‫בינה מלאכותית ופיתוח‬

‫תרופות‬
‫עבודה סופית ‪ :‬דיכאון ‪ -‬הצורך בטיפולים מותאמים אישית‬

‫מגיש‪:‬‬
‫אדי גרבר ‪021794201‬‬

‫מאי ‪2024‬‬
‫_____________________________________________‬
 ‫‪AI in drug discovery – final course work‬‬
‫________________________________________________________________‬

‫תיאור הבעיה‬
‫דיכאון הוא הפרעה נפשית נפוצה ומורכבת‪ ,‬המשפיעה על כ‪ 5%-‬מהאוכלוסייה העולמית [‪ .]1‬למרות מגוון‬
‫הטיפולים הקיימים‪ ,‬כ‪ 30%-‬מהמטופלים לא מגיבים באופן מספק לטיפול ראשוני בנוגדי דיכאון‪ ,‬ורבים סובלים‬
‫מתופעות לוואי משמעותיות [‪ .]2‬התגובה לטיפול תלויה בגורמים גנטיים‪ ,‬סביבתיים ואישיותיים מגוונים‪ ,‬מה‬
‫שמקשה על בחירת הטיפול האופטימלי לכל מטופל [‪ .]3‬בשנים האחרונות‪ ,‬התקדמויות בתחום הגנומיקה והדמיה‬
‫מוחית חושפות את הבסיס הביולוגי המורכב של דיכאון [‪ ,]4‬ומספקות הזדמנות ליישם עקרונות של רפואה‬
‫מותאמת אישית בפסיכיאטריה [‪.]5‬‬

‫הגישה הנוכחית לבעיה ומגבלותיה‬

‫כיום‪ ,‬בחירת הטיפול בדיכאון מתבססת בעיקר על הערכה קלינית של תסמינים והתנסות אמפירית עם תרופות‬
‫שונות [‪ .]6‬למרות שקיימים מספר סמנים ביולוגיים ודמוגרפיים שנמצאו קשורים לתגובה לטיפול נוגד דיכאון [‪,]7‬‬
‫יישומם בפועל עדיין מוגבל‪ .‬בנוסף‪ ,‬מודלים של למידת מכונה שפותחו לחיזוי תגובה לטיפול התבססו בעיקר על‬
‫מדדים קליניים [‪ ,]8‬ללא שילוב מקיף של נתונים גנומיים ונוירו‪-‬הדמיתיים‪ .‬שיטות אלו מתעלמות מהשונות‬
‫הביולוגית הרבה בין מטופלים‪ ,‬ומקשות על פיתוח גישות מותאמות אישית‪ .‬כתוצאה מכך‪ ,‬תהליך מציאת הטיפול‬
‫היעיל לעתים ממושך ומתסכל‪ ,‬כרוך בסבל למטופלים ובעלויות כלכליות וחברתיות ניכרות [‪.]9‬‬

