İMMÜNOFARMAKOLOJİ VE BÜYÜME FAKTÖRLERİ/Prof. Dr.

Ali
Osman GÜROL

Dilim: Kan Lenfoid II

Ders: Farmakoloji
Ders Tarihi ve Saati: 13.10.2022 11.50
Görevli Notçu: Melisa Özcan(B30)

Hocamız çok fazla slayt olduğunu ancak koyu yazılmış yerlerden sorumlu olduğumuzu
söyledi. İlaç isimlerini, hangi gruba ait olduklarını ve etki mekanizmalarını
bilmeliymişiz. Ayrıca ilk sayfanın hatırlatma olduğunu ve ikinci sayfadan itibaren
sorumlu olduğumuzu söyledi.
İmmünofarmakoloji: İmmün yanıtı değiştirebilme özelliğine sahip farmakolojik ajanların çalışıldığı
bilim dalıdır.
İmmün yanıtı baskılamak için immünosüpresif ilaçlar kullanılır. Organ nakilleri gibi.
İmmün yanıtın uyarılması için immünostimülan ilaçlar kullanılır. AİDS gibi.

İmmün yanıt: İmmün sistem yüksek düzeyde otoregülasyonludur. Organizma tolerans

gösterdiği kendi yapılarını “self” olarak tanır. Patojenleri, nakillerde olduğu gibi yabancı hücreleri
veya neoplastik transforme hücreleri “non-self” olarak algılar ve kendini bunlardan korumaya
çalışır.

İnfeksiyon ve hastalıklardan korunmada immün sistemin iki ana unsuru; doğal bağışıklık
ve edinsel bağışıklıktır. Yabancı ajanlara karşı görev yapan ilk hat doğal bağışıklıktır. Başlıca
efektörleri: kompleman sistemi, makrofajlar, granülositler, mast hücreleri, doğal öldürücü hücreler.
Edinsel bağışıklık, yüksek düzeyde özgüllük ve güçlü hafıza içerir. En önemli efektörleri: antikor
üretici (hümoral immünite) B lenfositler ve hücre-aracılı immünitenin aracıları sitotoksik, yardımcı
(helper), T lenfositlerdir.

Protein, polisakarid veya lipid yapılı solubl antijenlerin yüzeyinde epitoplar bulunur. B lenfositlerin
membranlarında eksprese olan immünglobulinler, bu epitopları tanıyarak antijenler için reseptör
görevi yaparlar.
Antijen sunucu hücrelerin (Antigen Presenting Cells, APCs) katılımı gereklidir: makrofajlar,
Dendritik hücreler, B lenfositler. Sınıf I ve II Majör Histokompatibilite Kompleksi (Major
Histocompatibility Complex, MHC) proteinlerinin birlikteliğinde antijen sunarlar.
Antijene karşı reseptör yapısı [T hücre reseptörü (T cell receptor, TCR) αβ veya γδ], antijene
özgüllüğü ve efektör rolü açısından farklılık gösteren birçok T lenfosit alt popülasyonu
bulunmaktadır. αβ reseptörlü T lenfositler sınıf I veya II MHC tarafından sunulan antijenle
tepkimeye girer,γδ reseptörlü T lenfositler ise MHC’den bağımsızdır.

TCR ile APCs üzerindeki peptid-MHC sınıf II kompleksinin interaksiyonu => CD4+ T helper
(CD4+ yardımcı T) lenfositlerin aktivasyonu
TCR ile APCs üzerindeki peptid-MHC sınıf I kompleksi tarafından tanınma => CD8+ sitotoksik T
lenfositlerin aktivasyonu

Ko-stimülatör sinyaller: hem CD4+ hem de CD8+ T hücreler için gerekli

Sitokinler: immün sistem hücrelerinin etkileşimlerinde regülatör, doğrudan efektör protein yapılı
solubl mediyatörler.
Edinsel bağışıklığın mediyatörleri: patojenlere veya tümör hücrelerine yanıtta; otoimmün ve doku
reddi olaylarında da temel rol oynamakta.

(buradan itibaren sorumluyuz.)

İmmünosüpresif ilaçlar; organ nakillerinde konağın transplanta karşı red (rejeksiyon)

reaksiyonunu veya kemik iliğiyle uyumsuz transplant durumunda (GVHD) greftin konağa
reaksiyonunu inhibe etmede, otoimmün hastalıklarda immünsistemin istenmeyen yanıtını
baskılamada kullanılır.

Antitümöral Kemoterapötikler, immünsüpresyon gerektiren tedavi yaklaşımlarında da

immünsüpresif ilaç olarak kullanılırlar.

SİKLOFOSFAMİD
Birçok tümör tedavisinde kullanılır.
Tek başına veya siklosporin veya kortikosteroidlerle birlikte kullanılabilir.
Siklofamid grubu içeren nitrojen hardallar grubuna ait antineoplastiktir.

