ТЕМА 3 : Биофармация – същност, основни понятия

Биофармация – направление във фармацевтичната наука и практика.

Цялостната философия в ТЛФ.

Биофармация – дефиниции
John Wagner – наука, която проучва вазимодействието между природата и
интензитета на биологичните ефекти, наблюдавани у животни и хора и
следните фактори, наречени фармацевтични фактори или биологични
параметри.
1. Природа на химичната форма на ЛВ
2. Физиологично състояние, размер на частиците на твърдата повърхност на
ЛВ.
3. Присъствие или отсъствие на ПВ.
4. Вид на ЛФ, в която е включено ЛВ.
5. Фармацевтични процеси при производството на ЛФ.

-Необработеното в ЛФ биологично активно в-во не е терапевтичен агент.

-Изборът на ЛФ за едно биологично активно в-во е също толкова важен,
колкото и изборът на съответният терапевтичен агент.

Съгласно съвременните представи

- ЛФ трябва да се разглежда, като една сложна физикохимична система,
която в организма освобождава лекарствени вещества и го прави
фармацевтично налично за вазимодействие с биологичната система.
- Съдбата на лекарството в организма (LADME – фармакокинетични
процеси) се определя не само от морфолого-физиологични и биохимични
особености на организма, но и в същата степен от физикохимични, фармако-
технологични свойства на ЛВ и неговата ЛФ.

„…границата между активно лекарствено вещество и ПВ е много неясно

очертана…“
Няма индеферентни ПВ

Система LADMER
L – освобождаване ( LIBERATION) на активното вещество от съответната
ЛФ или от лекрство доставящата система
А – абсорбция (ABSORPTION) – лекарствен транспорт през биологичните
мембрани
D – разпределяне (DISTRIBUTION) – пренос на ЛВ от мястото на абсорбция
до други тъкани и течности
M – метаболизъм – (METABOLISM) на ЛВ – биотрансформация след като
лекарственото действие може да завърши или да се инициира
Е – Екскреция (EXCRETION) на ЛВ – лекарственото действие завършва
R – лекарствен отговор (RESPONSE) – резултат от взаимодействието
ЛВ/рецептор, освъществява се след абсорбцията на ЛВ и/или
разпределението му.
Съгласно съвременните представи действието на лекарството може да се
раздели на 3 последователно протичащи фази:
1.Фармацевтична фаза
освобождаване на ЛВ от ЛФ – фармацевтична наличност
2.Фармакокинетична фаза
резорбция, разпределение, биотрансформация, отделяне – биологична
наличност (освобождаване = разтваряне)
3.Фармакодинамична фаза
взаимодействие на ЛС с рецептори (терапевтичен ефект)

Приета (приложена) доза ЛФ

Осовбождаване на ЛВ от ЛФ
↓
Фармацевтична фаза в лекарствено действие – ЛВ става фармацевтично
налично за абсорбция

Бионаличност ( БН)

Водния разтвор съдържа 100% налично за абсорбция ЛВ.

FDA, USA – БН на едно ЛВ е скоростта и степента, с която ЛВ се абсорбира
от съответната ЛФ и достига до мястото на действие.
Схема:
С макс.≥С терапевтично

ЕМЕА* - БН на едно ЛВ е скоростта и степента, с която едно ЛВ или

терапевтично ядро се дпставя от съответната Лф в системното
кръвообращение
ЕМЕА – Европейска Агенция за Оценка на Лекарствата

Определяна на Бионаличност
- Определяне на специфичен фармацевтичен или терапевтичен ефект
- Определчне на С(конц.) на ЛВ или метаболити в кръв, плазма, серум или
урина
- Параметри на БН
- AUC – площ под кривата С/т
- Ср макс. = максималната концентрация
Т макс. – време за достигане на Ср макс

Основн групи фактори, които влияят върху БН

- Физиологично-биофизични, свързани с живия организъм
- Физикохимични, свързани със свойствата на ЛВ и ПВ
-Фармацевтични Фактори

Физикохимични свойства на ЛВ , които имат значение за създаване на

лекарствения продукт
- рКа и рН профили
- Полиморфизъм
- Хигроскопичност
- Разпределителен коефициент

Физични свойства на ЛВ
- размер на частиците на твърдата фаза
- форма на кристалите
- Аморфност
- Полиморфизъм
- хидрати
- солвати
Химични свойства на ЛВ
- рКа и разпределително поведение
- склонност към химични промени – образуване на естери, соли, комплекси
- химическа стабилност – окисление, хидролиза
ТЕМА 7 – Стабилност, респективно нестабилност. Срок на годност на
лекарствените продукти.

Стабилност - Способността на лекарствената форма да запазва своите

физични, химични, биологични, биофармацевтични и фармакокинетични
характеристики в определени граници на време на срока на годност.
Стабилност – дефекция

ЛП е със запазена стабилност, ако след съхранение в съответната оригинална

опаковка и при посочените в спецификата му условия на околната среда за
съхранение, за определения период от време, наречен срок на годност,
показва съдържание на активно вещество не по-малко от 95% от това,
посочено от производителя върху външния си вид, фармакотехнологичните,
микробиологичните, токсикологичните и биофармацевтични свойства.
Допускат се промени само в определени граници и при условие, че не
повлияват бионаличността и токсичността; респективно безопасността на
ЛП.

Критерии за допустимите нива на стабилност по USP

Условия, които се запазват по
Вид стабилност
време на срока на годност
Всяко активно ЛВ запазва
химичната си цялост и означената
1. Химична
на етикета концентрация в
установени граници
Оригиналните физични свойства:
външен вид, вкус, еднородност,
2. Физична разтворимост, диспергируемост,
ресуспендиране се запазват в
допустими граници
Стерилността или резистентността
към микробно развитие се запазват
съгласно съответните специфики
3. Микробиологична ( нормативни документи на ЛП).
Консервантите запазват
ефективността и в съответни
граници.
Терапевтичен ефект остава
4. Терапевтична
непроменен
5. Токсикологична Не установява забележимо
 повишаване на токсичността

Възможни реакции на нестабилност - Физични, Химични,

Микробиологични, Физикохимични

Потенциални взаимодействия между ЛВ/ЛВ, ЛВ/ПВ, ПВ/ПВ, ЛВ/ ПВ/

опаковка.

Фармацевтична несъвместимост Нестабилност  Нарушено качество,

безопасност, терапевтичен ефект.

Фарм. несъвместимост може да бъде причина за промяна в стабилността на

ЛФ, респективно на ЛП. Тази нестабилност първоначално е физична, може да
стане химична, биофармацевтична и терапевтична.

Срок на годност
Периодът от време, през който се счита че ЛП ще отговаря на изискванията
на спецификацията на самия производител, при условие че се съхранява при
определени условия, които са определени от производителя.
- когато към датата (месец, година) на освобождаването се прибави срока на
годност се получава датата на изтичане на срока на годност (годен до). Тя се
означава върху всяка опаковка и след тази дата продуктът не трябва да се
използва.

Изследване за стабилност според Ph. Eur.

Прилагат се два вида изследвания:

-дългосрочни /при реални условия/, задължителни за всички ЛП
- ускорени изпитвания за стабилност

Цели на изпитването за стабилност:

- в етапа на разработване, ускорените изпитвания позволяват сравняването на
алтернативни състави, опаковъчни материали и производствени процеси. В
същото време трябва да започнат и изпитванията в реално време с цел
потвърждаване на резултатите.

Как се определя окончателно срока на годност?

- при изпитвания за стабилност се изследва действието за температура,
влажност, интензивност на светлина, парциално налягане и времето между
изследвания препарат.
- при планиране на изпитването трябва да се вземе предвид пазара, за който е
предназначен продукта, и климатичните условия на региона в който ще се
използва.
Климатични зони:
-стайна температура – съхраняване в шкаф, предпазващ от влиянието на
светлина, влажност – нормална влажност на въздуха и температура не по-
висока от 20° - 25°С.

Видове стабилност /респ. нестабилност/

Проявената нестабилност може да бъде химична, физична, микробиологична,

токсикологична, което е пряко свързано с качествата на ефективността и
безопасността на ЛП.

Химична стабилност/ нестабилност

Основни процеси, на които се дължи:
1. Хидролиза – вода, рН, температура
Лесно хидролизиращи се вещества са: естери, амиди, лактами, гликозиди,
лактони – киселинна, алкална, ензимна, ацетохидролиза.
2. Окислително – редукционни разграждания
кислород, светлина, температура
Лесно окисляващи се вещества са алдехиди, алкохоли, феноли, етери,
ненаситени съединения, масла

- в хидрофилни системи
- в липофилни системи

Други химични промени са:

- фоторазграждане – антибиотици, цитостатици са антагонисти
- рацемизация – оптически активни вещества, адреналин и др.

Фактори, влияещи върху хидролизата

1. Специфична киселинно- основна катализа
съществува оптимално рН, при което стабилността е най-голяма.
2. Обща киселинно-основна катализа
влияние на катионите и анионите на използвания буфер и концетрацията им.
3. Влияние на йонната сила
4.Влияние на диелектричната константа на разтворителя
5. Влияние на комплексообразувателя и ПАВ
Фoтохимично разграждане
Предпоставки:
- ЛВ абсорбират при определена дължина на вълната, под въздействие на
лъчение (ув, ич)
- създават се условия да се премине енергиен праг
-ЛВ има в страничните си функционални групи, които са отговорни за
фотохидролиза, фотокисление, фоторазцемизиране, фотоизомеризация
- степента и скоростта на разграждане зависят от свойствата на ЛВ и ЛФ,
силата и продължителността на облъчването, големина, форма, състава на
опаковката
Пример: жълто-зелените стъкла протектират от УВ лъчи, но не и от ИЧ

Реакции на рацемизиране - Реакция, при която 50% от едно оптично активно

вещество се превръща в съответната му енантиомерна форма.

