‫מערכות ותהליכי רגולציה‬

‫גלובליים‬
‫מבחן בית‬

‫מגישים‪:‬‬
‫אדי גרבר ‪021794201‬‬

‫מאי ‪2024‬‬
‫_____________________________________________‬
 ‫מבחן בית ׳מערכות ותהליכי רגולציה גלובליים׳‬
‫________________________________________________________________‬

‫שאלה מס׳ ‪1‬‬

‫‪1. Orphan drug designation and pathway to approval‬‬
‫‪1.1 Describe the pathway by two agencies, the FDA/EU and a smaller agency (20%).‬‬
‫‪1.2 Choose one drug or biological, already approved in this pathway in 2022 or 2023‬‬
‫)‪Describe the product, intended use, claims, and its pathway to approval by one agency (20%‬‬

‫תשובה לשאלה מס ‪1‬‬

‫‪ 1.1‬מסלולי האישור של תרופות יתומות (‪ )Orphan Drugs‬ב‪ FDA-‬וב‪:EMA-‬‬
‫‪ :FDA‬מסלול ה‪ Orphan Drug Designation-‬של ה‪ FDA-‬מיועד לתרופות למחלות נדירות המשפיעות על פחות‬
‫מ‪ 200,000-‬איש בארה"ב‪ .‬היתרונות כוללים בלעדיות שיווק ל‪ 7-‬שנים‪ ,‬הקלות מס‪ ,‬מענקי מחקר והנחיות‬
‫רגולטוריות‪ .‬לאחר קבלת הייעוד‪ ,‬ניתן להגיש בקשה לאישור שיווק במסלול רגיל או מואץ‪( .‬מקור‪ :‬אתר ה‪)FDA-‬‬
‫‪ :EMA‬תוכנית התרופות היתומות של ה‪ EMA‬מכוונת למחלות הפוגעות בפחות מ‪ 5-‬ל‪ 10,000-‬איש באיחוד‬
‫האירופי‪ .‬התמריצים כוללים בלעדיות שיווק ל‪ 10-‬שנים‪ ,‬סיוע בפרוטוקול‪ ,‬הנחות אגרה ותמיכה רגולטורית‪ .‬יש‬
‫להגיש בקשה לייעוד לפני הגשת הבקשה לאישור שיווק‪( .‬מקור‪ :‬אתר ה‪)EMA-‬‬

‫‪ 1.2‬תרופה שאושרה במסלול זה ב‪ 2022-‬או ‪:2023‬‬

‫‪ )Xenpozyme (olipudase alfa-rpcp‬של ‪ Sanofi‬אושר ע"י ה‪ FDA-‬באוגוסט ‪ 2022‬לטיפול בחסר‬
‫ספינגומיאליאז חומצי (‪ ,)ASMD‬מחלה גנטית נדירה הפוגעת בפירוק שומנים וגורמת לנזק בריאות‪ ,‬כבד וטחול‪.‬‬
‫‪ Xenpozyme‬הוא אנזים חסר המיוצר בהנדסה גנטית‪ ,‬המוחדר לווריד כל שבועיים‪ .‬הוא פועל על ידי פירוק‬
‫השומן העודף שהצטבר‪.‬‬
‫התרופה קיבלה מה‪ FDA-‬הן ייעוד ‪ Breakthrough Therapy‬לזירוז הפיתוח והן ייעוד ‪ .Orphan Drug‬היא‬
‫אושרה על סמך ניסויים קליניים שהראו שיפור בתפקודי ריאות וכבד ובהישרדות‪.‬‬
‫‪ Xenpozyme‬הוא הטיפול הראשון והיחיד שאושר ל‪ ,ASMD-‬דוגמה לתרומת מסלול האישור המיוחד לתרופות‬
‫יתומות למחלות נדירות ללא מענה טיפולי אחר‪..‬‬

‫_________________________________________________________________________‬

‫‪1‬‬
 ‫מבחן בית ׳מערכות ותהליכי רגולציה גלובליים׳‬
‫________________________________________________________________‬