Etki Mekanizması

DNA'dan guanin
alkillenir.

DNA replikasyonu
olmaz.

Siklofosfamid’in İmmünosüpresif Etkinliği

-Hücresel proliferasyonu inhibe etme
-Lenfositlerin ölümüne neden olma
-Go fazındaki proliferan olmayan hücrelerin DNA’sını bağlama yeteneğine sahip
-Etkisi S fazındaki proliferan hücreler üzerinde daha güçlü. Burada premitotik fazda
G2’de bir blok olmasına neden olur→ mitotik ölüm denen hücre ölümü gerçekleşir.
-T ve B lenfositler üzerinde etkin
-Antikor yanıtını baskılamada çok etkili => Otoantikorların patogenezde rol aldığı
SLE(sistemik lupus eritematozus) gibi patolojilerde çok etkin

Farmakokinetik Özellikleri
-Oral yolla iyi absorbe olur.
-Yarılanma ömrü 7 saat
Klinik Kullanımı (hoca sormayacağını söyledi ve hızlı geçti.)

Poliarteritis nodosa [(Perinuclear Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody (p- ANCA)

Glomerülonefritler [Anti–glomerular basement membrane (Anti-GBM antikor hast., ANCA)]
Granülomatozisli polianjitis (c-ANCA)
Sistemik vaskülit formları prednizonla da birlikte glukokortikoidlere cevap vermeyen
pulmoner fibrozis
Dermatomiyozit-polimiyozit (anti nükleer antikorlar, ANA)
Otoimmün hemolitik anemiler (eritrositlere karşı antikorlar)
Nefrotik sendrom
Trombositopenik purpura tedavisinde steroid tedaviye cevap alınmadığında (Anti trombosit
antikoru,ATA)
SLE: renal veya santral sinir sistemi tutulumunda (anti-dsDNA antikorları; ANA)
MG (AchR oto-antikoru)
Kemik iliği nakli yapılacak hastaların hazırlanması (T hücreleri, doğal antikorlar)

Advers Etkileri
Bütün proliferan dokulara karşı hücre öldürücü etkileri nedeniyle; lökopeni ve
trombositopeniile ilik baskılanması, infeksiyonlara yatkınlıkta artış, alopesi,
germinal gonadda hasar ve kısırlık

Hemorajik sistit, sekonder malign tümörler oluşması, interstiziyal pulmoner fibrozis, mide
bulantısı, kusma ve anoreksi

AZATİOPRİN
Uzun yıllar transplantasyonların tedavisinde prednizonla birlikte ilk seçenek olarak kullanılmış
bir purin antimetaboliti

İmmünosüpresif etkisi: antiproliferatif (özellikle lenfositlerin çoğalmasını engelliyor)

Etki Mekanizması

Azatioprinin metabolik transformasyonunda

oluşan 6-merkaptopurin (tioinozinik asit)
RNA ve DNA moleküllerine inkorpore olarak
sentezlenmelerini inhibe eder.

Protein sentezi de inhibe olur.

T ve B lenfositler üzerinde süpresif etki

Özellikle S fazındaki hücreler üzerine etkin
Proliferasyon inhibisyonunu hücre ölümü takip eder.
Primer yanıtta hücrelerin proliferasyonunu inhibe etmede güçlü, oysa sekonder yanıttaki
hafıza hücreleri üzerinde etkinliği daha az.
Hafıza hücreleri: düşük proliferasyon,hücre ölümünden koruyucu mekanizmalar
Farmakokinetik Özellikler
-Gastrointestinal sistemde iyi absorbe olur.
-Daha çok 6-merkaptopurine metabolize olur.
-6-merkaptopurin ksantin-oksidaz tarafından inaktif metabolit olan 6-tioürik asite
dönüşür.

Ksantin-oksidazı inhibe eden allopurinol gibi ilaçlar (gut hastalığında kullanılıyor),

azatioprin
toksisitesinde artışa neden olabilirler.

Azatioprin yarılanma ömrü 10 dakika

6-merkaptopurin yarılanma ömrü 1 saat

Klinik Uygulamaları
Organ nakilli hastaların immünsüpresif tedavisi
Kalp naklinde siklosporin ve prednizona
Ülseratif kolit, Crohn hastalığı kortikosteroilerle birlikte

Advers Etkileri
Lökopeni ve trobositopeni
Gastrointestinal ve hepatik toksisite
Mide bulantısı ve kusma
İnfeksiyonlara yatkınlıkta artış
Uzun süreli tedavilerde sekonder neoplazi artışıyla mutajen ve kanserojen etki

METOTREKSAT

Etki Mekanizması
Dihidrofolat redüktaz inhibitörü olarak dihidrofolik asidin tetrahidrofolik aside
transformasyonunu inhibe eder.
Tetrahidrofolik asit; N5,N1 metilentetrahidrofolata dönüşerek timidilat, purinler, metionin ve
glisin
sentezi için esansiyel bir kofaktördür.