‫הפתרון הרצוי‬
‫אנו מציעים לפתח פלטפורמה חישובית חדשנית המנצלת טכניקות מתקדמות של בינה מלאכותית (‪ )AI‬כדי לשלב‬
‫מגוון רחב של נתונים ביולוגיים לכדי מודל מנבא של תגובה לטיפול בדיכאון‪ .‬בליבת המערכת יעמדו אלגוריתמים‬
‫של למידה עמוקה (‪ )Deep Learning‬כגון רשתות נוירונים מלאכותיות (‪ )Artificial Neural Networks‬ורשתות‬
‫מבוססות גרף (‪ ,)Graph Neural Networks‬שהוכחו כיעילים בניתוח מידע ביו‪-‬רפואי מורכב [‪.]10,11‬‬
‫הפלטפורמה תקבל כקלט נתונים גנומיים (כגון רצפי ‪ ,DNA‬פרופילי ביטוי גנים ווריאנטים גנטיים)‪ ,‬לצד מדדים‬
‫קונקטומיים המתארים את ארגון הקישוריות המוחית (כפי שנמדד בשיטות הדמיה כמו ‪ fMRI‬ו‪ .]DTI) [12-‬בנוסף‪,‬‬
‫ישולב מידע קליני על מאפייני המחלה והמטופל‪.‬‬
‫האתגר המרכזי הוא לגלות דפוסים מורכבים ויחסי גומלין בין מקורות המידע השונים‪ .‬לשם כך‪ ,‬נשתמש בטכניקות‬
‫של למידת ייצוגים (‪ )Representation Learning‬כדי ללמוד ייצוגים חישוביים אינפורמטיביים של הנתונים‬
‫הגולמיים [‪ .]13‬שיטות מתקדמות כמו ‪ Auto-Encoders‬ו‪ Convolutional Networks-‬יאפשרו דחיסה יעילה של‬
‫מידע ולמידת מאפיינים מועילים מתוך הנתונים הגנומיים והקונקטומיים [‪ .]14,15‬בהמשך‪ ,‬נשתמש באלגוריתמים‬
‫של למידה מפוקחת (‪ )Supervised Learning‬כדי לאמן מודלים מנבאים של תגובה לטיפול תרופתי‪ ,‬תוך שימוש‬
‫במדדי תוצאה מוגדרים היטב (כגון שינוי בחומרת הדיכאון לפי סולמות קליניים מקובלים) [‪.]16‬‬
‫נקודה חשובה נוספת היא הצורך לזהות תת‪-‬קבוצות ביולוגיות בתוך אוכלוסיית החולים‪ .‬לשם כך‪ ,‬נשלב שיטות של‬
‫למידה לא מפוקחת (‪ )Unsupervised Learning‬כגון מיון אשכולות (‪ )Clustering‬וניתוח גורמים (‪Factor‬‬
‫_________________________________________________________________________‬

‫‪1‬‬
 ‫‪AI in drug discovery – final course work‬‬
‫________________________________________________________________‬

‫‪ )Analysis‬כדי לחשוף תת‪-‬טיפוסים של דיכאון המאופיינים בפרופילים ביולוגיים ייחודיים [‪ .]17,18‬זיהוי כזה של‬
‫תת‪-‬קבוצות הומוגניות יותר מבחינה פתופיזיולוגית יאפשר להתאים טיפולים באופן ממוקד‪ ,‬ובכך להגביר את‬
‫הסיכוי לתגובה חיובית‪.‬‬
‫הפלטפורמה תשלב גם ממשק ידידותי למשתמש שיאפשר לקלינאים להזין בקלות נתוני מטופלים‪ ,‬ולקבל המלצות‬
‫טיפוליות מותאמות אישית על סמך הפלט של מודלי ה‪ .AI-‬דוחות מפורטים יסייעו לרופאים להבין את הבסיס‬
‫לחיזוי‪ ,‬תוך מתן מידע על מאפיינים ביולוגיים רלוונטיים ורמת הוודאות של ההמלצה‪ .‬בנוסף‪ ,‬תתאפשר‬
‫אינטראקציה בין המשתמש למערכת‪ ,‬כך שניתן יהיה לבחון תרחישים שונים ולהתאים את המודלים בהתאם‬
‫למשוב קליני‪.‬‬