Фактори на влияние – температура, разтворител, катализатори, светлина

Пример: при α- НА- битартарат в кисел разтвор + В пропиленгликол
50% се увеличава 3 пъти

Физична стабилност/нестабилност
- външен вид, вкус
- еднородност
- промени в разтворимостта, поява на утайка, фазово разделяне
- полиморфни превръщания
- втвърдяване на супозитории с мастни основи и повишаване на
температурата на стапяне
- промени във вискозитета
- деформация на меки желатинови капсули
- нарушаване на целостта на филмовото покритие
- нарушаване на влажността на продукта
- намаляване концентрацията на ЛВ, поради изпарение или сорбция

Микробиологична стабилност/нестабилност

- нарушаване на стерилността, ако ЛФ трябва да отговаря на изисквания

- микробно развитие
За да се подобри особено на нестерилни Лф се използват микробиологични
стабилизатори, наречени консерванти, различни в различни концентрации, в
зависимост от начина на приемане
Как действат консервантите?
-адсорбират се върху клетъчната стена
- проникват в клетката
- реагират със съставните части на клетката
Механизъм на действие
- Бактериостатично – натрупват се върху клетъчната стена, повишават
пропускливостта и блокират растежа на клетката
- Бактерицидно – проникват през мембраната и разтройват обмяната на
веществата, инактивират важни ензими, коагулацията на протеини и
микробна смърт.
ТЕМА 9. Фармацевтична опаковка. Видове. Изисквания.
Днес не съществува фарм. производство, което да не се занимава с
усъвършенстване на опаковките. Качеството на материалите, от които са
изработени опаковките и изискванията към тях са регламентирани от
Европейската Фармакопея.

Видове опаковка:
- Първична опаковка – тя е в непосредствен контакт с ЛВ и върху нея,
поставен етикет или надпис, носещ определена информация.
- Вторична опаковка – обикновено картонена кутия, съдържаща повече
информация от първичната опаковка
- Листовка за пациента – тя придружава вторичната опаковка и съдържа по-
голяма информация, регламентирана от ЕМА (Европ. агенция за контрол на
лекарствата) и Изпълнителна агенция по лекарствата (ИАЛ) в РБ (наредба на
МЗ на изписването към данните за опаковката)
Полимерни банки, полимерни блистери, аерозолна опаковка…

Предназначение на опаковката
Защитна роля - Трябва да осигури запазването на лекарствата през целия
период на срока на годност и до момента на прилагане.
Трябва да намалява до минимално влиянието на външните фактори :
- температура, светлина (ако има светочувств. в-во) и влага
- опаковките трябва да са херметични, в някои случаи придружени от
адсорбиращи влагата в-ва (при ефервесцентни таблетки)

Функционална роля
Опаковката трябва да е конституирана така, че да улеснява употребата и
точното дозиране на лекарството и сигурността при употреба.
- таблетки – в блистери или подходящи флакони
- капки – в капкомерни стъкла с подходящи дозиращи устройства
- аерозолни форми – в опаковки с подходящи устройства за формиране на
аерозола и др.
Опаковката трябва да е конструирана така, че да предпазва деца.

Идентифицираща роля
Да отличава конкретния лекарствен продукт.

Информираща роля
Върху опаковката се съдържа задължителен набор от информация.
Изискванията към данните върху опаковките и в листовките на ЛП – наредба
N38 от 13.09.2007г.
Не може да съдържа подвеждащи наименования и означения, както и не
трябва да съдържа елементи с рекламен характер.

Данни, които трябва да се съдържат върху първична или вторична опаковка:

1. Име на ЛП и количество на ЛВ в дозова единица и ЛФ.
Ако е необходимо се посочва предназначението за деца/възрастни. ЛВ трябва
да бъдат посочени с техните международни непатентни имена (INN) или ако
няма такова, с тяхното общоприето име.
2. Вид на ЛФ и количество в една опаковка, изразено чрез маса, обем, брой
на дозови единици.
3. Списък на ПВ в ЛФ.
4. Начини на прилагане и ако е необходимо път на въвеждане.
5. Специално предупреждение ЛП да се съхранява на място недостъпно за
деца и други специални предупреждения.
6. Дата на изтичане срока на годност „годен до месец/година.
7. Когато е необходимо се посочва срокът на годност след отваряне на
опаковката.
8. Специални условия на съхранение.
Информацията на опаковките и в листовката трябва да е представена по
разбираем за пациента начин.
ЛФ и пътят на въвеждане се изразяват чрез стандартни термини публикувани
периодично от ЕМА и ИАЛ.

Изисквания към опаковка:

1. Достатъчна физическа здравина.
2. Непропусклива за комп. на лекарства.
3. Да изолира влиянието на факторите на околната среда, които биха
попречили в периода на съхранение.
4. Да е инертна спрямо ЛФ.
5. Да е безвредна и екологична.

ОПАКОВЪЧНИ МАТЕРИАЛИ
- Качеството на материалите от които са изработени първичните опаковки се
регламентират от Ph. Eur. 8
- В зависимост от материала и неговия химичен състав, фармакопеята има
различни изисквания.
Стъкло
(SiO2)m, (Na2O)n, (CaO)p
Основен хим. Състав на обикновено стъкло.
Физични свойства – чупливо, прозрачно ( могат да се следят промените)
Химични свойства – Това са неорганични силикати ( не се влияе от
органични материи) влияе се от вода, киселини и основи. В присъствие на
вода и киселини става само йонообмен, а в присъствие на алкалии се атакуват
и връзките Si-O и постепенно стъклото се разрушава. Затова се прибавят
алкалоземни оксиди, но въпреки това има има химичен обмен между водата
и стъклото. Na, K, Ca са подвижно разположени в решетката SiO2
преминават във водни разтвори. Последствия:
1) Утаяване на бази (алкалоидни соли)
2) Изомеризация в рацемати, които са по-малко активни
3) Осапуняване на естери (кокаин, атропин)
4) Окисление на фенолни вещества (морфин, адреналин), с образуване на
неактивни продукти и повече или по-малко оцветени.
Високата температура ускорява процесите (стерилизация). Основна
характеристика на стъклото, която се използва във фармацефтичната
практика,е отдаването на алкалии. Въз основа на това свойство различните
видове стъкла са разделени в няколко класа.
I клас: Стъкло с голяма устойчивост в/у хидролиза, която се дължи на състава
му – боросиликатно, неутрално ( B2O замества частично SiO2 и го прави по-
устойчиво на промени в температурата).
II клас: Стъкло с повърхностхна защита – третирани в повърхностния слой
със серен анхидрид например, който превръща алкалните йони на
повърхността в разтворими сулфати, които в последствие са отстранени чрез
измиване с вода.
III клас: Стъкло със средна устойчивост на хидролиза.
За парентерални фрми трябва да се използва I и II клас стъкло. За
неутралните и слаби киселите – 2 клас, за единични дози – 2 клас, за маслени
разтвори и за сухите парентерални форми – 3 клас.
Пластични материали
Те са органични и се състоят от дълговерижни полимери с по-ниска или по-
висока плътност, понякога разклонени, на базата на някакъв мономер.
Веригите са свързани по между си с повече или по-малко здрави връзки –
водородни, вандерваалсови, полярни ( по-слаби вторични) или ковалентни
( по-здрави връзки).
Полимерите се характеризират със следните свойства:
Пластичнност: Склонност на една твърда маса към перманентни
деформации. Увеличава се с пластификатори и нараства с температурата.
Еластичност: Склонност на една твърда маса към обратими деформации.
Много слабо застъпено свойство при пластичните материали.
Термопластичните материали могат да стават достатъчно течни, за да се
изливат във форми на топло.
Представители:
 Полиетиленът е полимер на етилена. Използваните във фарм.
Производство ПЕН са с ниска, средна и висока плътност. Те са
резистентни на минерални и органични киселини и силни бази. Не се
разтварят в спирт ( той може да се съхранява в ПЕН съдове). Не е
резистентен спрямо хлора, масла и течни ВВ. Пропускливи са спрямо
газове, кислород, миризми, въглероден диоксид, слабо пропускливи за
водни пари. Не съдържат пластификатори.
 Поливинилхлорид – Полимер на винилхлорида. Устойчив е на силни
кисилини, основи, масла, алкохоли и мазниния, но се подува в
присъствие на мастни ВВ и се разтваря от естери и кетони. Пропусклив
е за газове и аромати, слабо пропуска водни пари, но все пак повече от
ПЕН. Мономерът е канцерогенен, но полимерът не предизвиква
опасност. От него се правят туби, сашета, кутии, флакони, големи
ампули, меки туби ( добавят се пластификатори и в този случай трябва
да се изследва съвместимостта с PVC).
 Метали – алуминиево фолио, неръждаема стомана ( ламинирана за
резервоари), калай и олово.
 Каучуци – естествен, синтетичен и силиконов. Вулканизирането се
прави с цел да се намали пластичността и увеличи еластичността ( със
сяра, която прави мостове м/у веригите). За запушалки на туби и
пособия за кръвна трансфузия, сонди и др.
Контрплни показатели
1. Идентифициране – различни аналитични методи
2. Механични опити – устойчивост на скъсване, удар, счупване, твърдост,
разтягане и др.
3. Прозрачност – измерва се проопускливостта на материала по
отношение на разични лъчения
4. Пропускливост – по отношение на водни пари, кислород, разтворители,
есенции, течности
5. Химична устойчивост и химично инертни по отношение на вода,
разтворители.
6. Безвредност – на животни ( директно им се дават течности,
съхранявани дълго време в този материал)
7. Съхранение при различни климатични зони и при ускорено стареене.
ТЕМА 10. Прахообразни лекарствени форми. Класификация.
Технологична схема за приготвяне и контрол.
TEMA 11. Оситняване при праховете. Методи и апарати. Пресяване.
Методи и апарати
Праховете са твърда ЛФ, която се състои от твърди, несвързани, сухи
частици с достатъчна степен на оситненост. Те обикновено се приемат със
или без вода, или с друа подходяща течност. Могат да се приемат директно.
Могат да бъдат еднодозни или многодозни. Формата и размера на частиците
са различни, поради което те се разглеждат като хетерогенни, полидисперсни
системи от типа тв./тв.
Свойства на праховете - Праховете могат да текат подобно на течностите,
тоест могат да се насипват при известни условия – големина, форма на
частиците, съдържание на влага и др. Това е и основно свойство на
праховете, което трябва да притежават след приготвяне и да запазят по време
на съхранение. ЛВ в прахообразно състояние стават компактни след
прилагане на налягане и показват твърдост, харектерна за твърдите тела.