Tetrahidrofolik asitin oluşmaması

Timidilat-sentetaz inhibisyonuna neden olur ve deoksiuridilik asitin

timidilik aside transformasyonu da inhibe olunca.

DNA ve RNA sentezlerinde kesinti olur.

İmmünodepresif Etki
 DNA sentaz inhibisyonu => T ve B proliferasyon inhibisyonu

Farmakokinetik Özellikler
Gastrointestinal sistemde hızla absorbe olur.
Yüksek dozlarda intravenöz yolla verilir.
Atımı daha çok renal yolladır.

Klinik Kullanım
Kemik iliği nakilli hastalarda GVHD profilaksisi için siklosporin-A ile kombine
immünosüpresif
Düşük dozlarda,
-RA
-Romatik polimiyalji
-Crohn hastalığı
-Psoriasis
Lupus eritematozus ve dermatomiositte glukokortikoidlere alternatif

Advers Etkileri
Düşük doz ve uzun süreli immünsüpresif tedavi sonrası gelişen en büyük advers
etkiler antineoplastik tedavide görülenlerden farklı:
hepatik ve pulmoner fibrozis, siroz ve kronik aseptik pnömoni

Antineoplastik tedavi ile görülenler ise mukozit, mide bulantısı, kusma, diyare, anafilaksi,
hepatik nekroz ve böbrek yetersizliği

SPESİFİK İMMÜNSÜPRESİF İLAÇLAR

MİKOFENOLAT MOFETİL(MFM)
Mizoribin, merimepodib (VX-497)’in prototipidir.
İnozin monofosfat dehidrogenaz (IMPDH) enzimini inhibe ederek etki gösterirler.
Bu ilaçlardan bazıları kronik hepatit C’de IFN-α ile beraber kullanıldıklarında antiviral etkinlik
gösterir.
Etki Mekanizması
 de novo purin sentezinin ve IMPDH’nin reversibl ve non kompetitif
inhibitörü olan aktif metabolit mikofenolik asitin 2-morfolinoetilik
esteridir

Purinlerin biyosentezi için bu metabolik yola bağlı olan T ve B lenfositler

üzerine oldukça selektif etkili, hipoksantin-guanin-fosforibozil transferaz
(HGPRT) alternatif yoluna daha az etkili

Bu mekanizma ile MFM antikor yapımı ve lökosit migrasyonu gibi

çeşitli lenfosit fonksiyonlarını ve proliferasyonu inhibe eder.

Oral yolla iyi absorbe olur ve hızla plazma yarılanma ömrü yaklaşık 16 saat olan
mikofenolik asite
hidrolize olur.
Mikofenolik asit karaciğerde farmakolojik olarak inaktif olan glukuronid türevine metabolize
olur.
Glukoronid-türevi metabolit safraya salınır ve barsakta bakteri glukoronidazlarının etkisiyle
yeniden yüksek konsantrasyonlarda mikofenolik asit serbestleştirir ve ilacın intestinal
toksisitesinden sorumlu enterohepatik döngü oluşturur.

Klinik Kullanım
MFM, siklosporin A (CsA) veya prednizonla veya herikisi ile birlikte böbrek naklinde
kullanılmakta;
RA, psoriasis, MG ve diğer inflamatuar-otoimmün patolojilerin tedavisinde de etkili.

Advers Etkiler
Lenfositler üzerine oldukça selektif olması sayesinde, MFM’nin özellikle de kemik
iliğine olan advers etkileri, siklofosfamid ve azatioprinle karşılaştırıldıklarında daha
hafif nitelikte ve tedavi nadiren kesintiye uğratılmakta.
Başlıca etkiler: gastrointestinal rahatsızlıklar, trombositopeni, lökopeni ve infeksiyonlar

MİZORİBİN
Nükleozit analoğu
Fosforillendikten sonra IMPDH’yi inhibisyon
MFM’ninkine benzer mekanizma ile etki.

Böbrek nakli
SLE ve RA (kortikosteroidle birlikte)

BREKUİNAR
Pirimidinlerin biyosentezinde görev alan dihidroorotat dehidrogenaz (DHOD) enziminin
inhibitörü.
Lenfosit proliferasyon inhibisyonu
Güçlü immünosüpresif etki
Antibakteriyel ve antimikotik etkinlik
İlk bulunduğunda antitümoral olarak kullanılmıştır, günümüzde organ nakillerinde yer
bulmakta.