‫הוכחת היתכנות (‪)Proof of Concept‬‬

‫כדי להדגים את הפוטנציאל של הגישה המוצעת‪ ,‬נערוך מחקר פיילוט שישווה את הביצועים של הפלטפורמה מול‬
‫פרוטוקולי הטיפול הסטנדרטיים כיום‪ .‬המחקר יכלול ‪ 200‬משתתפים עם אבחנה של הפרעת דיכאון מג'ורי‪,‬‬
‫שיחולקו באופן אקראי לקבוצת התערבות (טיפול מותאם אישית על סמך המלצת המערכת) או קבוצת ביקורת‬
‫(טיפול סטנדרטי)‪ .‬לכל משתתף יילקחו דגימות דם לריצוף גנומי מלא‪ ,‬וכן יבוצעו סריקות ‪ MRI‬מבניתיות‬
‫ופונקציונליות‪ .‬בנוסף‪ ,‬ייאספו נתונים דמוגרפיים וקליניים‪.‬‬
‫האלגוריתמים יאומנו על ‪ 80%‬מהנתונים‪ ,‬עם ‪ 20%‬נוספים שישמשו כסט בדיקה (‪ )Validation Set‬לכיול‬
‫המודלים וקביעת הפרמטרים האופטימליים‪ .‬לאחר מכן‪ ,‬ביצועי המערכת ייבחנו על סט הבדיקה ותוך השוואה‬
‫לפרוטוקולים הקיימים‪ .‬מדדי התוצאה העיקריים יהיו השינוי בחומרת הדיכאון (כפי שנמדד על ידי סולמות כמו‬
‫‪ MADRS‬ו‪ )HRSD-‬בתום ‪ 12‬שבועות‪ ,‬שיעורי התגובה והרמיסיה‪ ,‬וכן תופעות לוואי ושביעות רצון המטופלים‪.‬‬
‫המחקר יבוצע תוך הקפדה על כללים אתיים‪ ,‬כולל הסכמה מדעת מלאה וצעדים לשמירה על פרטיות הנתונים‪.‬‬
‫הצלחה בפיילוט תוגדר כעליונות סטטיסטית מובהקת של הגישה המותאמת אישית לעומת הטיפול הסטנדרטי‪,‬‬
‫במונחים של תגובה קלינית ושיפור תפקודי‪ .‬יעד סביר הוא להשיג לפחות ‪ 20%‬יותר מטופלים שמגיעים לרמיסיה‬
‫בקבוצת ההתערבות‪ ,‬או לחילופין‪ ,‬הפחתה ממוצעת של ‪ 5‬נקודות לפחות בחומרת הדיכאון‪ .‬הוכחה של עקרון כזו‬
‫תספק בסיס מוצק להרחבת המחקר ולפיתוח נוסף של הפלטפורמה‪ ,‬עם פוטנציאל להשפעה מהותית על הטיפול‬
‫במיליוני מטופלים הסובלים מדיכאון ברחבי העולם‪.‬‬
‫בסיכומו של דבר‪ ,‬הצעת הערך של הפלטפורמה המתוארת טמונה ביכולתה לנצל טכנולוגיות מתקדמות של בינה‬
‫מלאכותית כדי לתרגם מידע ביולוגי מורכב לכדי תובנות קליניות מעשיות‪ .‬על ידי אינטגרציה של נתונים גנומיים‪,‬‬
‫קונקטומיים וקליניים‪ ,‬תוך שימוש באלגוריתמים חישוביים עוצמתיים‪ ,‬ניתן יהיה להתגבר על המגבלות של הגישות‬
‫הנוכחיות ולהתאים את הטיפול בדיכאון לפרופיל הייחודי של כל מטופל‪ .‬הדגמה מוצלחת של הגישה במחקר‬
‫פיילוט מבוקר היטב תהווה נקודת מפנה בדרך ליישום של רפואה מותאמת אישית בפסיכיאטריה‪.‬‬
‫אין ספק שהאתגרים בדרך למימוש החזון אינם מבוטלים‪ .‬נדרשים מאמצים מתואמים לאיסוף מסד נתונים רחב‬
‫היקף ואיכותי‪ ,‬הכולל מידע קליני מפורט לצד פרופילים ביולוגיים מקיפים‪ .‬כמו כן‪ ,‬יש צורך להתמודד עם סוגיות‬
‫_________________________________________________________________________‬

‫‪2‬‬
 ‫‪AI in drug discovery – final course work‬‬
‫________________________________________________________________‬