Класификация на праховете

1. В зависимост от дозировката.
- Еднодозни (разделени) – предназначени са за еднократен прием, т.е. в една
опаковка се съдържа една доза.
- Многодозни (неразделени) – предназначени са за многократно приемане.
Многодозните прахове трябва да бъдат придружени от подходящо дозиращо
устройство, позволяващо точното дозиране.
2. В зависимост от големината на частиците.
- груби прахове – 1400 микрометра или 1,4 мм
- средно-груби прахове – 710 микрометра
- средно фини прахове – 355 микрометра
- фини прахове – 180 микрометра
- много фини прахове – 125 микрометра
- микрофини прахове – под 45 микрометра
- суперфинни < 10 микрометра
3. В зависимост от приложението.
- Прахове за приемане през устата – перорални прахове
- Прахове за дермално приложение
- Прахове за инхалации
- Прахове за парентерално приложение
- Прахове за ректално приложение
- Прахове за назално приложение
- Прахове за прилагане в ушите

ЗА ПЕРОРАЛНО ПРИЛОЖЕНИЕ
Праховете за перорално приложение се приемат след разтваряне или
диспергиране във вода или друга подходяща течност, но могат да се
поглъщат и директно . Предлагат се като еднодозни или многодозни.
Многодозните се дозират в условни мерителни единици (супени или чаени
лъжици). Поради относително не съвсем точно дозиране в многодозните
прахове не трябва да се включват ЛВ с висока степен на риск.
*Ефервесцентни прахове - Предназначени са за разтваряне или
диспергиране преди употреба. Отпускат се като еднодозни или многодозни
прахове. Те съдържат вещества с киселинни свойства (винена, лимонена
киселина), карбонати и хидрогенкарбонати, които при присъствие на вода,
взаимодействат бързо с отделяне на въглероден диоксид. Ефервесцентният
ефект подпомага прикриването на неприятен вкус и мирис на ЛВ, осигурява
по-бързото разтваряне и подобрява резорбцията.

Предимства на праховете за перорално приложение

- висока стабилност, която е свързана с ниското съдържание на влага
- бърза фарм. наличност, поради голямата си повърхностна площ, праховете
се разтварят по-бързо
- точно дозиране при еднодозни прахове
- улеснено приемане, тъй като се разтварят предварително
- възможност за коригиране на вкуса
- проста технологична схема в сравнение с другите твърди дозирани ЛФ
Недостатъци на прахове за перорално приложение
- наличието на голяма повърхностна площ, което определя по-силно влияние
на факторите на околната среда – влага, въздух, светлина и води до проява на
несъвместимости
- трудно прикриване на неприятен или горчив вкус на ЛВ

ПРАХОВЕ ЗА МЕСТНО ПРИЛОЖЕНИЕ

Предлагат се като еднодозни или многодозни. Те не трябва да съдържат едри
пясъкообразни частици и затова задължително се пресяват през сито с
диаметър на отворите 0,15мм. Праховете предназначени за прилагане върху
големи открити рани или върху силно увредена кожа, трябва да бъдат
стерилни и да отговарят на изискванията за стерилност.
Многодозните прахове за местно приложение се отпускат в опаковка с
решето или под налягане. Най-често са предназначени за подсушаване или
имат антисептично и антимикотично действие.
ПРАХОВЕ ЗА ИНХАЛАЦИИ
ЛВ в комбинация с носител се въвежда респираторно в белите дробове.
Приемат се с помощта на инахалатор. Като носител често се използва
специален тип лактоза за инхалации. Поради специфичния път на въвеждане
на ЛВ и ПВ са с мнго висока степен на дисперсност на частиците - под 10
микрометра.

ПРАХОВЕ ЗА ПАРЕНТЕРАЛНО ПРИЛОЖЕНИЕ

Това са твърди стерилни вещества, които преди употреба се смесват с
предварително предписано количество на стерилна течност.

ПРАХОВЕ ЗА РЕКТАЛНО/ВАГИНАЛНО ВЪВЕЖДАНЕ

Обикновено са еднодозни препарати, които се разтварят или диспергират в
топла вода преди употреба. Служат за промиване на ректума или
влагалището.

ПРАХОВЕ ЗА ПРИЛОЖЕНИЕ В НОСА

Предназначени са за вдухване в носната кухина, чрез подходящо
разпръскващо устройство. Изискванията към тези прахове се съгласуват с
тези за местно приложение.
Прахове. Основни технологични операции. Приготвяне
Технологични операции: основни процеси, участващи в приготвянето на
прахообразни ЛФ:
-сушене
-оситняване
-пресяване
-смесване
СУШЕНЕ
Процес на отстраняване на включената влага. Сушене на изходните суровини
се налага:
- при съдържание на влага над 5%
- при използване на кристалохидрати
- при приготвяне на ефервесцентни прахове
Най-подходящ начин за сушене на праховете е топлинният. Сушенето се
извършва в сушилни при обикновено атм. налягане или под вакуум. Прилагат
се два основни метода на сушене: статичен и динамичен.

Статичен метод: Влагата се отстранява в специални шкафове при нагряване

и принудително движение на топлия въздух.
Материалът за сушене се разполага върху тави. Въздухът преминава през
материала и обогатен с влага напуска сушилнята. Този метод е особено
подходящ за сушене на кристалохидрати.
Динамичен метод : Извършва се в сушилни „псевдо кипящ слой“. При него
предварително загрят въздух вихрово повдига праховата смес, влиза в
контакт с всяка частица и бързо отстранява включената влага.

ОСИТНЯВАНЕ
Основен технологичен процес, при който се променят размерите на твърдите
частици. В зависимост от степента на дисперсност на праха оситняването
може да бъде:
- едро оситняване или раздробяване
- дребно оситняване или пулверизиране
При приготвяне на прахове се използва метода на дребното оситняване. В
промишлени и лабораторни условия оситняването се извършва в различни
видове мелници:
- със смачкващо действие (валцови мелници)
- с ударно действие ( чукови или топкови мелници)
- със стриващо-смачкващо действие (дискови мелници)
Изборът на мелница зависи от физическите свойства на ЛВ: твърдост, якост,
желана степен на дисперсност. Оситняването в аптечни условия се извършва
ръчно в хаван с пестик. Хаваните с пестиците са изработени от порцелан,
стъкло, ахат или метал и са с грапава или гладка повърхност. Хаваните с
грапава повърхност позволяват оситняване, докато хаваните с гладка
повърхност са подходящи за смесване и работа с оцветяващи вещества.
Оситняване в хаван при аптечни условия Първоначално се оситнява ЛВ,
предписано в най-голямо количество и/или с най-ниска терапевтична
активност, за да се получи най-малка загуба. Понякога оситняването изисква
помощта на течни или твърди посредници. Течните посредници улесняват
оситняването, защото оказват разклиняващ ефект. Като течни посредници се
използват вещества с висок парен натиск (етер, станол 96%) или с висок
вискозитет (течен парафин, глицерин). Посредством течни посредници се
оситнява камфора, метанол, борна киселина и др. За 1 грам вещество се
използват 10-15 капки. Твърдите посредници абсорбират влагата от
оситнения материал и така улесняват оситняването (най-често на сухи
ектракти и листа на растителни дроги). Като твърди посредници се използват
лактоза (млечна захат), захароза в количество 1-2 пъти по- голямо от масата
на ЛВ. Оситняване на ЛВ, които дразнят лигавицата на носа и очите –
извършва се в хаван и при добра изолация на работещия (предпазна маска).
Оситняване на силни окислители - загубата на тези вещества се
предотвратява, като хаванът предварително се обработва с бихромна смес.
Кристалохидратите се оситняват след предварително изсушаване.

ПРЕСЯВАНЕ - Технологичен процес, чрез който се разделят частиците на

полидисперсната система, според размерите им с помощта на серия от сита
Ph. Eur. препоръчва плетени сита с кръгли или квадратни отвори, чиито
размери в микрометри съответстват на номера на ситото.Праха е
полидисперсна система, независимо от това дали е съставен само от едно ЛВ
или само от едно ПВ, винаги в него се съдържат частици с много малки
размери, частици със средни размери и такива с много големи размери.
Пресяването като технологична операция е задължително с цел да се отделят
много едри частици, повече от допустимия среден размер, за да остане
сравнително еднородна по големина на частиците прахова система. Ситовият
анализ, чрез който се извършва най-точното определяне на съотношението на
количеството на частиците и техните размери в една смес. Процедурата в
която се извършва целия този процес през серия от сита, които са подредени
в низходящ ред от най-голямото към най-малкото по отношение на ситовите
отвори е описана в детайли от Ph. Eur., включително количеството прах,
което се взема и начина на представяне на резултата.
(Крива на Максуел за разпределение на частиците по размер)
При пресяването се получават две фракции –
ОТСЕВ - частта от праха, която е преминала през отворите на ситото
ОТПАДЪК - частта от праха, която се задържа върху ситовата повърхност
За да се проведе правилно процесът на пресяване е необходимо материалът,
който се пресява да бъде сух и в такова количество, че да може свободно да
се движи. Ситото се движи плавно и равномерно под определен наклон. Тъй
като загубата на праха не трябва да бъде по-голяма от 1% спрямо общата
маса, ЛФ с маса под 10гр не се пресяват. Когато не е означена степента на
оситненост на ЛВ, се използва сито с диаметър на светлия отвор 160
микрометра (фини прахове) При аптечни условия пресяването се извършва
ръчно, докато в промишлени се използват различни видове машини за
пресяване

СМЕСВАНЕ
Основен процес при приготвяне на смеси от две или повече твърди
прахообразни ЛВ. Може да се извършва едновременно с оситняването (при
прахове, съдържащи ЛВ със степен на риск) или самостоятелно при
предварително оситнени ЛВ. Със смесването се постига еднородност на
праховата система, т.е. равномерно разпределение на частиците от всеки
компонент между частиците на останалите компоненти, което обуславя и
точността на дозиране. Факторите, от които заивиси еднородността са:
големина на частиците и разпределението им по големина, плътност,
спазване на определен ред на смесване, продължителност на смесване. За
постигане на еднородност е необходимо размерите на частиците да бъдат
приблизително еднакви. В аптеките смесването се извършва в хаван, а при
промишлени условия в смесители от различен тип.