DEZOKSİSPERGUALİN
Spergualinin sentetik analoğu 15-dezoksispergualin (DSG) kuvvetli bir immünosüpresif
Antikor üretimi ve sitotoksik T lenfositi gibi gerek lenfosit, gerekse antijen işlenmesi ve
sunumu gibi monosit fonksiyonlarını inhibe etme kapasitesine sahip
DSG ve analoğu LF15-0195: böbrek, pankreas ve kalp nakillerinde reddi önleme ve sistemik
vaskülit tedavisi.

TALİDOMİD
Talidomid anksiyolitik-hipnotik, oral yolla verilebilen bir ilaç, fakat gebelik sürecinde alınırsa
teratojen etkileri olduğu için günümüzde bu amaçla kullanımı mevcut değil
Çok önemli tümör öldürücü ve immünomodülan etkinlikli
Etki mekanizması tam olarak bilinmemekte,
TNF-alfa üretimini baskıladığı,
antiproliferatif, proapoptotik ve antianjiyojenik etkileri olduğu
gösterilmiştir.
Multipl miyelomda kullanılması için onay almıştır, kronik lenfositik lösemide denenmektedir.

LEFLUNOMİD
RA, psoriatik artrit ve multipl miyeloma (ikinci seçenek olarak)

LENALİDOMİD
antiproliferatif etkileri deksametazon da verildiğinde güçlenir.

KALSİNÖRİN İNHİBİTÖRLERİ
Kalsinörin (Cn) Antagonistleri
Siklosporin (CsA) ve FK-506 (Takrolimus)
Klinik kullanımdaki en güçlü immünosüpresif ilaçlar

Organ nakilli hastaların sağkalım süresinde artış

Rejeksiyon ve infektif komplikasyon insidansında azalma
Yaşam kalitesinde iyileşme

CsA ve FK-506 Rapamisin ile birlikte selektif immünosüpresifler:

T lenfositlerin sinyal transdüksiyonunu bloke ederek aktivasyon ve proliferasyonu
inhibe ederler.

CsA ve FK-506 aynı etki mekanizması ile etki ederler

FK-506 10-100 kat daha güçlü immünosüpresif
Tedavi uygulamalarında ve advers etkiler açısından çok benzer özellikler göstermekteler.

Etki Mekanizması
CsA ve FK-506’nın immünosüpresif etkisi öncelikle T lenfosit proliferasyonunun
inhibisyonuna bağlıdır.
IL-2 geninin transkripsiyon regülasyonundaki kalsiyum bağımlı yolun bloke edilmesi
⇓
T lenfosit proliferasyonunun inhibisyonu

G0-G1 transizyonda blok

İmmünofilinler (sitoplazma proteinleri) ile etkileşime girerler.

CsA (siklosporin), siklofilinlerle etkileşime girer.

Bunların arasında siklofilin-A (CyPA) CsA (siklosporin) için en önemli reseptör olarak
kabul edilmekte.

İlaç-reseptör etkileşimi 2 CyPA pentamerinin üst üste geldiği makromoleküler bir

kompleksin oluşmasına yol açmakta.

Makrolid FK-506 FK Binding Protein’i (FKBP 12, 25, 56-59 kDa….) bağlayarak CsA’ya
benzer şekilde etki gösterir.
CsA-CyPA veya FK506-FKBP12 kompleksi başka bir sitoplazma proteini olan
serin/treonin fosfataz (Cn) ile etkileşime girer.
Cn, TCR sinyalinin transdüksiyonu için esansiyel olan kalsiyum-kalmodulin-bağımlı bir
serin/treonin fosfatazdır.
Bu etkileşimlerde Cn’nin fosfataz aktivitesi inhibe olur.
Bu inhibisyonla
IL-2 ve IL-4 genlerinin inhibisyonu
TNF-alfa, IL-3, IL-5, IL-6, IL-8, IL-9, IL-10, IL-17, GM-CSF ve IFN-gama gibi genlerin
transkripsiyonunun inhibisyonu (hoca sayıları sormam dedi.)
CsA (siklosporin) ve FK-506 (takrolimus); T lenfosit yanıtını, T-bağımlı B lenfosit
yanıtını
inhibe edebilirler.

CsA
Kemik iliği, Böbrek, Karaciğer, Kalp, Akciğer nakillerinde sıklıkla azatioprin,
glukokortikoidler ve son zamanlarda da MFM veya rapamisin ile birlikte kullanılmakta.
Akut ve kronik GVHD’de de kullanılmakta ve nakledilmiş iliğin rejenerasyonunu inhibe
etmediği için diğer immünosüpresiflere göre avantajlı
Psoriasis ve özellikle de metotreksata cevap vermeyen romatoid artritin ağır formları
diğer kullanım alanlarıdır.

