗi 10 phút lấy mẫu 1 lần, mỗi lần lấy 6 viên như sau:
STT nhóm Viên 1 Viên 2 Viên 3 Viên 4 Viên 5 Viên 6
1 514 515 520 521 518 524
2 513 521 517 518 518 511
3 522 534 520 521 531 533
4 514 533 528 521 518 522
5 519 518 520 531 518 524
6 514 520 524 537 522 522
7 531 527 520 521 518 535
8 525 515 532 533 518 512
9 519 524 520 512 510 510
10 518 531 516 517 518 540
a. Hãy tính UCL, LCL và (trung bình quần thể) của đồ thị Shewhart?
b. Hãy tính UCL, LCL và (R trung bình) của đồ thị Shewhart R?
c. Vẽ biểu đồ Shewhart? Cho nhận xét về quá trình kiểm soát KLTB viên trên?
(A2=0,483; D3=0; D4=2,004)

17