Основни етапи при приготвяне на прахообразни ЛФ

Подготвителен (предварителен) етап

-преглед на състава
-проверка на правилно оформяне на рецептата и начина на предписване
(еднодозен или многодозен прах)
-проверка на дозите и дозировката на ЛВ с висока степен на риск, като
особено внимание се обръща на предписанията за деца.
Отмерване на ЛВ
-извършва се по тегловен начин
-в аптечни условия отмереното количество се поставя направо в хавана за
оситняване
Оситняване
Условия за оситняване
- директно или с течен или твърд посредник и т.н. се подбират в зависимост
от свойствата на ЛВ и необходимата степен на оситненост
-краят на процеса се контролира визуално или чрез определяне степента на
дисперсност чрез ситов анализ.
Оситняване с течен посредник се извършва с такъв, който частично разтваря
веществото и благодарение на големия парен натиск, който има посредника,
навлиза в пукнатините на частиците и след изпаряването си разклинява на
определени места частицата, като намалява нейните размери. Пример:
Ментол, Камфора, Тимол се оситняват с етер ( много висок парен натиск),
прибавя се към съответното количество вещество и с пестика се оситнява.
СМЕСВАНЕ - Смесването се извършва, като се спазва принципът на
разреждането – към веществото, което е в най-малко количество се прибавят
останалите ЛВ. Когато в състава на праха участва ЛВ с малко относително
тегло (CaCO3, MgCO3), то винаги се включва накрая независимо от неговото
количество
Ако съставът съдържа ЛВ с висока степен на риск, ЛВ със степен на риск, те
не се оситняват самостоятелно и не се пресяват предварително поради
опасност от количествени загуби. Най-напред се оситняват ЛВ с ниска степен
на риск, за да се запълнят шуплите в хавана. С част от него, равна на
количеството на лекарственото вещество с висока степен на риск или степен
на риск, се извършва едновременно оситняване и смесване. След това се
прибавят останалите ЛВ-а като се спазва принципът на разреждане.
Лекарствени вещества с висока степен на риск и вещества със степен на риск,
съдържащи се в количество под 0.05g се включват в праха под формата на
титрирани прахове. При приготвянето на проаховете понякога се налага
включване на компоненти с течна или гъста консистенция – тинктури, гъсти
екстракти, тлъсти масла и др. , които могат да създат технологични
затруднения и да повлияят стабилността на ЛФ-а. Тези вещества се включват
с помощта на твърди посредници или на някое от ЛВ-о от състава.
Етеричните масла се включват под формата на маслозахари. На 1 капка
масло – 2 грама захар.

ДОЗИРАНЕ- Дозирането на праховете се налага, когато те са предписани в

отделни количества за еднократен или многократен прием. То се извършва
тегловно с различни дозиращи прибори. Ако праха е за многократен прием и
съдържа ЛВ със степен на риск, то дозата на ЛВ със степен на риск не трябва
да превишава леталната доза, поради рикс от неправилен прием от пациента

ОПАКОВКА - В аптечни условия многодозните прахове се опаковат и

отпускат в пликове от хартия или подплатени с пергамент. Могат да се
използват и стъклени банки особено за прахове, съдържащи летливи,
хигроскопични или лесно изветряващи вещества. Еднодозните прахове се
опаковат в хартиени капсули, целофанови или пластмасови пликчета.
Праховете с хигроскопични и летливи ЛВ се опаковат в капсули от восъчна
хартия, защото етеричните масла се абсорбират от парафина. За опаковането
на ЛВ склонни към адхезия се използва charta pergamenta, а за прикриване на
неприятен вкус – желатинови капсули

КОНТРОЛ
- Външен вид - цвят, мирис, вкус. Определя се органолептично
- Оситненост – когато е предписано чрез метода на пресяване или друг
метод
- Равномерност на масата (еднодозни препарати) – Измерва се поотделно
масата на двадесет единици от лекарствената форма, взети случайно или
съдържимото на 20 еднодозни опаковки и се определя средната маса. Не
повече от две отделни маси могат да се отклоняват от средната маса повече
от отклонението в проценти, посочено в таблицата и нито една отделна маса
не трябва да се отклонява повече от двойно по-голямото отклонение в
проценти, посочено в таблицата.
КАПСУЛИ И ПРАХОВЕ ЗА ПАРЕНТЕРАЛНА УПОТРЕБА
КАПСУЛИ – Измерва се масата на цялата капсула. Отваря се капсулата без
да се допуска загуба на части от капсулната обвивка и се освобождава
съдържимото, колкото е възможно по-пълно. При меки капсули, капсулната
обвивка се промива с етер или друг подходящ разтворител и се оставя да стои
докато мириса на разтворителя не престане да се долавя. Измерва се масата
на обвивката. Масата на съдържимото се изчислява като разлика между двете
измервания. Процедурата се повтаря с други 19 капсули.
ПРАХОВЕ ЗА ПАРЕНТЕРАЛНА УПОТРЕБА – Отстраняват се
хартиените етикети и външната повърхност се измива и изсушава. Отваря се
опаковката и незабавно се измерва опаковката, заедно с нейното съдържимо.
Изпразва се съдържимото, колкото е възможно по-пълно чрез леко
почукване, а ако е необходимо и чрез изплакване с вода и етанол и сушене
при температура от 100 до 105 градуса за 1ч. или, ако естеството на
опаковката не позволява нагряване до тази температура, сушенето се
извършва при по-ниска температура до постоянна маса. Оставя се да се
темперира в ексикатор и се измерва масата. Масата на съдържимото се
изчислява като разлика между двете измервания. Процедурата се повтаря с
други 19 опаковки.
ЛЕКАРСТВЕНА СРЕДНА МАСА ОТКЛОНЕНИЕ БРОЙ НА
ФОРМА В% ЕДИНИЦИТЕ
Таблетки 80mg или по- ±10,0 ±20,0 Не по-малко от
( необвити или с малка 18, не повече от 2
тънкослойна
обвивка) По-голяма от ±7,5 ±15,0 Не по-малко от
80mg и по-малка 18, не повече от 2
от 250mg

250mg и по- ±5,0 ±10.0 Не по-малко от

голяма 18, не повече от 2
Капсули, По-малка от ±10,0 ±20,0 Не по-малко от
Гранули 300mg 18, не повече от 2
Прахове
300mg или по- ±7,5 ±15,0 Не по-малко от
голяма 18, не повече от 2
Прахове за По-голяма от ±10,0 ±20,0 Не по-малко от
парентерална 40mg 18, не повече от 2
употреба
(еднодозни)
Супозитории, Независимо от ±5,0 ±10,0 Не по-малко от
Песарии масата 18, не повече от 2

- Развномерност на съдържанието – определя се при еднодозни прахове

при съдържание на ЛВ не по-голямо от 2mg или 2% от общата маса,
посредством подходящ количествен аналитичен метод
- Минимална маса на съдържимото – определя се за многодозни прахове,
чиято маса е не по-голяма от 150 грама.
СЪХРАНЕНИЕ
Праховете, получени ex tempore, се приготвят в неголеми количества и за
непродължителен срок на съхранение.
ОПАКОВКА - В аптечни условия многодозните прахове се опаковат и
отпускат в пликове от хартия или подплатени с пергамент.Могат да се
използват и стъклени банки, особено за прахове, съдържащи летливи,
хигроскопични или лесно изветряващи вещества. Еднодозните прахове се
опаковат в хартиени капсули, целофанови или пластмасови пликчета.
Праховете с хигроскопични и летливи ЛВ се опаковат в капсули от восъчна
хартия, защото етеричните масла се абсорбират от парафина. За опаковането
на ЛВ склонни към адхезия се използва charta pergamenta, а за прикриване на
неприятен вкус – желатинови капсули.
ТЕМА 12 – Частни случаи при приготвяне на прахообразни лекарствени
форми
ТИТРИРАНИ ПРАХОВЕ - Използването на титрираните прахове се налага
в случаите, когато в състава им са предписани вещества в малки количества –
по-малко от 0,05g. Те представляват сложни прахове, които съдържат ЛВ и
съответно помощно вщество (разредител), взети в точни количествени
съотношения. Титрирани прахове с лекарствени вещества с висока степе на
риск се приготвят в съотношение 1:100, а вещества със степен на риск се
приготвят в отношение 1:10. Като разреждащо помощно вещество се
използва предимно лактоза, която има незначителна хигроскопичност и
относително тегло, близко до това на повечето алкалоидни соли, с които най-
често се налага приготвянето на титрирани прахове. В състава на
титрираните прахове се включва и 1% багрило (червено – кармин ), за да се
отличава от останалите прахове и за по-лесна проверка на еднородността.
Обикновено се приготвят в малки количества – 5-10g и се съхраняват в
стъклени банки. Преди употреба титрирания прах се размесва, поради
опасност от разслояване.

ВКЛЮЧВАНЕ НА ТИНКТУРИ ИЛИ ЕКСТРАКТИ – При приготвянето

на праховете понякога се налага включване на компоненти с течна или гъста
консистенция – тинктури, гъсти екстракти, тлъсти масла и др., които могат да
създадат технологични затруднения и да повлияят на стабилността на ЛФ.
Тези вещества се включват с помощта на твърди посредници или на някое
ЛВ от състава. Основното свойство, което трябва да запазят праховете е
тяхната насипност.

ВКЛЮЧВАНЕ НА ОЦВЕТЯВАЩИ ВЕЩЕСТВА – В практиката се

използват риванол, дерматол, различни сухи екстракти, които са цветни
вещества. Те се включват в началото на технологичния режим, обикновено
на второ място, за да се следи еднородността на праха.

ВЪВЕЖДАНЕ НА ЛВ С НИСКА ОТНОСИТЕЛНА ПЛЪТНОСТ –

Вещества с ниска относителна плътност (магнезиев оксид, калциев карбонат,
колоиден силициев диоксид, активен въглен и други) се включват винаги
последни, независимо от предписаните количества. Прави се с цел да се
намалят загубите от разпрашване при смесването.
ТЕМА 13– Несъвместимости и нестабилност при праховете.
Сложните прахове се характеризират с изключително голямо разнообразие
по вид и количество на включените в тях ЛВ. Голяма степен на дисперсност
и голяма контактна повърхност създават условия за протичане на нежелани
взаимодействия и възникване на физични несъвместимости.

Най-често срещаните физични несъвместимости са:

- овлажняване
- стапяне (втечняване)
- циментиране (спичане)

В резултат на тези явления могат да настъпят, не само промени в насипността

на прахообразната ЛФ, но и дълбоки нарушения в състава.

