přehledy, názory, diskuse

 ročník 27 | číslo 6/2017

Dlouhodobě působící β2 agonisté

v terapii respiračních nemocí a jejich
bezpečnost

MUDr. Ondřej Sobotík

Ordinace pro tbc a respirační nemoci s.r.o., Olomouc

Souhrn
Sobotík O. Dlouhodobě působící β2 agonisté v terapii respiračních nemocí a jejich bezpečnost. Remedia 2017; 27: 576–578.
Astma a chronická obstrukční plicní nemoc jsou celosvětově rozšířená onemocnění s vysokou prevalencí, morbiditou, vysokými náklady na léčbu a v přípa-
dě chronické obstrukční plicní nemoci i s mortalitou. U obou těchto chorob je preferováno inhalační podávání léků. Mezi nejčastěji používané inhalační látky
patří β2 mimetika, anticholinergika a inhalační kortikosteroidy. Při vývoji nových účinných látek a jejich kombinací je kromě účinnosti kladen velký důraz
i na jejich bezpečnost, zejména při dlouhodobém užívání. V následujícím sdělení je prezentováno užití dlouhodobě účinných β2 mimetik a jejich bezpečnost.
Klíčová slova: inhalační β2 agonisté s dlouhodobým účinkem – CHOPN – asthma bronchiale – fixní kombinace – inhalační léčba – inhalační anticholinergika
s dlouhodobým účinkem – inhalační kortikosteroidy.

Summary
Sobotik O. Long‑acting β2 agonists in the therapy of respiratory diseases and their safety. Remedia 2017; 27: 576–578.
Asthma and chronic obstructive pulmonary disease are conditions with worldwide distribution and high prevalence, morbidity and healthcare costs as
well as high mortality in the case of chronic obstructive pulmonary disease. Inhalation route for administration of drugs is preferred in both diseases.
The most common inhalation substances include β2 mimetics, anticholinergics and inhaled corticosteroids. The development of new active substances
and their combinations emphasizes both efficacy and safety, particularly for long‑term use. The use and safety of long‑acting β2 mimetics are presented
in the following review.
Key words: inhaled long‑acting β2 agonists – COPD – bronchial asthma – fixed combination – inhalation treatment – inhaled long‑acting anticholiner-
gics – inhaled corticosteroids.

Úvod
Dlouhodobě působící β2 agonisté (long‑
‑acting β2 agonists, LABA) jsou inhalačně
podávanými léky ze skupiny β2 mimetik.
Tato farmaka patří v rámci ATC klasifi‑
kace do skupiny R03AC (selektivní ago‑
nisté β2 adrenergních receptorů) a působí
dlouhodobou (více než dvanáctihodino‑
vou) relaxaci hladké svaloviny bronchů
(bronchodilataci) [1]. Inhalační β2 agonis‑
té s dlouhodobým účinkem se používají
k udržovací léčbě chronické obstrukční
plicní nemoci (CHOPN) a astmatu. V kli‑
nických studiích je velký důraz kladen
na bezpečnost léčby. Zejména nemocní
s CHOPN jsou často staršího věku a s pří‑
tomností kardiovaskulárních komorbidit.
Mezi nežádoucími účinky užívání LABA
bývají nejčastěji uváděny tachykardie a tre‑
mor.
Mechanismus účinku
inhalačních β2 mimetik
Beta 2 adrenergní receptory patří do ro‑
diny transmembránových receptorů, jež
jsou kódovány geny, které se nacházejí
na dlouhém raménku 5. chromozomu.
Receptory se v dýchacích cestách vy‑
skytují nejen na buňkách hladké svalo‑
viny (30 000‒40 000 na buňku), ale také
na epiteliálních a endoteliálních buňkách,
mastocytech a buňkách II. typu. Na těchto
buňkách však rozložení receptorů zdaleka
nedosahuje takové hustoty jako na buň‑
kách hladké svaloviny. Beta 2 adrenergní
receptory oscilují mezi dvěma formami
‒ aktivovanou a neaktivní. Po aktivaci
receptoru dochází ke stimulaci enzymu
adenylátcyklázy a k syntéze cyklického
adenosinmonofosfátu (cAMP). Zvýšená
koncentrace cAMP indukuje v buňce hlad‑
kého svalu relaxaci a tím je dosaženo bron‑
chodilatačního účinku (obr. 1). Beta2 ago‑
nisté dále snižují tonus parasympatiku,
zlepšují mukociliární clearance a stabi‑
lizují žírné buňky [2]. Krátkodobě půso‑
bící β2 agonisté (short‑acting β2 agonists,
SABA) se aplikují většinou podle potřeby
a přípravky jsou dostupné jak ve formě
inhalační (salbutamol, fenoterol), tak per‑
orální (salbutamol) a injekční (terbutalin).
Dlouhodobě působící β2 agonisté se nejčas‑
těji užívají ve formě inhalační, perorálně
je dostupný klenbuterol. Mezi nejdéle po‑
užívané LABA patří formoterol a salmete‑
rol. Ačkoliv jsou obě účinné látky vysoce
selektivní k β2 adrenergním receptorům
a dokážou navodit 12hodinový broncho‑
dilatační efekt, mají některé odlišné far‑
makologické vlastnosti a klinický účinek.
Formoterol má rychlejší nástup účinku
(1–3 minuty) a vyšší intrinsickou aktivitu,
jedná se o plného agonistu, vrchol účinku
nastává za 30 minut po aplikaci. Parciální
agonista salmeterol díky své vyšší lipofi‑
litě difunduje k β2 adrenergnímu recep‑
toru pomaleji, jeho nástup účinku je tak
opožděný (15‒30 minut) a vrchol aktivity
nastává za 1‒2 hodiny. Rychlý nástup účin‑
ku (do 5 minut) byl prokázán také u tzv.
nových LABA ‒ indakaterolu, olodaterolu
a vilanterolu [3‒5].
Použití dlouhodobě působících
β2 agonistů
Inhalační β2 mimetika jsou používána v léč­
bě nemocí s bronchiální obstrukcí již něko‑
lik desetiletí. Chronická obstrukční plicní
nemoc byla po mnoho let definována jako
zánětlivé postižení dýchacích cest spojené
s destrukcí plicního parenchymu a s ire‑
verzibilní obstrukční ventilační poruchou
[6]. I tehdy byla bronchodilatační léčba
terapií první volby (a je jí stále). Existoval
zde tedy zjevný rozpor mezi ireverzibilitou
bronchiální obstrukce a doporučením pro
léčbu bronchodilatancii. Pozdější studie