FK-506
Organ nakillerinde CsA’ya eklenebilir;
CsA’nın kontrol altında tutamadığı rejeksiyon epizodlarında da kullanılır.

Advers Etkiler
CsA ve FK-506 etki mekanizmalarındaki göreceli selektivitelerinin olması ve hızla
bölünen kemik iliği hücrelerine etki etmemeleri nedeniyle diğer immünosüpresiflere
göre infeksiyonlara yol açmama avantajına sahipler.(hoca bu önemli dedi.)
Tedaviye de belirli bir ölçüde sınır getiren en önemli advers etki vazokonstriksiyon,
glomerüler filtrasyon hızında yavaşlama, interstisyel fibrozis ve tübüler hasarla kendini
gösteren renal toksisitedir.
RAPAMİSİN
Rapamisin (RAPA) veya sirolimus lipofilik bir makroliddir.
FK-506 ile analog yapıya sahiptir.
Cn (kalsinörin) inhibitörleri gibi immünofilinleri bağlar.

Etki Mekanizması
FK-506 (takrolimus) gibi RAPA da aynı sitoplazma reseptörüne bağlanır.
Ancak, RAPA-FKBP12 kompleksinin hedefi kinaz aktiviteli bir proteindir (TOR, Target
of
Rapamycin) veya FRAP (FKBP ve rapamycin target).
RAPA özellikle IL-2 ile indüklenen T hücre proliferasyonunu inhibe etmede etkilidir.

Farmakokinetik Özellikler
RAPA oral yolla hızla emilir ve plazma yarı ömrü yaklaşık 62 saattir.
Safra yoluyla atılır.

Klinik Kullanım
Organ reddini önlemek için Cn (kalsinörin) inhibitörleri ve steroidlerle veya CsA
(siklosporin)
ve FK-506 (takrolimus)’nın nefrotoksisitesinin bertaraf edilmesi istenen hastalarda
steroidler
ve MFM ile birlikte kullanılır.
Psoriasis, uveoretinit ve SLE’de de kullanılır.

Advers Etkiler
Hiperlipidemi en sık rastlanan advers etkidir.
Kendisi nefrotoksik olmamakla birlikte, kombine terapide CsA’nın nefrotoksisitesini
güçlendirir.
Anemi, lökopeni, trombositopeni, özellikle de lenfomalar olmak üzere neoplazi oluşumları ve
infeksiyonlara yatkınlıkta artış diğer advers etkiler arasında bulunur.

KORTİKOSTEROİDLER
Uzun yıllardan beri glukokortikoid (GK) etkili kortikosteroidler otoimmün rahatsızlıklarda ve
organ nakilli hastaların immünosüpresif tedavisinde kullanılmakta.

Etki Mekanizması
-GK’lerin etkileri transkripsiyon faktörleri gibi etkinlik gösteren hücre içi reseptörlerin
aracı
olduğu gen ekspresyonunun regülasyonu sonucu gelişir.
-Farklı kişilerde ve farklı organlarda farklı biçimlerde eksprese olan farklı GK
reseptörleri (GR)
bulunmuştur.
-GR’lerin aktivasyonu ilacın bağlanmasından destek görür, ama çeşitli reseptör
izotipleri
vardır.

-İzoformların varlığı, farklı organ ve bireylerde farklı ekspresyonu

tedavi yaklaşımını kişiselleştirmede ve optimize etmede sorunlar yaratmaktadır.

-Ayrıca, GR’lerin çeşitli polimorfizmleri olduğu belirlenmiştir ve bir takım reseptör

polimorfizmlerinin farmakolojik tedaviye yanıtta değişkenlik yaratmasının yanı sıra
hastalıklara yatkınlık oluşturduğu görülmektedir.
-GK’ler glukoz metabolizması, tuz dengesi, inflamatuar ve immün süreçler üzerine
önemli
regülatör etkiler gösterirler.
-İmmünite ile ilgili olanlar:
İnflamasyon bölgesinde, infiltrat hücreleri tarafından kemotaktik maddelerin ve kapiller

-permeabiliteyi arttıran faktörlerin üretiminin inhibisyonu

inflamasyon alanlarında lökosit ve monosit toplanmasının inhibisyonu

Hem PLA2’yi inhibe edici aktiviteli anneksin 1 (veya lipokortin) sentezinin

indüksiyonunun, hem de PLA2 sentezinin inhibisyonunun neden olduğu araşidonik
asit (AA) ve metabolitlerinin [PG ve lökotrienler (LT)] sentez ve/veya salınımının
inhibisyonu;