ОВЛАЖНЯВАНЕ - Дължи се на следните промени:

Наличие на силно хигроскопични вещества в състава : Наличието на
силно хигроскопични вещества в състава, поглъщащи влагата от въздуха се
ограничава, чрез използване на специални опаковки с херметично затваряне,
съдържащи водопоглъщатател – силкагел, а при аптечни условия – опаковане
с восъчна, парафинова или непромокаема хартия.
Наличие на кристалохидрати : Кристалохидрати са вещества като
Na2CO3.10H2O; Na2SO4.10H2O; MgSO4.7H2O; CaCl.6H20. При определени
условия отделят кристализационната си вода, която се поема от други
компоненти на праха. Затова при включване в сложни прахове на
кристалохидрати предварително се изсушават.
Отделяне на вода в следствие на протичане на химично взаимодействие :
Вода може да се отдели например при взаимодействие на вещества с кисел и
алкален характер. Типичен пример е взаимодействието между
Ацетилсалицилова киселина и пиразолоновите производни (амидопирин,
аналгин, антрапин, кофеин, хексаметилен тетрамин). Взаимодействието
между вещества с кисел и алкален произход протича бавно и за
ограничаването му е необходимо намаляване до мин. на допирната
повърхност или отпускането, като отделни прахове. Последният подход е
нежелателен, поради опасност от грешки при дозирането от страна на
болните.
Овлажняването на праховете в следствие на горните причини може да доведе
до протичане на хим. процеси и настъпване на дълбоки промени в състава –
проява на химична нестабилност.

ВТЕЧНЯВАНЕ (СТАПЯНЕ) - Стапянето при праховете се дължи на

получаване на нисколежащ евтектикум (под стайна температура).
Евтектикумът е явление, при което в резултат на смесване на две вещества се
получава обща маса с по-ниска температура на стапяне от тази на всеки от
отделните компотенти. Евтектичните смеси, които имат значение за
фармацевтичната практика, са тимол-ментол, камфора-салол и др.
Нежеланите промени могат да бъдат избегнати :
- С посредничеството на подходящо ПВ – нишесте, талк, магнезиев
оксид, магнезиев карбонат, с което се намалява контакта между
отделните частици и взаимодействието протича със значително по-
малка скорост.
- Предизвикването на евтектикум – абсорбиране на течността от друго
предписано в състава вещество или въвеждане на подходящо
абсорбиращо вещество.
- Оситняване и опаковане на ЛВ поотделно.

Циментиране (спичане) – Появата му зависи от различни фактори – степен

на оситненост, полиформни явления, присъствие на влага, на онечиствания и
други. Склонност към спичане проявяват някои слабо хигроскопични
вещества като амониев нитрат, натриев нитрат и др.
ТЕМА 15 – Разтваряне. Скорост и степен на разтваряне. Фактори,
влияещи върху процеса на разтваряне

РАЗТВОР - Смес на два или повече компонента, които формират една

хомогенна система. Компонента, който формира разтвора е Разтворител,
който в повечето случаи е по-голямата част от системата. Разтварящо
вещество или вещества е диспергирано под формата на молекули или йони в
разтворителя, т.е е разтворен в разтворителя.Преминаването на молекули или
йони от твърдо състояние в разтвор се нарича разтваряне.
РАЗТВАРЯНЕ - Процес, при който при определени условия (температура и
налягане), дадено вещество поставено в контакт с течност, наречена
разтворител, се разпада на молекули, йони или агрегати/частици с размер 1-
100 nm. „Откъсналите се“ молекули или йони дифундират и се разпределят в
разтворителя, като се получава една хомогенна фаза, наречена иситиснки
разтвор. Агрегатите съответно до получаване на ултрамикрохетерогенна
колоидна система.
ПРОЦЕСИ НА РАЗТВАРЯНЕ. МЕХАНИЗЪМ НА РАЗТВАРЯНЕ -
Разтварянето на твърдо вещество в течен разтворител може да се разгледа,
като процес, състоящ се от два последователно взаимносвързани етапа:
Първи етап - Междуфазово взаимодействие, в резултат на което молекули
или йони от твърдата фаза преминават в течната, т.е. те преминават от твърдо
състояние в разтворено.
Втори етап - Разтворените молекули могат да преминат през прилежащия
дифузионен слой на границата между твърдото вещество и разтворителя.
Процесът на разтваряне се описва с уравнение на Noyes, Whitney, 1897;
Nernst Brunner :
DM Cs−C
=−D .
dt h.S
Cs - C/h – градиент на скоростта
DM/dt = -S.J или J= DM/dt.S
J – поток
S – твърда бариера, междуфазова повърхност
DM/dt - концентрационен градиент
Скорост на разваряне
Dc
dt
=( )
D
h.v
−(Cs−Ct )
 D
- дифузионен коефициент
h.v
S - твърда контактна повърхност
h – дебелина на дифузния слой
Cs – разтворимост на ЛВ, нарича се още характеристична разтворимост
Ct – концентрация на ЛВ в даден момент
Cs >> Ct
k = (D/h.v) - Константа на разтваряне

РАЗТВОРИМОСТ НА ВЕЩЕСТВАТА
Привидна разтворимост; Степен на разтваряне
- Специфична характеристична разтворимост Cs
- Количеството от дадено вещество, което преминава в разтвор , докато се
установи равновесие между разтвореното количество в разтвора и
неразтвореното количество.
- Разтворимостта на определено вещество в определен разтворител може да
се дефинира, като Cmax , след която не може да бъде приготвен разтвор.
- Когато разтворителя при дадена температура е разтворил максимално
количество от веществото, тогава разтвора се нарича наситен.

СТЕПЕН НА РАЗТВАРЯНЕ И СТЕПЕН НА РАЗТВОРИМОСТ

Процесът на разтваряне се описва със:
1. Скорост на разтваряне
2.Степен на разтваряне
Не винаги има пропорционална зависимост между двете. Има вещества
много разтворими във вода, но процеса на разтваряне протича бавно
=Условни понятия за разтворимост според Ph. Eur. :
- много добре разтворимо – по-малко от 1мл/г
- добре разтворимо – 1-10 мл/г
- разтворимо – 10-30 мл/г
- умерено разтворимо – 30-100 мл/г
- малко разтворимо – 100-1000 мл/г
- много малко разтворимо – 1000-10 000 мл/г
- практически неразтворимо – повече от 10 000 мл/г
Стойността на разтворимост във вода се отнася за темпетаратура = 20
градуса.
Фактори, които повлияват скоростта на разтваряне:
Физикохимичен характер на веществото:размер на молекулата,
хидрофилност, големина на частиците
При in vitro условия: разбъркване на системата, вискозитет на
разтворителя , рН на средата, обем на средата

Физиологични фактори (in vivo): мотилитет на ГИТ, наличие на ПАВ

(жлъчка, соли на жлъчната киселина), pH,обем на течностите в ГИТ и
секрети, вискозитет на течностите.
Фактори, повлияващи in vitro скоростта на разтваряне на твърдо вещество в
течен разтворител:

От уравнението на Noyes Whitney Въздействие чрез

S – големина на контактната Големина на частиците

повърхност Порьозност на твърдите частици
Диспергиране на частиците на
твърдата фаза в течните среди
Cs – разтворимост на веществото в Температура
съответна среда Природа на разтворителя
Мол. структура на твърдото
вещество
Кристална форма на твърдото
вещество
Присъствие на други компоненти
Ct – концентрация на разтвореното Обем на средата
вещество във време t Процеси на обмяна на разтворителя
с чист разтворител
К – скоростна константа Дебелина на прилежащия
дуфизионен слой
Дифузен коефициент на разтв.на
веществото в съответната среда
Степен на разтваряне (привидна разтворимост):
*Специфична характеристична разворимост ( Cs)
Хим. структура на ЛВ:
- хидрофилни и хидрофобни групи
Хим. форма
[В] [НА] [ВН+] [А]
- разпределение липид/вода
- стойностите на разпределителните коефициенти М/В
Комплексообразуване
- с хидротопни помощни вещества
- мицелообразуване
Степен на разтваряне (привидна разтворимост)
- рН на средата за разтваряне
- химична природа на разтворителя

ТЕМА 16 – Повишаване на разтворимостта

Разтворимостта на ЛВ във вода, особено на малкоразтворимите е определящ
стадий в общия резорбционен процес.Само разтворените във вода вещества
могат да се резорбират. Повишаването на разтворимостта във вода е
технически проблем с голямо значение. Повишаването на разтворимостта
има значение и от биофармацевтична гледна точка, защото в много случаи
при малкоразтворими вещества от това зависи ефективността на
приетата/въведената доза ЛВ.

Начини за повишаване разтворимостта на ЛВ:

1. Замяна на ЛВ с негова по-лесно разтворима сол. Този подход е

приложим при вещества с киселинни или основни свойства, когато техните
соли имат по-голяма разтворимост от техните бази. Прилагането на този
подход е ограничено, тьй като при промяна на рН настъпват промени със
стабилността на ЛВ. Пример: Замяна на фенобарбитал с неговата разтворима
натриева сол – Фенобарбитал-Na

2. Образуване на разтворими комплексни съединения. Образуване на

неорганични комплекси на алкални йодиди с йод. В USPXXIV са описани 4
различни разтвора на йод, получени чрез този подход. Такива разтвори са
включени и в други фармакопеи. Разтворът на йодид е известен, като
Луголов разтвор – мануален състав.

3. Замяна на разтворителя. Прилага се, когато е възможно водата да се

замени с друг разтворител, като в повечето случаи се прави частична замяна
или използването на т.нар. смесени разтворители. Смесеният разтворител
трябва да има оптимална диелектрична константа, която да съответства на
полярността на ЛВ. В тези случаи се изисква да се намалява стабилността и
да се повишава токсичността на ЛФ. Най-често се използват етанол,
глицерол, 1,2-пропандиол, нискомолекулни полиетиленгликоли, ПЕГ 200,
ПЕГ 400. При пероралните форми Ph. Eur. има максимални допустими
граници на съразтворителите, които могат да бъдат използвани при
перорални ЛФ. При перорални ДЕТСКИ ЛФ ограниченията са по-големи и
затова в много случаи се предпочитат сухите форми, предназначени за
приготвяне разтвори/суспензии непосредствено преди тяхното приемане.
4. Посредством мицелна солубилизация. Този метод се основава на
способността на ПАВ да образуват асоциати от различен брой молекули,
наречени мицели.