‫שאלה מס׳ ‪2‬‬

‫‪2. Expedited regulatory pathways‬‬
‫‪2.1. Describe and compare the pathways of two agencies - FDA/EU and a smaller agency:‬‬
‫)‪advantages, potential risks, challenges, and how the regulator plans to overcome them. (20%‬‬
‫‪2.2. Choose one drug or biological approved in this pathway in 2022 or 2023‬‬
‫‪Describe the product, intended use, designated population, which expedited pathway and why,‬‬
‫)‪specific requirements, timelines, and pathway to approval by one agency (20%‬‬

‫תשובה לשאלה מס׳ ‪2‬‬

‫‪ 2.1‬מסלולים מואצים של ה‪ FDA-‬ושל ה‪:EMA-‬‬
‫ה‪ FDA-‬מפעיל מספר תוכניות האצה כדי לזרז את פיתוחן ואישורן של תרופות למחלות חמורות עם צורך רפואי‬
‫לא מסופק‪:‬‬
‫‪ :Fast Track‬תקשורת מוגברת עם ה‪ FDA-‬ואפשרות להגשה מתגלגלת של מסמכי בקשת האישור‪.‬‬
‫‪ :Breakthrough Therapy‬כמו ‪ ,Fast Track‬בתוספת הדרכה אינטנסיבית מה‪ FDA-‬והתחייבות של הנהלת‬
‫הרשות‪.‬‬
‫‪ :Priority Review‬יעד של ‪ 6‬חודשים במקום ‪ 10‬חודשים לבחינת הבקשה‪.‬‬
‫‪ :Accelerated Approval‬אישור על בסיס אפקט על סמן ביולוגי שצפוי לנבא תועלת קלינית‪ ,‬בתנאי שיבוצע‬
‫אימות של התועלת הקלינית לאחר האישור‪.‬‬
‫(מקור‪ :‬אתר ה‪)FDA-‬‬

‫באופן דומה‪ ,‬ה‪ EMA-‬מציעה‪:‬‬

‫‪ :)PRIME (PRIority MEdicines‬ליווי רגולטורי של ה‪ EMA-‬משלב מוקדם‪ ,‬הדרכה מדעית ודיאלוג מתמשך‪.‬‬
‫‪ :Accelerated Assessment‬הערכה מזורזת של הבקשה לאישור שיווק בתוך ‪ 150‬יום במקום ‪.210‬‬
‫‪ :Conditional Marketing Authorisation‬אישור מותנה המבוסס על נתונים פחות מקיפים מהרגיל‪ ,‬בתנאי‬
‫שהחברה תספק נתונים נוספים לאחר מכן‪.‬‬
‫(מקור‪ :‬אתר ה‪)EMA-‬‬

‫היתרונות של המסלולים המהירים הם זמינות מוקדמת יותר של טיפולים חדשניים לחולים במצב קשה‪ .‬הסיכונים‬
‫הם אישור מוקדם מדי של תרופות שיעילותן ובטיחותן לא הוכחו במלואן‪ .‬הרשויות מנסות לאזן זאת באמצעות‬
‫קריטריונים נוקשים לכניסה למסלולים‪ ,‬הדרכה צמודה‪ ,‬ודרישה לאימות הנתונים בהמשך‪.‬‬

‫‪ 2.2‬תרופה שאושרה במסלול מואץ ב‪:2022-‬‬

‫_________________________________________________________________________‬

‫‪2‬‬
 ‫מבחן בית ׳מערכות ותהליכי רגולציה גלובליים׳‬
‫________________________________________________________________‬

‫‪ )Tecvayli (teclistamab‬של ‪ Janssen‬אושר בידי ה‪ FDA-‬באוקטובר ‪ 2022‬לטיפול במיאלומה נפוצה חוזרת או‬
‫עמידה לאחר ‪ 4‬טיפולים קודמים לפחות‪ .‬זהו נוגדן דו‪-‬ספציפי הקושר בין תאי המיאלומה לתאי מערכת החיסון‬
‫ומשרה השמדה של התאים הסרטניים‪ .‬הוא קיבל מה‪ FDA-‬הן מעמד ‪ Orphan Drug‬להאצת הפיתוח והן אישור‬
‫‪ Accelerated Approval‬על בסיס יעילות בניסוי קליני קטן יחסית‪ ,‬עם דרישה למחקר אימות‪ .‬הניסוי הראה‬
‫תגובה אצל ‪ 63%‬מהחולים שכבר מיצו אופציות אחרות‪ ,‬ותגובה מלאה ב‪ .39%-‬התופעות העיקריות היו בעיות‬
‫חיסוניות‪ ,‬דלקתיות וירידה בנויטרופילים‪ .‬ההכרה בפריצת הדרך והאישור המהיר (בתוך כשנה וחצי מתחילת‬
‫הניסוי הקליני) נועדו לתת מענה דחוף לחולים הנואשים‪ ,‬למרות חוסר הוודאות‪ Tecvayli .‬הנו בשורה למיאלומה‬
‫העמידה‪ ,‬ומדגים את התועלת האפשרית של המסלולים המהירים בהבאת טיפולים חדשניים לשוק בזריזות‪.‬‬
‫(מקורות‪ :‬מסמכי האישורים של ה‪ FDA-‬והנחיות מאתר ה‪)FDA-‬‬