‫מתודולוגיות וסטטיסטיות מורכבות הכרוכות בשילוב סוגי מידע כה שונים‪ .‬דרושה עבודה מעמיקה כדי לפתח‬
‫מודלים חישוביים איתנים המסוגלים להכליל בצורה מהימנה מעבר לסט האימון‪ ,‬ולהתמודד עם רעש ושונות‬
‫בנתונים‪ .‬בנוסף‪ ,‬ישנן שאלות פתוחות לגבי המנגנונים המולקולריים והעצביים המתווכים בין המאפיינים הביולוגיים‬
‫שנמדדו לבין השפעתם על מצב קליני‪ ,‬ונדרש מחקר נוסף כדי לגשר על הפערים בהבנה שלנו את הפתופיזיולוגיה‬
‫של דיכאון‪.‬‬
‫מעבר לאתגרים המדעיים והטכנולוגיים‪ ,‬יישום מעשי של גישות מותאמות אישית מחייב התייחסות לשורה של‬
‫סוגיות אתיות וחברתיות‪ .‬הגנה על פרטיות המידע הגנטי והרפואי של המשתתפים חייבת לעמוד בראש סדר‬
‫העדיפויות‪ ,‬ויש לפעול בשקיפות מלאה ובהתאם לעקרונות של הסכמה מדעת‪ .‬כמו כן‪ ,‬חשוב להבטיח את הוגנות‬
‫הגישה לטכנולוגיות החדשות‪ ,‬ולפעול למניעת הטיות פוטנציאליות של האלגוריתמים‪ ,‬כך שהתועלת תהיה נחלת‬
‫הכלל‪ .‬ולבסוף‪ ,‬יש לתת את הדעת על האופן שבו הטמעה של כלי עזר לקבלת החלטות מבוסס ‪ AI‬ישפיעו על‬
‫תהליכי העבודה הקליניים ועל מערכת היחסים בין מטפלים ומטופלים‪ .‬מוטלת עלינו החובה להכשיר את הצוותים‬
‫הרפואיים ולהציע דרכים לשילוב אחראי של הטכנולוגיה‪ ,‬תוך שמירה על היבטים חיוניים של שיקול דעת קליני‬
‫ואמפתיה אנושית‪.‬‬
‫בראייה צופה פני עתיד‪ ,‬בינה מלאכותית ורפואה מותאמת אישית טומנות בחובן הבטחה עצומה לשפר את חייהם‬
‫של אנשים הסובלים מהפרעות פסיכיאטריות‪ .‬הפלטפורמה המתוארת כאן מייצגת מהלך אמיץ לקראת מימוש‬
‫הפוטנציאל הזה בתחום הדיכאון‪ ,‬אך היא רק קצה הקרחון‪ .‬ניתן לדמיין יישומים דומים במגוון רחב של הפרעות‬
‫נוירו‪-‬פסיכיאטריות‪ ,‬החל מחרדה והפרעות אכילה ועד סכיזופרניה והפרעה דו‪-‬קוטבית‪ .‬ככל שיצטבר יותר ויותר‬
‫ידע ממחקרים גנומיים ונוירו‪-‬הדמייתיים‪ ,‬וככל שהאלגוריתמים ילכו וישתכללו‪ ,‬כך תגדל יכולתנו להציע למטופלים‬
‫גישה מותאמת אישית‪ ,‬המעוגנת בהבנה מנגנונית עמוקה של המחלה שלהם‪.‬‬
‫אך ההשלכות חורגות הרבה מעבר לתחום הרפואי הצר‪ .‬בחברה שבה ההבנה וההכלה כלפי מחלות נפשיות עדיין‬
‫לוקה בחסר‪ ,‬לתפיסות מדעיות עדכניות יש כוח לעצב מחדש את השיח הציבורי‪ .‬ככל שנצליח להפיץ את המסר‬
‫שדיכאון הוא הפרעה ביולוגית מרובת פנים עם בסיס גנטי ומוחי‪ ,‬ולא סתם "חולשת אופי"‪ ,‬נוכל להפחית סטיגמות‬
‫ולקדם חברה של הבנה וחמלה‪ .‬ככל שנדייק יותר בהתאמת הטיפול לאדם הספציפי‪ ,‬נעצים את המטופלים ונחזק‬
‫את התקווה להחלמה‪ .‬זוהי אחריות כבדה‪ ,‬אך גם זכות גדולה‪ ,‬להיות חלק ממהפכה טכנולוגית ותרבותית שיש‬
‫בכוחה לשנות את פני בריאות הנפש במאה ה‪.21-‬‬

‫_________________________________________________________________________‬

‫‪3‬‬
 AI in drug discovery – final course work
________________________________________________________________

‫מקורות‬

[1] World Health Organization. (2021). Depression.

https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/depression

[2] Rush, A. J., Trivedi, M. H., Wisniewski, S. R., Nierenberg, A. A., Stewart, J. W., Warden, D.,
... & Fava, M. (2006). Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one
or several treatment steps: a STAR* D report. American Journal of Psychiatry, 163(11),
1905-1917.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17074942/

[3] Schaakxs, R., Comijs, H. C., Lamers, F., Beekman, A. T., & Penninx, B. W. (2017).
Age-related variability in the presentation of symptoms of major depressive disorder.
Psychological medicine, 47(3), 543-552.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27786143/