Мицелна солубилизация – процес на разтваряне на едно неразтворимо или

малкоразтворимо в даден разтворител ЛВ в мицелосъдържащи разтвори на
ПАВ.
Маса .

Форма и големина: Могат да съдържат различен брой молекули на ПАВ и

да имат различна форма – сферична, елипсовидна, пластична.

Място на включване на малкоразтворимо ЛВ в мицелите зависи от неговите

свойства
- включване на повърхността
- включване в полиоксиелиновите вериги
- включване във вътрешността на мицела

Мицелите имат колоидни размери, поради което отнасянията им са като на

колоидните разтвори – те са бистри и имат слаба опалесценция при
преминала светлина и по-скоро изглеждат, като истински разтвори. Могат да
включват различен брой молекули на ПАВ от 50-150.
Косолубилизация – солубилизация, която се извършва с ПАВ в концентрация
по-ниска от КМК.
КМК методи за определяне : Методите се основават на промяната в
свойствата на водните разтвори на ПАВ с промяна в концентрацията
- електропроводимост
- повърхностно напрежение
- вискозитет
- дифузия на светлината
Размерите на мицелите зависят от природата на ПАВ, концентрацията,
температурата, присъствие на електролити. По-голямата част на мицелите са
сферични (при малка конц. на ПАВ) или цилиндрични при по-голяма
концентрация.
Количество на ПАВ за солубилизиране
Количество на ПАВ, равно на неговата КМК е недостатъчно за
солубилизация на определено неразтворимо вещество. Необходими са много
по-големи количества, които да образуват достатъчен брой мицели, в които
да се включат неразтворимите вещества. Определянето на количеството ПАВ
става експериментално за всеки конкретен случай. Наличието на
съразтворители като глицерин, пропиленгликол, нискомолекулни
полиетиленгликоли понижава стойностите на КМК, респективно на ПАВ
необходим за солубилизация.
Фактори, които влияят за солубилизацията.
- природа на ПАВ – нейонните ПАВ са най-често използваните, поради
тяхната ниска токсичност и малка КМК.
- Концентрация на ПАВ – с повишаване на концентрацията му се увеличава
солубилизираното количество
- температура – с повишаване на температурата в повечето случаи се
увеличава количеството на солубилизираното вещество
- природа на малкоразтворимото вещество – солублизираното количество
намалява с повишаване на неговата молекулна маса (твърдите вещества се
солубилизират много по-трудно, отколкото тези в течно състояние)
- присъствие на електролити – повишава количеството на
солубилизираното вещество
Изразяване на солубилизиращата активност на ПАВ :

Солубилизация на ЛВ - Практически се извършва по два метода:

1. Малкоразтворимото вещество се разтваря или смесва с ПАВ и към тях се
прибавя постепенно на малки порции вода при разбъркване на неголеми
обороти и загряване при температура 40°-50°.
2. По метода на разклащане
ЛВ се прибавя към воден разтвор на ПАВ и се разклаща докато се
солубилизира.
Енергично разбъркване/разклащане може да доведе до разрушаване на
мицелите и образуване на емулсия, която не може да се разруши при по-
нататъшно разбъркване (системата е млекоподобна).
Най-често солубилизирани вещества:
- стероидни хормони – естрадиол, тестостерон
- кортикостероиди – кортизони
- антибиотици
- сулфонамиди
- барбитурати
- НСПВС – индометацин, ибупрофен, диклофенак,
- етерични масла – ментол, тимол
Биофармацевтичен аспект:
Солубилизираните ЛВ се резорбират много по-добре и показват много по-
вискоа биологична наличност в сравнение с маслени разтвори на същите
вещества.
Стабилността на солубилизираните вещества във вода на малкоразтворими
вещества – значително по-стабилни химически, поради включваните им в
мицелите ПАВ.
TEMA 17 : Повърхностно активни вещества. Обща характеристика и
класификация. Приложение в технологията на лекарствата
ПАВ : намаляват повърхностното напрежение на фазовата граница и
свободната повърхностна енергия на системата. Образуват мономолекулен
слой върху капчиците, който е способен на възстановяване на свойствата си
при евентуалното му разрушаване. Това обуславя свойствата им на добри
емулгатори и осигурява по-голяма способност на емулсията.
Емулгаторите са ПВ,които имат голяма молекулна маса, части от молекулата,
които има хидрофобни и хидрофилни отнасяния и изразена
анизодиаметричност.
Изисквания към емулгаторите:
- да притежават висока емулгираща способност
-да притежават определена подходяща стойност на хидрофилно-
липофилното равновесие
- да имат определена химична и микробиологична стабилност, да нямат
неприятен вкус и мирис
- да не са токсични, да бъдат достъпни и евтини
Класификация :
Анионни ПАВ – Липофилната част е въглеводородна верига, а
хидрофилната е алкален или алкалоземен катион. Имат определена
анизодиаметричност. Анионните ПАВ се наричат още сапуни. Получават се
при основна хидролиза /осапунване/ на триглицериди. Солите на алкалните
метали образуват емулсии от вида М/В, а солите на алкалоземните метали,
алуминия и цинка – В/М.
Недостатъци:
- имат дразнещо действие върху мукозните мембрани
- имат по-голяма токсичност ( увеличени стойности на LD50)
- несъвместимост с двувалетни метални йони и с катионни емулгатори
- несъвместимост с ЛВ, понижаващи рН на средата
- несъвместими са с веществата, нестабилни в алкална среда
Най-често използваните алкални сапуни:
- натриев стеарат С17Н35СООNa
- натриев олеат С17Н33СООNa
- натриев палмитат С13Н31СООNa
- натриев рициноат С17Н32(ОН)СООNa
Алкалоземни сапуни:
- калциев стеарат С17Н35СООСа
- магнезиев стеарат С17Н35СООMg
- алуминиев стеарат
Сулфатни производни:
- натриев лаурилсулфат С12Н360S03Na
- натриев цетилсулфат
Те се използват за подобряване: разтворимостта на малкоразтворими
вещества, на омокрянето.

Катионни ПАВ - Четвъртични амониеви соли, които съдържат въглеродни

вериги с голяма молекулна маса. Катионът е органична основа, която
съдържа най-често азот, и по-рядко сяра и фосфор. Анионът е халогенен йон.
Най-често използван е бензалкониев хлорид – кватернерна амониева сол,
съдържаща въглеводородна верига с голяма молекулна маса. Използва се
също и цетилпиридинов хлорид. Притежават изразена бактерицидна
активност срещу Грам+ и Грам- бактерии. По- слабо активни са срещу спори,
вируси и гъбички.Бактерицидната им активност намалява силно в присътвие
на нейонни ПАВ. Понякога се използват самостоятелно, като антисептици и
консерванти.

Амфотерни ПАВ – Молекулите съдържат анионактивни и катионактивни

групи и във водна среда в зависимост от pH се отнасят или като катионни или
като анионни емулгатори. Тук спадат белтъците. Образуват емулсии от типа
М/В и са физиологично индеферентни. Представител е лецитинът. Други
представители са бетаинът и сулфобетаинът.

НЕЙОННИ ЕМУЛГАТОРИ

Предимства пред йонните емулгатори:

- притежават много ниска токсичност
- те са химически инертни и
- не се йонизират във водна среда
- не се влияят от рН на средата
- добре разтворими в масла и вода
- активни в широк температурен интервал и позволяват термична
обработка
- някои ПАВ от тази група са разрешени за парентерални форми,
например Полисорбат НО
Недостатък: имат неприятен вкус и аромат .

Класификация на нейонните ПАВ:

1. Полиоксиериленови производни
- Лауринов етер на полиоксиетилена (4) ХЛР 9,7 емулсия В/М
- Лауринов етер на полиоксиетилена (23) ХЛР 16,9 емулсия М/В
- фенилови естери на полиетиленгликола Triton X ХЛР 3,6 емулсия
- октилфенилови етери на полиетиленликола
2. Етоксилирани етери
- полиоксиетилен-400-моностеарат Cremophor AP, ХЛР 11,6 ем. М/В
- полиоксиетилен рицин олеат ХЛР 1,3 солубилизатор
- полиоксиетилен (20) моностеарат ХЛР 15 ем. М/В
- полиоксиетилен (50) моностеарат ХЛР 17,9 ем. М/В солубилизатор
3. Полиоксиетилен-сорбитанови естери
- полиоксиетиелн (20) сорбитан монолаурат ХЛР 16,7 Tween 20
- полиоксиетилен (40) сорбитан монопалмитат ХЛР 15,6 Tween 40
- полиоксиетилен (20) сорбитан моноолеат ХЛР 15 Tween HO
Полисорбат НО (Tween HO)
Полиоксиетилен (20) сорбитан моноолеат е с изразени хидрофилни свойства,
малка токсичност, висока стабилизираща способност, добра емулгираща
способност: включен във всички фармакопеи, разрешен за приложение в
перорални и парентерални ЛФ
4. Мастнокисели етери на многовалентни алкохоли
- сорбитанмонолаурат S pm 20 ХЛР 8,6 ем. В/М
- сорбитанмонопалмитат S pm 40 ХЛР 6,7 ем. В/М
- сорбитанмоноолеат S pm 20 ХЛР 4,3 ем. В/М

Хидрофилно-липофилно развновесие на ПАВ - ХЛР е показател,

изразяващ отношението на хидрофилните към липофилните части в
молекулата на ПАВ. Тя е числен израз на афинитета към водната и маслената
фаза.
Хидрофилните и хидрофобните части в молекулите на ПАВ трябва да се
намират в определено отношение, за да изпълняват ролята си на емулгатори.
Стойността на ХЛР е пряка функция от хидрофилната чат на молекулата.
Тя дава възможност за избор на най-подходящ емулгатор за дадена
емулсионна система.