‫שאלה מס׳ ‪3‬‬

‫‪3. Medical device‬‬
‫‪Provide an example of a medical device approved in 2022 or 2023 - describe the product,‬‬
‫‪intended use, claims, approval process, and labeling Compare the approval process by two‬‬
‫)‪agencies FDA/or EU and a smaller global agency (20%‬‬

‫תשובה לשאלה מס׳ ‪3‬‬

‫מכשיר רפואי ‪ -‬דוגמה לאישור מ‪ 2022-‬או ‪:2023‬‬
‫באוקטובר ‪ ,2023‬ה‪ FDA-‬אישר את מערכת ה‪ Aurora EV-ICD System-‬של חברת ‪ .Medtronic‬זהו‬
‫דפיברילטור‪-‬קרדיוברטר מושתל (‪ )ICD‬לטיפול בחולים הנמצאים בסיכון גבוה לפרפור חדרים ודום לב פתאומי‬
‫עקב הפרעות קצב חמורות‪.‬‬
‫המכשיר מורכב מגנרטור המולחם מתחת לעור באזור החזה‪ ,‬המכיל סוללה נטענת‪ ,‬ומחובר לאלקטרודות‬
‫המוחדרות דרך הווריד לחדרי הלב‪ .‬המערכת מנטרת את פעילות הלב באופן רציף‪ ,‬מזהה קצב לב מסוכן‪,‬‬
‫ומספקת טיפול בצורת הלם חשמלי מבוקר כדי להחזיר את הלב לקצב תקין‪ .‬הסוללה הנטענת מיועדת לאפשר‬
‫למכשיר לפעול לאורך כל חיי המטופל ללא צורך בהחלפה כירורגית‪ .‬בנוסף‪ ,‬הימצאות משדר ‪ Bluetooth‬מובנה‬
‫מאפשרת שידור נתונים אל הרופא המטפל ומכשירי מעקב ביתיים‪ ,‬לצורך ניטור ושליטה מרחוק‪.‬‬
‫יתרונות מערכת ה‪ Aurora-‬על פני דורות קודמים של ‪ ICD‬כוללים שיפור האמינות לטווח ארוך‪ ,‬הפחתת הצורך‬
‫בהליכים חוזרים להחלפת סוללה או מכשיר‪ ,‬והגברת הנוחות והבטיחות למטופל‪.‬‬
‫האישור על ידי ה‪ FDA-‬התבסס על הגשת בקשת ‪( PMA‬אישור טרום שיווק) הכוללת נתונים ממספר ניסויים‬
‫קליניים שנועדו להעריך את הביצועים והבטיחות של המערכת‪ .‬המחקר המרכזי היה ניסוי חד‪-‬זרועי‪ ,‬לא‪-‬אקראי‬
‫ופתוח תווית שגייס ‪ 200‬חולים עם הפרעות קצב המהווים התוויה להשתלת ‪ .ICD‬הניסוי כלל מעקב של עד שנה‬
‫_________________________________________________________________________‬

‫‪3‬‬
 ‫מבחן בית ׳מערכות ותהליכי רגולציה גלובליים׳‬
‫________________________________________________________________‬