576 Dlouhodobě působící β2 agonisté v terapii respiračních nemocí a jejich bezpečnost


ročník 27 | číslo 6/2017
prokázaly, že u více než poloviny pacientů
se středně těžkou až těžkou CHOPN lze
léčbou dosáhnout signifikantního zlepše‑
ní plicních funkcí a současného zmírnění
symptomů, dušnosti a zlepšení tolerance
námahy [7]. V současnosti doznala i defi‑
nice CHOPN změn, jedná se o onemocně‑
ní léčitelné a preventabilní a bronchiální
obstrukce je považována za neúplně re‑
verzibilní [8]. Pro léčbu CHOPN je mož‑
né LABA používat jak v monoterapii, tak
i v kombinaci s inhalačními anticholi‑
nergiky s dlouhodobým účinkem (long‑
‑acting muscarinic antagonists, LAMA)
nebo s inhalačními kortikosteroidy (IKS).
Trendem v léčbě CHOPN u symptoma‑
tických nemocných je fixní kombinace
U‑LABA/U‑LAMA (ultradlouhodobě pů‑
sobící LABA/LAMA – 24 hodin), v blízké
budoucnosti pak bude zavedena do lé‑
čebného schématu i fixní trojkombinace
LABA/LAMA/IKS. Současné doporučené
postupy týkající se léčby CHOPN [9,10]
uvádějí stupňovité schéma terapie, při‑
čemž dlouhodobá inhalační bronchodila‑
tancia (LABA i LAMA) do něj patří jako
paušální farmakologické léčba.
Pro udržovací léčbu astmatu je na rozdíl
od CHOPN doporučována terapie LABA
vždy ve fixní kombinaci s IKS. K léčbě jsou
indikováni ti astmatici, u nichž nebylo do‑
saženo adekvátní kontroly astmatu cestou
IKS [11]. Synergický účinek fixní kombina‑
ce umožňuje efektivní léčbu bez nutnosti
navyšovat celkovou dávku IKS. Fixní kom‑
binaci formoterolu s budesonidem nebo
s beklometazonem lze používat i v režimu
SMART (single inhaler maintenance and
reliever therapy), kdy jeden inhalátor plní
roli jak léku udržovacího, tak i úlevového.
Efekt úlevové aplikace léku je umožněn
rychlým nástupem účinku formoterolu.
V současné době máme v České re‑
publice k dispozici formoterol, salmete‑
rol, indakaterol, vilanterol a olodaterol.
Indakaterol, vilanterol a olodaterol bývají
pro svůj ultradlouhodobý účinek někdy
řazeny rovněž mezi U‑LABA a podávány
v dávkování jednou denně. Formoterol, sal‑
meterol a vilanterol jsou k dispozici také
ve fixní kombinaci s IKS. Přehled dostup‑
ných LABA a jejich kombinací je uveden
v tabulce 1.
Bezpečnost LABA
Pochybnosti ohledně bezpečnosti LABA
pro terapii astmatu se poprvé objevily
po zavedení salmeterolu do klinické pra‑
xe ve Velké Británii v roce 1990. Studie
prokázaly lepší kontrolu astmatu, pokles
bronchiální reaktivity a slibný protizá‑
nětlivý synergický účinek ve skupině ne‑
mocných užívajících kombinaci salmeterol
s IKS oproti pacientům s monoterapií IKS.
Krátkodobý entuziasmus trval do roku
přehledy, názory, diskuse