Приложение на ПАВ в зависимост от ХЛР

ХЛР ПАВ
1,5 – 3 Отпенител
3–6 В/М емулгатори
7–9 Омокрители (при суспензии)
8 – 18 М/В емулгатори (перорални
емулсии)
19 – 15 Миещи вещества (течни сапуни)
10 - 18 Солубилизатори

ХЛР е понятие въведено от Griffin. ПАВ са разпределени в скала с 20 степени

в зависимост от съотношението между хидрофилните и хидрофобните части
в молекулите.
TEMA 18 : Солубилизация. Възможни механизми за солубилизация.
Технологична схема.
Солюбилизация – При този процес се извършва разтваряне на малко
разтворими във вода вещества в мицел-съдържащи разтвори на ПАВ.
Намират широко приложение за получаване на водни разтвори на
съединения, които не се разтварят във вода - барбитурати, стероидни
хормони, масноразтворими витамини, етерични масла и др.
Солюбилизаторите попадат в хидрофилния сектор на скалата на ХЛР,а
самата стойност на ХЛР е висока – 12-18. При ниски концентрации на ПАВ
се образуват молекулни разтвори.
Образуване на мицели - Спонтанен процес на самоасоцииране на молекули
на ПАВ в разтвор. В ниски концентрации, ПАВ образуват молекулни
разтвори. Увеличаването на концентрацията на ПАВ не води до изменения в
системата първоначално, но след достигане до една определена концентрация
на ПАВ започват да се променят свойствата на системата – молекулите на
ПАВ започват да се ориентират и групират по определен начин, така че да
формират специфични структури - мицели, които обикновено имат колоидни
размери. Променят се физикохимичните свойства на системата - променят се
електропроводимостта, оптичните свойства, реологичните свойства
(свързани главно с визкозитета). Тези промяна във физикохимичните
свойства на системата се наблюдават при критичната концентрация на
мицелообразуване (КМК). КМК представлява концентрацията на ПАВ, при
която започват да се формират мицели. Количество на ПАВ, равно на
неговата КМК е недостатъчно за солубилизация на определено неразтворимо
вещество. Необходими са доста по-големи количества, които да образуват
достатъчен брой мицели, в които да се включат неразтворимите вещества.
Определянето на количеството ПАВ става експериментално за всеки
конкретен случай. Наличието на съразтворители (косолубилизация) като
глицерин, пропиленгликол, нискомолекулни полиетиленгликоли понижава
стойностите на КМК, респективно на ПАВ необходим за солубилизация.
Форма и големина: В структурата на мицела може да се съдъжат много
отделни молекули от ПАВ. Имат различна форма – сферична, елипсовидна,
цилиндрична или пластинчата. Имат размери от порядъка на колоидни
частици. Размерът зависи от различни фактори – молекулна маса и
концентрация на ПАВ, температура, наличие на силни електролити.
Мицелите са сферични при ниски концентрации на ПАВ или цилиндрични
при по-голяма концентрация.
КМК методи за определяне : Методите се основават на промяната в
свойствата на водните разтвори на ПАВ с промяна в концентрацията
- електропроводимост
- повърхностно напрежение
- вискозитет
- дифузия на светлината
Размерите на мицелите зависят от природата на ПАВ, концентрацията,
температурата, присъствие на електролити.
Количество на ПАВ за солубилизиране
Фактори, които влияят за солубилизацията.
- природа на ПАВ – нейонните ПАВ са най-често използваните, поради
тяхната ниска токсичност и малка КМК.
- Концентрация на ПАВ – с повишаване на концентрацията му се увеличава
солубилизираното количество
- температура – с повишаване на температурата в повечето случаи се
увеличава количеството на солубилизираното вещество
- природа на малкоразтворимото вещество – солублизираното количество
намалява с повишаване на неговата молекулна маса (твърдите вещества се
солубилизират много по-трудно, отколкото тези в течно състояние)
- присъствие на електролити – повишава количеството на
солубилизираното вещество
Изразяване на солубилизиращата активност на ПАВ :

Солубилизация на ЛВ - Практически се извършва по два метода:

1. Малкоразтворимото вещество се разтваря или смесва с ПАВ и към тях се
прибавя постепенно на малки порции вода при разбъркване на неголеми
обороти и загряване при температура 40°-50°.
2. По метода на разклащане - ЛВ се прибавя към воден разтвор на ПАВ и се
разклаща докато се солубилизира. Енергично разбъркване/разклащане може
да доведе до разрушаване на мицелите и образуване на емулсия, която не
може да се разруши при по-нататъшно разбъркване (системата е
млекоподобна).
Най-често солубилизирани вещества:
- стероидни хормони – естрадиол, тестостерон
- кортикостероиди – кортизони
- антибиотици
- сулфонамиди
- барбитурати
- НСПВС – индометацин, ибупрофен, диклофенак,
- етерични масла – ментол, тимол
Биофармацевтичен аспект : Солубилизираните ЛВ се резорбират много по-
добре и показват много по-висока биологична наличност в сравнение с
маслени разтвори на същите вещества. Стабилността на солубилизираните
вещества във вода на малкоразтворими вещества – значително по-стабилни
химически, поради включваните им в мицелите ПАВ.

Физични свойства на солюбилизатите – Тъй като мицелите са структури от

порядъка на колоидни частици, солубилизатите показват подобни
физикохимични свойства – имат слаба опалесценция, типична за колоидните
разтвори.
TEMA 19 : Гастроинтестинална резорбция . Фактори, влияещи върху
нея.

Пероралното въвеждане на ЛФ е най-стария път на прилагане на лекарства.

Пероралните форми представляват около 80% от тях. Предпочитанието към
този път се определя не само от удобството, но и от възможностите за
лечение на храносмилателните органи от различни болестни състояния –
ензимна недостатъчност , паразитоза , локални инфекции и др.
За да се резорбира едно ЛВ :
- първо се освобождава от ЛФ,
- преминава клетъчната мембрана и се включва в кръвния ток,
- разпределя се в целия организъм,
- достига до рецепторите, с които взаимодейства,
- метаболизъм и екскреция.
Резорбцията на ЛВ зависи от :
- Физиологични фактори : Път на приемане/прилагане и разпределение
на лекарството
- Физикохимични свойства на лекарството : Степен на разтваряне и
хидрофилност / хидрофобност/ на ЛВ
Стомах – обем 1-1,5l Там се извършва механично смесване на храната,
лекарствените форми (вещества) и химическа трансформация на
хранителните компоненти под действие на секрецията на мукозната
мембрана. В отделните части на стомаха жлезистия епител има различен

строеж. Повърхността на стомаха е покрита с епител и вискозна мукоза. В

стомаха се резорбират малко ЛВ – липоразтворими, нейонизирани молекули
на слаби киселини. Незадоволителна резорбция имат спиртовете, наркотични
аналгетици. Върху голяма група ЛВ стомаха оказва разрушително влияние:
полипептиди, -лактамни антибиотици. рН на стомаха е в границите 1-3 ,
влияе се от антиацидни вещества.

Тънки черва – duodenum, ienium, illium – имат абсорбционна площ 300m2 ,

4-5 м дължина . Интестиналната мукоза - съдържа микровили - анатомична
и функционална единица за адсорбция. Те имат приблизително размер : от
0,5-1,5 mm дължина и 0,1mm диаметър, богато кръвоснабдени с
лимфатични, венозни и артериални капиляри. Тук се извършва главната
резорбция . В дуоденума се резорбират много малко ЛВ - някои витамини,
напр.вит.В12, двувалентно желязо и др. Основно място за резорбция при
пероралното въвеждане на лекарствата са тънките черва. Тънките черва са
мястото , където се резорбират повечето от храните и други вещества ,
включително и лекарствените вещества.
Фактори, които влияят върху резорбцията на ЛВ