[4] Drysdale, A. T., Grosenick, L., Downar, J., Dunlop, K., Mansouri, F., Meng, Y., ... & Liston, C.
(2017). Resting-state connectivity biomarkers define neurophysiological subtypes of depression.
Nature medicine, 23(1), 28-38.https://www.nature.com/articles/nm.4246

[5] Dwyer, D. B., Falkai, P., & Koutsouleris, N. (2018). Machine learning approaches for clinical
psychology and psychiatry. Annual review of clinical psychology, 14, 91-118.
https://doi.org/10.1146/annurev-clinpsy-032816-045037

[6] Serretti, A. (2018). The present and future of precision medicine in psychiatry: focus on
clinical psychopharmacology of antidepressants. Clinical Psychopharmacology and
Neuroscience, 16(1), 1-6. https://doi.org/10.9758/cpn.2018.16.1.1

[7] Perlman, K., Benrimoh, D., Israel, S., Rollins, C., Brown, E., Tunteng, J. F., ... & Mehltretter,
J. (2018). A systematic meta-review of predictors of antidepressant treatment outcome in major
depressive disorder. Journal of affective disorders.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30286415/

_________________________________________________________________________

4
 AI in drug discovery – final course work
________________________________________________________________

[8] Chekroud, A. M., Zotti, R. J., Shehzad, Z., Gueorguieva, R., Johnson, M. K., Trivedi, M. H.,
... & Corlett, P. R. (2016). Cross-trial prediction of treatment outcome in depression: a machine
learning approach. The Lancet Psychiatry.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26803397/

[9] Mrazek, D. A., Hornberger, J. C., Altar, C. A., & Degtiar, I. (2014). A review of the clinical,
economic, and societal burden of treatment-resistant depression: 1996–2013. Psychiatric
services.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24789696/

[10] He, T., Kong, R., Holmes, A. J., Nguyen, M., Sabuncu, M. R., Eickhoff, S. & Yeo, B. T.
(2020). Deep neural networks and kernel regression achieve comparable accuracies for
functional connectivity prediction of behavior and demographics.
NeuroImage.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1053811919308675

[11] Jiang, R., Calhoun, V. D., Zuo, N., Lin, D. & Sui, J. (2018). Connectome-based
individualized prediction of temperament trait scores.
Neuroimage.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30125712/

[12] Patel, M. J., Khalaf, A., & Aizenstein, H. J. (2016). Studying depression using imaging and
machine learning methods. NeuroImage: Clinical. https://doi.org/10.1016/j.nicl.2015.11.003

[13] Miotto, R., Wang, F., Wang, S., Jiang, X., & Dudley, J. T. (2018). Deep learning for
healthcare: review, opportunities and challenges. Briefings in bioinformatics,
https://academic.oup.com/bib/article/19/6/1236/3800524

[14] Vieira, S., Pinaya, W. H., & Mechelli, A. (2017). Using deep learning to investigate the
neuroimaging correlates of psychiatric and neurological disorders: Methods and applications.
Neuroscience & Biobehavioral Reviews, https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2017.01.002

[15] Li, H., Parikh, N. A., & He, L. (2018). A novel transfer learning approach to enhance deep
neural network classification of brain functional connectomes. Frontiers in neuroscience,
https://www.frontiersin.org/journals/neuroscience/articles/10.3389/fnins.2018.00491/full

_________________________________________________________________________

5
 AI in drug discovery – final course work
________________________________________________________________

[16] Williams, L. M. (2017). Defining biotypes for depression and anxiety based on large‐scale
circuit dysfunction: a theoretical review of the evidence and future directions for clinical
translation. Depression and anxiety, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27653321/

[17] Tokuda, T., Yoshimoto, J., Shimizu, Y., Okada, G., Takamura, M., Okamoto, Y., ... &
Yamawaki, S. (2018). Identification of depression subtypes and relevant brain regions using a
data‐driven approach. Scientific reports, https://www.nature.com/articles/s41598-018-32521-z

[18] Beijers, L., Wardenaar, K. J., Bosker, F. J., Lamers, F., van Grootheest, G., de Boer, M. K.,
... & Schoevers, R. A. (2019). Biomarker-based subtyping of depression and anxiety disorders
using latent class analysis. A NESDA study. Psychological medicine,
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6393228/

_________________________________________________________________________