Extracelulární NH2 L β2 adrenergní receptor
É
část
K Adenylátcykláza
Buněčná membrána III IV V VI
GS COOH
Intracelulární β γ αS
část
G protein
GTP ATP cAMP
GDP
Inaktivace kinázy lehkého řetězce myosinu
Snížení koncentrace intracelulárního kalcia
Relaxace hladké svaloviny
OBR. 1Mechanismus účinku β2 agonisty na β2 adrenergní receptor spřažený s G proteinem
způsobující relaxaci hladké svaloviny; podle: https://thoracickey.com.
Beta2 agonisté se navazují na β2 adrenergní receptory, které jsou polypeptidovými řetězci sedminásobně
procházejícími buněčnou membránou. Tento mechanismus aktivuje stimulační G protein spřažený s re-
ceptorem. Při stimulaci prochází receptor změnou uspořádání molekul a podjednotka alfa G proteinu se
váže na adenylátcyklázu. Aktivace adenylátcyklázy prostřednictvím G proteinu zapříčiňuje zvýšení syn-
tézy cyklického adenosinmonofosfátu, jehož výsledkem je relaxace hladké svaloviny a bronchodilatace.
αs – stimulační podjednotka alfa G proteinu; β, γ – podjednotky beta a gama G proteinu; ATP – ade-
nosintrifosfát; cAMP – cyklický adenosinmonofosfát; COOH – karboxylová skupina (COOH konec
intracelulární části); GDP – guanosindifosfát; Gs – stimulační G protein; GTP – guanosintrifosfát;
NH2 – aminová skupina (NH2 konec extracelulární části)
TAB. 1 Inhalační β2 agonisté s dlouhodobým účinkem dostupní v ČR (2017)
Forma terapie Léčivá látka
Monoterapie LABA Formoterol
Indakaterol
Salmeterol
Fixní kombinace LABA/LAMA Indakaterol + glykopyrronium
Formoterol + aklidinium
Olodaterol + tiotropium
Vilanterol + umeklidinium
Fixní kombinace LABA/IKS Formoterol + beklometazon
Formoterol + budesonid
Formoterol + flutikason
Salmeterol + flutikason
Vilanterol + flutikason
IKS – inhalační kortikosteroidy; LABA – inhalační β2 agonisté s dlouhodobým účinkem; LAMA –
inhalační anticholinergika s dlouhodobým účinkem
1993, kdy Castle a kol. publikovali ve své s nutností intubace a na úmrtí u nemoc‑
analýze údaje o trojnásobném nárůstu ných s terapií LABA oproti nemocným
mortality u pacientů s astmatem užívají‑ s odlišnou léčbou [13]. Od roku 2011 pro‑
cích salmeterol oproti kontrolní skupině bíhají pod dohledem FDA další rozsáhlé
se salbutamolem [12]. Po příchodu salme‑ postmarketingové studie zkoumající bez‑
terolu do USA byly na popud amerického pečnost LABA a IKS pro léčbu astmatu.
Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) Pacienti s CHOPN jsou převážně vyš‑
iniciovány další studie a vydávána varovná šího věku a vzhledem ke společnému ri‑
prohlášení ohledně LABA. Autoři rozsáhlé zikovému faktoru (kouření) jsou u nich
metaanalýzy s více než stovkou klinických často přítomna i kardiovaskulární one‑
hodnocení a s 60 000 pacienty s astmatem mocnění (KVO). Nemocní také častěji
poukazovali na zvýšené riziko exacerbací umírají na kardiovaskulární komorbidity
Dlouhodobě působící β2 agonisté v terapii respiračních nemocí a jejich bezpečnost 577
 přehledy, názory, diskuse
 ročník 27 | číslo 6/2017
než na samotnou CHOPN [13]. V literatu‑
ře je popisována řada patofyziologických
mechanismů, jež obě nemoci propojují:
systémový zánět, fyzická inaktivita, endo‑
teliální dysfunkce, neurohumorální akti‑
vace, srdeční arytmie. Je předpokládáno,
že léčba vedoucí ke zlepšení plicních funk‑
cí a k poklesu množství akutních exacer‑
bací by u pacientů s CHOPN mohla vést