Platelet Activating Factor (PAF), Macrophage Inhibiting Factor (MIF) sentez ve/veya
salınımının
inhibisyonu
IL-1, -2, -3, -5, -6, -11, -12, -17, TNF-alfa ve GM-CSF gibi birçok sitokinin ve IL-2, -3, -4, -
12
reseptörlerinin sentez ve/veya salınımının inhibisyonu
IL-8, Regulated upon Activation T-cell Expressed and Secreted (RANTES), Monocyte
Chemoattractant Protein (MCP)-1, -3, -4 gibi bazı kemokinlerin sentez ve/veya
salınımının
İnhibisyonu
TGF-β’nın ve IL-1β reseptörünün (solubl formda salınımının) üretimlerinin artması

Lenfositotoksik etki (apoptozis indüksiyonu yoluyla)

Lenfositotoksik etki hem timus lenfosit popülasyonunda, hem de periferdeki T
lenfositler
üzerinde görülür

Lösemi ve lenfomaların tedavisinde antitümöral ajan olarak kullanım

Farmakokinetik Özellikler
Yüksek düzeyde lipofilik
↓
Oral yolla etkin emilim

Hidrosolubl olan esterleri parenteral yolla verilebilir.

Uzun süreli topikal uygulama ilacın yüksek miktarda sistemik emilimine neden
olabilir.
Daha çok karaciğerde metabolize olur ve sülfat veya glukoronik asitle konjuge olan
metabolitler özellikle renal yolla atılırlar.
Hidrokortizonun yaklaşık 90 dakikalık, diğer bileşiklerin daha uzun bir yarılanma ömrü vardır.
Klinik Kullanım
Başlıca endikasyonlar;
Lösemiler,
Lenfomalar,
Otoimmün hastalıklar
Organ nakilleri

Yüksek dozda prednizon dermatomiyozit-polimiyozitte ilk seçenek tedavi ajanıdır.

Sulfasalazin ile birlikte ülseratif kolit ve Crohn hastalığında kullanılır.
Kortikosteroidler ayrıca, allerjik reaksiyonları engellemek için de kullanılabilirler.

Advers Etkiler
Kortikosteroidlerin toksisitesi kullanılan dozla ve tedavi süresiyle doğrudan
bağlantılıdır.
En büyük advers etkiler infeksiyonlara artmış yatkınlık, hiperglisemi, hipertansiyon,
ödem,
glokom, hidroelektrolitik denge bozukluğu, osteoporoz, miyopati, vücut yağı dağılımı,
kapiller
frajilite, ülser, davranış bozukluğu, irritabilite, insomni, psikoz ve hirsutizm, akne,
impotans gibi
endokrin alterasyonlardır.
Çocuklarda posterior subkapsüler katarakt ve gelişim durması kronik tedavi sırasında
görülen en
ağır advers etkilerdir.
Uzun süreli tedavi sonrası tedavi kesilince de başka komplikasyonlar olur. Tedavi
kesilmesi,
dozaj zamana yayılarak ve derece derece azaltarak yapılmalıdır. Hipofiz-böbreküstü
ekseninin
baskılanmasına bağlı etkileri minimize etmek ve hastanın akut surrenal yetersizliğe
uğramasını
önlemek için gün aşırı uygulama yapılmalıdır.

SELEKTİF İMMÜNOSÜPRESİFLER: ANTİKORLAR

Antikorların hedefleri:
Sitokinler
Sitokin reseptörleri
İmmün sistemde öne çıkan hücrelerce eksprese edilen yüzey antijenleri

Poliklonal Antikorlar: Transplant rejeksiyon tedavisi ve önlenmesi

Hibridomalar: İmmünosüpresyonda kullanılan antikorlarda saflık ve özgüllük artışı
Kimerik ve humanize antikorlar: İmmünojenite daha az, fakat nötralizan antikor yapımı
tamamen önlenemiyor
Human-anti-human antikorlar: İmmünojenite çok sınırlı

POLİKLONAL ANTİKORLAR
Poliklonal serumlar
antilenfosit (AntiLymphocyte Globulin, ALG)
antitimosit (AntiThymocyte Globulin, ATG) (bu ikisi en sık kullanılanı)

T lenfositlerin yüzeyindeki molekülleri bağlayan sitotoksik antikorlar → Lenfosit

fonksiyonlarının inhibisyonu ve dolaşan lenfositlerin tükenmesi

Transplantlı hastaların tedavisi başladığında immünosüpresyonu indükleme; diğer

immünosüpresif ilaçlarla birlikte akut rejeksiyona müdahale etme.