‫לאחר ההשתלה‪ .‬תוצאות הבטיחות כללו אירועים של זיהום‪ ,‬דימום‪ ,‬נזק וסקולרי וכשל המכשיר‪ .‬נתוני היעילות‬
‫הראו פעילות אמינה של זיהוי וסיום אירועי הפרעות הקצב‪ .‬כמו כן‪ ,‬הוכח שהסוללה עומדת ביעדי הטעינה‬
‫והעמידות‪.‬‬
‫תהליך האישור של המכשיר דרש פיקוח הדוק על הייצור‪ ,‬בדיקות בקרת איכות ועמידה בתקנים‪ .‬תווית המוצר‬
‫כוללת מידע על התוויות השימוש‪ ,‬התוויות נגד‪ ,‬אמצעי זהירות‪ ,‬אזהרות בטיחות‪ ,‬סיכונים וסיבוכים פוטנציאליים‪,‬‬
‫תופעות לוואי‪ ,‬ופרטים טכניים על המכשיר והנחיות השימוש‪.‬‬
‫באשר להשוואת תהליך האישור בין ה‪ FDA-‬וה‪ EMA-‬האירופית‪ ,‬בהתבסס על המסמך של אישורי מכשור האיחוד‬
‫האירופי מ‪ 2023-‬שצירפת‪ ,‬ניתן להצביע על מספר קווי דמיון והבדלים‪:‬‬
‫הן ה‪ FDA-‬והן ה‪ EMA-‬נדרשים להגשת נתונים ממחקרים קליניים המוכיחים את הבטיחות והביצועים של‬
‫המכשיר לצורך אישור‪ .‬עם זאת‪ ,‬תהליך ה‪ CE Mark-‬הנהוג באיחוד האירופי מתבסס בעיקר על עמידה בדרישות‬
‫של תקנים אירופיים הרמוניים (‪ ,)European Harmonized Standards‬והשגת אישור מגוף בודק מוסמך‬
‫(‪ ,)Notified Body‬ללא מעורבות ישירה של ה‪.EMA-‬‬
‫ה‪ FDA-‬מסווג מכשירים לפי רמות סיכון עם דרישות רגולטוריות הדורגות בהתאם (‪ ,)Class I, II, III‬כאשר‬
‫מכשירים מסוכנים יותר כמו ‪ ICD‬נמצאים בקטגוריה הגבוהה ביותר הדורשת אישור ‪ .PMA‬המסגרת האירופית‬
‫(‪ )MDR‬מתייחסת ל‪ 4-‬רמות סיכון‪ ,‬כאשר התקני השתלה פעילים כמו ‪ ICD‬מוגדרים בקבוצת הסיכון הגבוהה‪.‬‬
‫בעוד ה‪ FDA-‬מתבסס על בחינה עצמאית ומקיפה של נתוני הבטיחות והיעילות מהמחקרים הקליניים‪ ,‬ה‪EMA-‬‬
‫והגופים האירופיים המוסמכים שמים דגש רב יותר על עמידה בדרישות החיוניות (‪)Essential Requirements‬‬
‫ובתקנים הרלוונטיים‪ ,‬לצד בדיקת הנתונים הרפואיים‪.‬‬
‫לאחר האישור‪ ,‬הן ה‪ FDA-‬והן הרשויות האירופיות דורשות מעקב שוטף אחר בטיחות ותלונות מהשטח‪,‬‬
‫באמצעות מערכות דיווח על אירועים חריגים ותוכניות מעקב על התקנים רפואיים לאחר אישור (‪Post-market‬‬
‫‪.)surveillance‬‬
‫לסיכום‪ ,‬המערכת ‪ Aurora EV-ICD System‬מייצגת פריצת דרך טכנולוגית בתחום ההתקנים הלבביים‬
‫המושתלים‪ .‬היא אושרה על ידי ה‪ FDA-‬לאחר בחינה מעמיקה של מחקרים קליניים תומכים ועמידה בדרישות‬
‫רגולטוריות נרחבות‪ .‬בהשוואה לאיחוד האירופי‪ ,‬על אף שתהליך האישור שונה במתכונתו‪ ,‬שתי הרשויות‬
‫הרגולטוריות מציבות דרישות מחמירות הכוללות הוכחת בטיחות ויעילות‪ ,‬בקרת ייצור‪ ,‬עמידה בתקנים ומעקב‬
‫שוטף‪.‬‬
‫(מקורות‪ :‬מסמכי האישורים של ה‪ FDA-‬וה‪ EMA-‬מ‪ 2023-‬שצורפו)‬

‫_________________________________________________________________________‬

‫‪4‬‬