i ke snížení mortality na KVO.
Na druhou stranu však mohou léky
ze skupiny LABA představovat zvýšené
kardiovaskulární riziko. Vzhledem k tomu,
že mají pozitivně inotropní a chronotrop‑
ní efekt, mohou potencovat riziko vzniku
srdečních arytmií. Některými autory bývá
též zmiňován pokles sérové koncentrace
draslíku v souvislosti s užíváním LABA,
což může dále prohlubovat riziko vzniku
arytmií a srdečního selhání.
Bezpečností inhalační léčby u pacien‑
tů s CHOPN a KVO se zabývala studie
­SUM­MIT (Study to Understand Mortality
and Morbidity in COPD). Vstupní krité‑
ria byla FEV1 (usilovný výdechový objem
za jednu sekundu) mezi 50 % a 70 %, hod‑
nota mMRC (modifikovaná škála dušnosti
Medical Research Council) ≥ 2 a současná
anamnéza nebo riziko KVO. Pacienti byli
randomizováni do čtyř skupin ‒ placebo,
flutikason furoát (IKS), vilanterol (LABA)
Literatura
[1] Státní úřad pro kontrolu léčiv. Dostupné na: http://
www.sukl.cz/modules/medication/atc_tree.php
[2] Johnson M. Molecular mechanisms of β2‑adrenergic
receptor function, response, and regulation. J Al-
lergy Clin Immunol 2006; 117: 18–24.
[3] Balint B, Watz H, Amos C, et al. Onset of action of
indacaterol in patients with COPD: Comparison with
salbutamol and salmeterol‑fluticasone. Int J Chron
Obstruct Pulmon Dis 2010; 5: 311–318.
[4] Incorvaia C, Montagni M, Makri E, et al. Striving for
optimal bronchodilation: focus on olodaterol. Int
J Chron Obstruct Pulmon Dis 2016; 11: 439–444.
[5] Cazzola M, Calzetta L, Matera MG. β2‑adrenoceptor
agonists: current and future direction. Br J Pharma-
col 2011; 163: 4–17.
[6] Siafakas NM, Vermeire P, Pride NB, et al. Optimal as-
sessment and management of chronic obstructive
pulmonary disease (COPD). The European Respirato-
ry Society Task Force. Eur Respir J 1995; 8: 1398–1420.
[7] Rossi A, Khirani S, Cazzola M. Long‑acting β2 ago-
nists in chronic obstructive pulmonary disease: ef-
ficacy and safety. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis
2008; 3: 521–529.
[8] ERS White Book. Dostupné na: https://www.er-
swhitebook.org/chapters/chronic‑obstructive‑pul-
monary‑disease/
578 Dlouhodobě působící β2 agonisté v terapii respiračních nemocí a jejich bezpečnost
a kombinace vilanterolu a flutikasonu
(LABA/IKS). Rozsáhlá studie s více než
16 000 pacienty prokázala bezpečnost
vilanterolu z hlediska nežádoucích kar‑
diovaskulárních účinků, signifikantního
poklesu mortality na KVO vlivem kom‑
binační léčby LABA/IKS však nebylo do‑
saženo. Post hoc analýza studie TORCH
(Towards a Revolution in COPD Health)
srovnávající kombinaci salmeterolu a fluti‑
kasonu oproti jednotlivým komponentám
také prokázala kardiobezpečnost LABA
[14].
Naproti tomu byly publikovány i ana‑
lýzy, které potvrzují nárůst výskytu kar‑
diovaskulárních příhod u nemocných
s CHOPN léčených LABA [15,16].
Analýza kanadských autorů zkouma‑
jící kardiovaskulární bezpečnost u nově
předepsaných LABA (salmeterol, formo‑
terol) a LAMA (tiotropium) u starších
pacientů (≥ 66 let) s CHOPN rovněž po‑
tvrdila možný nežádoucí vliv léčby. Během
sledovaného období šesti let prodělalo
ze 191 005 nemocných ve studii 28 % hos‑
pitalizaci nebo návštěvu pohotovosti z dů‑
vodů KVO (akutní koronární syndrom,
srdeční selhání, ischemická cévní mozko‑
vá příhoda, srdeční arytmie). Riziko KVO
bylo u nemocných s nově předepsaným
LABA 1,31krát vyšší, u pacientů léčených