MONOKLONAL ANTİKORLAR
T lenfositlerin yüzeyindeki CD3 antijenine yönelik antikorlar potent bir immünsüpresif etki
sergilemektedir.
Monoklonal murin antikor (muromonab-CD3; OKT3) böbrek naklinde çok etkili

TCR kompleksinin CD3 komponentine bağlanma

Kompleksin hızla internalizasyonu (içeri girmesine neden oluyor)

Apoptoz indüklenmesi ve
kompleman
aktivasyonu→hücre ölümü ↘

Kanda, dalakta ve lenf nodlarında hızla T lenfosit deplesyonu (düşüşü)

Lenfositlerin akciğerler ↗
gibi lenfoid olmayan
organlara dağılımı

IL-2 dahil, başlıca sitokinlerin üretim inhibisyonu ile geriye kalan T lenfositlerin
fonksiyonlarında azalma

TNF-α ANTAGONİSTLERİ
İnfliximab: kimerik monoklonal antikor

TNF-alfa’yı bağlar
↓

inflamatuar sitokinler IL-1 ve IL-6 oluşumu

ve

lenfosit aktivasyonunda rol alan adezyon moleküllerinin ekspresyonu baskılanır.

İnfliximab: Crohn hastalığı

RA (romatoid artrit)
Ankilozan spondilit
Psoriatik artrit

Adalimumab: RA için onay almış insan orijinli, insan TNF-alfa’sını bağlayan yeni
monoklonal
antikor

(tamamen insan monoklonal antikoru olarak tedaviye dahil edilen ilk monoklonal
antikor;
immünojenitesi (immün sistemi uyaran) halen kullanılmakta olan diğer antikorlardan
çok daha
düşük)
Etanercept:
RA
 Psoriatik artrit
Juvenil romatoid artrit.

Certolizumab: Crohn hastalığı

İMMÜNOMODÜLAN ETKİLİ DİĞER İLAÇLAR

IL-2 reseptör (CD25) antikorları (aktive T lenfositler üzerindeki IL-2 reseptörlerinin alt birimi
α’ya yüksek afinite ile bağlanır ve IL-2’nin aracılık ettiği bütün etkileri bloke ederler)

Basiliksimab
Transplant rejeksiyon profilaksisinde GK ve kalsinörin inhibitörleri ile birlikte, azatioprin
veya MFM ile veya bunlar olmadan kullanılır.

Rituksimab:
B lenfositler üzerindeki CD20’ye bağlanır; bazı lenfoma tiplerinde kullanılır.

CTLA-4Ig füzyon proteinleri (okumadı)

Abatacept: RA
Belatacept: transplant rejeksiyon prevansiyonu
Alefacept: rekombinan füzyon proteini
CD2’nin kostimülatör sinyalini bloke eder..
Psoriasis
Efalizumab: humanize monoklonal antikor
LFA-1 (CD11a) α alt birimine karşı
LFA-1 ve ICAM-1 etkileşimini engelleyerek T hücre
aktivasyonuna ve sitotoksik T hücre migrasyonuna enterfere olur.
Yetişkinde ağır psoriasis
Tocilizumab: yeni..aynı endikasyon..insan monoklonal antikoru..IL-6 reseptörüne karşı
Omalizumab: humanize monoklonal antikoru anti-IgE..alerjik astım (inhale
kortikosteroidlere cevap vermeyen hastalarda)
Prebiyotikler /Probiyotikler: barsak mikrobiyota modülasyonu; kişiselleştirilmiş tıbba
yönelik diyet manipülasyonunu

Antikor Kullanımına Bağlı Sorunlar

Rinit
Ateş
Solunum zorluğu
Hipotansiyon
Gastrointestinal rahatsızlıklar
Tremor
Lenfoproliferatif sendromlar
Lenfomalar

İmmünojenisite=konak tarafından üretilen nötralizan antikorlar nedeniyle tedavi etkinliğinin

inhibisyonu
↓
humanize (hibrid insan/hayvan) veya tamamen insan antikor kullanımı
↓
antijenisiteyi düşürme

İMMÜNOSTİMÜLAN İLAÇLAR
İmmün yetmezlik hastalıkları
Viral infeksiyonlar
Bakteriyel infeksiyonlar
Tümör tedavisi gibi durumlarda kullanılır.

Mikrobik Kökenli Ürünler, Timik Ekstratlar ve Kimyasal Bileşikler

Mikrorganizma Kökenli Ürünler:
- Mantar ekstratlarından hazırlanan glikanlar: glukan ve makrofaj aktive edici
polisakkaridler→mikrobisid ve tümörisid etkinlik artışı; IL-1, TNF-α ve CSF artışı

- Bakteri lipopolisakaridleri (lipid A): B lenfosit ve makrofaj stimülasyonu

- BCG ve mikobakteri hücre duvarı preparatları (muramil dipeptid, MDP) : NK ve T lenfosit
stimülasyonu
- Polimerik yapılı bakteri türevleri: IFN indükleme,makrofaj ve NK stimülasyonu

Timik ekstratlar:
-Timik hormonlar : T lenfosit fonksiyon stimülasyonu, infeksiyonlara ve tümör
büyümesine karşı direnç artışı. Klinik etkinlik hala araştırılıyor.

Kimyasal yapılı immünostimülanlar:

- MDP türevleri : makrofaj aktivasyonu ve CSF,IL-1 ve TNF sekresyonu..adjuvan etki-
infeksiyonlara karşı direnç artışı, granülosit oluşum stimülasyonu
-Lipid A analogları: potansiyel klinik kullanım
-Bestatin : NK ve makrofaj aktivasyonu
-Timik peptidler→sentetik timik peptidler..timopentin, timulin, timozin-
timik faktör →T lenfosit oluşumu ve
aktivasyonu
-Timomimetik ilaçlar:
levamizol-kolon karsinomu
dithiocarb-HIV’li hastalarda infeksiyon oluşumunu azaltma
(levamizol ve dithiocarb çok sık kullanılıyor)
inozin ve türevleri
-IFN indüktörleri:
PolyAU - NK reaktivitesinde artış;

PolyIC türevleri - NK aktivite stimülasyonu, böbrek tümör tedavisi

SİTOKİNLER
İnterlökin-2 (IL-2)
T lenfosit proliferasyonuna katkı sağlamak için kullanılıyor.

İnterferonlar:
antiviral
immünomodülan
antiproliferatif
Tedavide en önemli etkiler: antitümoral ve antiviral

ADVERS ETKİLER
Tedavinin ilk safhalarında influenza tipi semptomatoloji (ateş, miyalji, baş ağrısı, soğuk
algınlığı,
gastrointestinal rahatsızlıklar) görülürse hastaya parasetamol verilir.

Hematopoetik Büyüme Faktörleri

kemoterapi nedeniyle oluşan
lökopeniyi azaltma,
miyeloid rejenerasyonu hızlandırma,
infeksiyon riskini düşürme
Bu tedavi ile kemoterapi dozu yükseltilebilir.

G-CSF: kemoterapi indüklü nötropeni profilaksisi

GM-CSF: otolog kemik iliği nakli ve yoğun kemoterapi sonrası miyeloid
engraftmanı korumak ve hızlandırmak için
Trombopoetin: rekombinan insan sitokini, megakaryositopoez stimülasyonu

İmmünoadjüvan olarak sitokinler

IL-

Gelecekte immünostimülasyon için kullanılabilirler.

ÇIKMIŞ SORULAR

Siklofosfamidin terapötik etkisi aşağıdakilerden hangisidir?

Antineoplastik ve immünsüpresif

Asağıdakielrden hangisi inozin monofosfat dehidrogenaz (IMPOH) enzimini inhibe ederek

etki gösterir?
Mizoribin

Aşağıdakilerden..........antagnonistidir?(Boşlukta TNF-a yazması gerek)

Adalimumab

Aşağıdakilerden hangisi bir spesifik immünsüpresif ilaç değildir?

A)MFM B)Talidomit C)Takrolimus D)Azatioprin E)Sirolimus

Etkisini dihidrofolat redüktaz enzimini inhibe ederek gösteren ilaç hangisidir?

A)Siklosfamid B)Azatioprin C)Metotreksat D)Mizoribin E)Rapamisin

Serin/treonin fosfataz ile etkileşime giren ilaç grubu hangisidir?

A)Siklosporin A B)Rapamisin C)Prednizon D)Talidomit E)Levamizol

Gebelikte kesinlikle kullanılmaması gereken ilaç hangisidir?

A)MFM B)Siklosfamid C)Siklosporin A D)Prednizon E)Talidomit

Romatoid artrit için onay almış olan ve TNF-a yı bağlayan ilaç hangisidir?
A)İnfliximab B)Adalimumab C)Etanercept D)Certolizumab E)Abatacept

Nefrotoksisitesinin olmadığı ancak CsA ile kullanıldığında nefrotoksisiteyi artıran ilaç

hangisidir?
A)FK-506 B)Sulfasalazin C)Sirolimus D)Brekuinar E)Dezoksispergualin

Tümörlerin immün sistemden kaçış yolları vardır. Tümörlü bir hastaya hangi ilaç
verilebilir?
A)Mizoribin B)Metotreksat C)MFM D)Levamizol E)RAPA

Aşağıdakilerden hangisi siklosfamidin bir özelliği değildir?

A)En büyük etkisini S fazındaki hücrelerde gösterir.
B)Oral emilimi fazladır.
C)DNA’da timini alkilleyerek etki gösterir.
D)Tek başına kullanılabilir.
E)Siklosporin ile kullanılabilir.

Hangisi Talidomit için doğrudur?

A)Gebelerde kullanılması bir sorun yaratmaz.
B)Tromboz riski yoktur.
C)IL-2 üretimini baskılayarak etki gösterir.
D)Multipl Myelomda kullanılması için izin alınmıştır.
E)Anjiyojenik etkisi vardır.