[9] Global Strategy for the Diagnosis, Management
and Prevention of COPD, Global Initiative for
Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2017.
Dostupné na: http://www.nhlbi.goldcopd.org
[10] Koblížek V, Chlumský J, Zindr V, et al. Doporučený
postup ČPFS pro diagnostiku a léčbu stabilní
CHOPN, 2016. Dostupné na: http://www.pneumolo-
gie.cz/guidelines
[11] Teřl M, Čáp P, Dvořáková R, et al. Doporučený po­
stup ČPFS pro diagnostiku a léčbu astmatu, 2016.
Dostupné na: www.pneumologie.cz/guidelines
[12] Castle W, Fuller R, Hall J, Palmer J. Serevent nation-
wide surveillance study: comparison of salmeterol
with salbutamol in asthmatic patients who require
regular bronchodilator treatment. Br Med J 1993;
306: 1034–1037.
[13] Levenson M. Long‑Acting Beta‑Agonists and Ad-
verse Asthma Events Meta‑Analysis. Statistical
Briefing Package For Joint Meeting of the Pulmo-
nary‑Allergy Drugs Advisory Committee, Drug Safe-
ty and Risk Management Advisory Committee and
Pediatric Advisory Committee, December 10–11,
2008.
[14] Decramer M, Janssens W. Chronic obstructive pul-
monary disease and comorbidities. Lancet Respir
Med 2013; 1: 73–83.
LAMA pak 1,14krát vyšší než u kontrol‑
ních subjektů. Nejvíce nežádoucích příhod
se objevilo v prvních třech týdnech po za‑
hájení léčby [17].
Závěr
Dlouhodobě působící β2 agonisté se vše‑
obecně považují za účinné léky v udržo‑
vací léčbě nemocí s bronchiální obstrukcí.
Randomizované klinické studie poskytují
silné důkazy ohledně účinnosti a bezpeč‑
nosti inhalační terapie. Autoři některých
metaanalýz a dlouhodobých observačních
studií však připouštějí možný negativní
efekt v podobě KVO. Pro léčbu astmatu se
LABA doporučují vždy v kombinaci s IKS
u nemocných, u nichž k udržení kontro‑
ly nemoci nepostačují samotné inhalační
kortikosteroidy. Pacientům s CHOPN mo‑
hou být léčiva ze skupiny LABA podává‑
na v monoterapii nebo ve fixní kombinaci
s LAMA nebo s IKS. U starších polymor‑
bidních nemocných s CHOPN a současnou
anamnézou KVO je třeba dbát zvýšené
opatrnosti při preskripci LABA. V součas‑
né době pokračuje vývoj nových molekul
a jejich terapeutických kombinací, probí‑
hají také další retrospektivní metaanalýzy
zaměřené na dlouhodobý bezpečnostní
profil LABA na tzv. real life souborech
pacientů.
[15] Andreas S, Janson Ch, van den Berge M, Lahousse L.
Cardiac impact of inhaled therapy in the largest ran-
domised placebo‑controlled trial in COPD history:
have we reached the SUMMIT? ERJ Open Res 2016;
2: 00055–02016.
[16] Salpeter SR. Cardiovascular safety of beta(2)‑adre-
noceptor agonist use in patients with obstructive
airway disease: a systematic review. Drugs Aging
2004; 21: 405–414.
[17] Aljaafareh A, Valle JR, Lin YL, et al. Risk of cardio-
vascular events after initiation of long‑acting bron-
chodilators in patients with chronic obstructive lung
disease: A population‑based study. SAGE Open Med
2016; 4: 2050312116671337.
[18] Gershon A, Croxford R, Calzavara A, et al. Cardiovas-
cular Safety of Inhaled Long‑Acting Bronchodilators
in Individuals with Chronic Obstructive Pulmonary
Disease. JAMA Intern Med 2013; 173: 1175–1185.
Doručeno do redakce: 29. 10. 2017
Přijato k publikaci: 13. 11. 2017
MUDr. Ondřej Sobotík
Ordinace pro tbc a respirační nemoci s.r.o.
U Ambulatoria 669/5, 779 00 Olomouc
e‑mail: sobotiko@seznam.cz