I. Физиологични фактори - устройство на мембраната и транспортния

механизъм;
1. Структура на мембраната : изградена е от двоен пласт от липидни
молекули, оградени от протеинов слой ,пронизан от водни пори. Тази
структура определя различни механизми на транспорт на ЛВ през гастро-
интестиналния тракт (ГИТ).
Механизми на транспорт
Активен транспорт – така преминават глюкоза , аминокиселини , помощни
вещества. За този процес се разходва енергия и преминаването може да става
срещу концентрационния градиент.
Улеснен транспорт – с носители, за да се премине мембраната.Не е
необходима енергия и не може да се извършва срещу концентрационния
градиент.
Пасивен транспорт(пасивна дифузия) - Движещата сила е
концентрационния градиент и ЛВ преминават от по-висока към по-ниска
концентрация.Процеса на дифузия може да се представи със закона на
Фик .Скоростта му също ,се описва от този закон. Дифузионния коефициент
зависи от големината на площта и липидоразтворимостта на молекулата.
Когато липиднта разтворимост се увеличава, дифузионния коефициент се
увеличава а така също и скоростта на дифузия. Важна е и повърхностната
площ, за това има по-голяма степен резорбция в червата. Намаляването на
дебелината на мембраната - увеличава степента на резорбция. Разликата в
конценрацията от двете страни на мембраната е движещта сила на този
процес .
Пиноцитоза - това е друг механизъм на резорбция.Така се резорбират някои
мастноразтворими витамини :вит.А,вит.Д,вит.Е, Вит.U.
Транспорт чрез йонни двойки - така се резорбират кватернерните амониеви
съединения.
2. Физиология на стомашно-чревния тракт : Гастроинтестиналния тракт
може да се представи като една мукозна тръба, дълга приблизително 6м с
различен диаметър по протежението му.Може да се раздели на 4 анатомични
области: езофагус, стомах, тънки черва и дебели черва. При тях има различна
скорост на резорбция:
Уста - рН=7, тънка мембрана, добра резорбция, малка площ и малко време
на престой на ЛФ. Избягва се преминаването през черния дроб.
Хранопровод – рН= 5-6, малка повърхност, малко време за престой.
Стомах - рН 1-3. Резорбират се добре слаби киселини, недисоциирани т.к.
недисоциираните молекули са липоразтворими. Престоя е от 30 мин до
2часа. Не се избягва ефекта на преминаване през черния дроб.
Дуоденум – рН = 4-5. Нормална дебелина, голяма адсорбционна повърхност.
Престой приблизително 3ч. Не се заобикаля черния дроб - ефект на първо
преминаване(”First pass effect”).
Тънки черва – главно в тънките черва се резорбират голям процент от ЛВ.
Дебели черва – рН = 5-7, ректум – рН =7,4. Ректума има малка повърхност и
добро кръвоснабдяване. Ректалната резорбция (при ректалните форми).
Общо време на престой в ГИТ- до 24часа.
3. Стомашно съдържимо и влияние на храната : Стомашно съдържимо :
Времето за резорбция на лекарственото вещество от стомаха зависи от
времето на престоя на стомашното съдържимо и неговото изпразване. Това
време е различно и варира от 5 мин до 2 ч. Например за резорбцията на
ацетаминофен - колкото по-бързо преминава през стомаха, толкова по-бързо
достига до червата, където се резорбира. Ако няма храна в червата, то
резорбцията се извършва по-бързо.
4.Други фактори, променящи резорбцията :
Мотилитет на червата - лениви черва - по-бавна резорбция.
Транзитно време – ако се съкрати - по-бавна резорбция.
II. Вид на Лекарствената Форма- Вида на лекарствената форма и
метода на нейното приготвяне или производство може да повлияе
бионаличността. Приемането на лекарството под формата на разтвор,
суспензия или твърда дозирана форма повлияват тяхната степен на
гастроинтестинална резорбция. От вида на лекарствената форма зависят
редица възможни стъпки, повлияващи степента на разтварянето на
лекарствено вещество в гастроинтестиналния тракт. Лекарствените вещества
трябва да са разтворени в гастроинтестиналните течности преди
резорбция.Степента на резорбция зависи още и от редица физиологични
фактори и от физикохимичните свойства на ЛВ.
Водни разтвори - При ЛВ, които се лесно разтворими и стабилни във водни
разтвори, ЛФ – разтвор е много подходяща, т.к. при нея се елиминира етапа
на in vivo разтварянето, т.е. разтвореното ЛВ е 100% налично за резорбция.
При малко разтворимите във вода ЛВ, количеството на разтвореното и
налично за резорбция ЛВ ще зависи от приложената техника за повишаване
на разтворимостта, от използваните съръзтворители, солубилизатори ,
образуване на лесноразтворими комплекси и др.
Водни суспензии - Те са подходяща ЛФ за прилагане на малко разтворими и
неразтворими във вода ЛВ. Резорбцията на ЛВ от този тип ЛФ е ограничена
от скоростта на разтваряне на ЛВ от частиците. Прилаганите перорални
суспензии осигуряват много голяма повърхностна площ на ЛВ, което в
контакт с гастроинтестиналните течности води до разтваряне на
лекарствените вещества и получаване на голяма биологична наличност.
Разтварянето на ЛВ започва след контакта на частиците с
гастроинтестиналните течности. Една добре формулирана суспензия може да
е добър избор за течна лекарствена форма, особено когато ЛВ е неразтворимо
във вода. При тази лекарствена форма резорбцията на ЛВ зависи от скоростта
на разтваряне. Разтварянето на всички частици започва при разреждането на
суспензията от стомашно-чревните течности. Добре формулираната и фино
диспергираната суспензия може да се счита като една алтернатива на
пероралните разтвори. Факторите, от които зависи бионаличността при
водните суспензии могат да се групират по следния начин:
-големина на частиците и ефективна повърхност на диспергираното ЛВ
-кристална форма(модификация) на ЛВ
-образуване на неразтворими комплекси между ЛВ и използваните
суспендиращи ПВ
-включването на ПАВ, като омокрящи, флокулиращи и дефлокулиращи
агенти
-вискозитет на суспензията
Бионаличността на дадено ЛВ намалява в следния ред : воден разтвор >
водна суспензия > твърда дозирана форма (твърда желатинова капсула >
необвита таблетка ). Това подреждане не е универсално, но все пак може да
се каже, че когато искаме бърза резорбция, най-подходящи са разтворите и
суспензиите.
При течните ЛФ етапът на освобождаване (разтваряне) липсва, особено при
молекулните разтвори - при тях има 100% фармацевтична наличност - т.е.
ЛВ е напълно достъпно за резорбция. Факторите, от които зависи
бионаличността при тези ЛВ можем да обединим в няколко групи:
- Химическа стабилност на ЛВ във вода
- Способност на ЛВ да образува лесно разтворими комплекси(напр. с
циклодекстрини)
- Мицелна солубилизация и възможност за стабилно включване в мицелната
структура
- Вискозитет на течната ЛФ, особено ако в нея са включени вискозитет
повишаващи разтвори
III. Фактори , свързани с лекарственото Вещество – разтворимост,
липофилност, pKa,pKb и др.

ТЕМА 20 : Течни лекарствени форми за перорално приложение –

молекулни разтвори. Технологична схема и контрол
Според Ph.Eur 6, течните лекарствени форми за перорално приложение са
обикновено разтвори, емулсии или суспензии, съдръжащи едно или повече
активни вещества в подходящ носите. Те могат също така да съдържат и
течни активни вещества. Някои от течните перорални лекарствени форми се
приготвят след разреждане на концентрати или от прахове или гранули за
приготвяне на перорални разтвори или суспензии за перорални капки, или
сиропи като се използва подходящ носител. Носителите за течните форми се
подбира съобразно свойствата на лекарствените вещеста и органолептичните
свойства на ЛФ, които са подходящи за перорално приложение. Течните
перорални форми могат да съдържат подходящи антимикробни вещества или
други подходящи ексципиетни като диспергиращи, суспендираши,
ароматизиращи, подслаждащи и др., разрешени от съответни компетентен
национален орган (ИАЛ). На страницата на ИАЛ има списък на разрешените
ароматизиращи в-ва, оцветители, допустимо съдържание на разредители.
Задължително върху етикета на ЛП , върху вторичната опаковка или стоката
се изписват видът и концентрацията на използваните оцветители,
ароматизиращи в-ва, консерванти, както и предупреждение ако се съдържа
консервант. Емулсиите или суспензиите могат да показват склонност към
разделяне на фазите, но могат бързо да се редиспергират при разклащане. Те
трябва да останат стабилни достатъчно време, за да може да се извърши
точно дозиране. Течните лекарствени форми се опаковат в подходящи
опаковки, изработени от материали, разрешени от Фармакопеята. Течните
лекарствени форми за перорално приложение могат да се класифицират в
следните няколко групи :
- перорални разтвори, емулсии или суспензии
- прахове и гранули за перорални разтвори и суспензии
- капки за перорално приложение
- сиропи
- прахове и гранули за сиропи
Тези ЛФ, които са гранули или прахове за приготвяне на течните ЛФ имат 2
срока на годност:
1. При неотворена опаковка – 2-3г. и „Да се употребява не по-късно от..“
2. След прибавяне на разтворител – 5-7 дни, докато се приеме ЛФ. Срок на
годност е същия при екстемпорално приготвени ЛФ.

МОЛЕКУЛНИ РАЗТВОРИ – Молекулните разтвори представляват

еднофазни хомогенни дисперсни системи, получени чрез разтваряне на едно
или повече лекарствени вещества в течна дисперсна среда или чрез
разреждане на концентрирани разтвори. Те се характеризират с много висока
степен на дисперсност – големината на частиците на дисперсната фаза е от
порядъка на молекули или йони. Като еднофазни системи те са
термодинамично стабилни. Разтворите запазват хомогенността и
стабилността, ако в тях не протичат процеси, водещи до изменение на
химичната им природа (хидролиза, окисление). За запазване на химичната и
микробиологичната стабилност в разтворите се включват допълнителни
помощни вещества, което се решава чрез подбор на подходящи разтворители,
условия за разтваряне на ПВ по вид и количество, подходяща опаковка,
гарантираща херметичност и стабилност на разтвора, както и условията на
съхранение.
ТЕХНОЛОГИЧНА СХЕМА ЗА ПРИГОТВЯНЕ : Общата технологична схема
за приготвяне на един молекулен разтвор включва следните задължителни
технологични операции.
1. Подготовка на суровините – на лекарствените вещества и разтворителя
2. Проверка на дозите
3. Разтваряне
4. Филтруване
5. Контрол
6. Опаковка
Разтварянето се извършва въз основа на физикохимичните свойства и в
частност от коефициента на равновесна разтворимост на лекарственото
вещество, от химичната природа на разтворителя и др. Факторите, които
влияят на разтварянето са :
- Температура
- pH на средата
- Степен на оситненост на веществата за разтваряне
- Посредничеството на определено допълнително вещество или втори =
разтворител
- Разбъркване (разклащане) на сместа

Приготвянето на молекулни разтвори чрез разтваряне се извършва в

тегловно/тегловни отношения. При 2 или повече ЛВ, независимо от
агрегатното състояние и количествата, разтварянето се извършва при
определен ред като се започне от най-трудно разтворимите ЛВ. От това
правило се допуска изключение за веществата със степен на риск и висока
степен на риск. Когато концентрацията на течната съставка не е посочена,
съставът се приготвя с най-ниската концентрация на съответното вещество в
разтвора.
Включване на кисталохидрати : Ако лекарственото вещество съществува
под формата на кристалохидрат и безводна сол, трябва да се използват
кристалохидратите, тъй като те са по-добре разтворими.
Разтвори на хигроскопични вещества : Разтворите на хигроскопични ЛВ
(CaCl2) се приготвят чрез разреждане на негов Т/Об или Об/Об разтвор.
Приготвянето се извършва като се започне с отмерване на концентрирания
разтвор, който се разрежда с пречистена вода до необходимата маса на
разтвора.
Чрез разреждане : Молекулните разтвори могат да се приготвят и чрез
разреждане на стандартни разтвори (напр. Разтвор на водороден пероксид,
амоняк, формалдехид, солна киселина, етанол) В тези случаи трябва да се
знае точната изходна концентрация.
Вещества със здрава кристална решетка : Определени групи ЛВ, които
имат здрава кристална решетка, се разтварят бавно (напр. Амидопирин,
борна киселина, железен сулфат, меден сулфат, натриев тетраборат,
магнезиев сулфат, калиев перманганат). За да се улесни разтварянето на тези
вещества се препоръчва разтварянето да се извършва с гореща вода или чрез
оситняване в хаван в присъствие на малки количества от разтворителя.
Концентрирани разтвори се приготвят от често използвани ЛВ-а, които се
съхраняват трудно, но са стабилни под формата на разтвори (калциев
бромид).
Титрирани разтвори – Те се използват, когато е необходимо да се включат
малки количества ЛВ-о в ЛФ. Те представляват молекулни разтвори с точно
определена концентрация, която се изразява в Т/Т проценти. Общоприето
е,че от ЛВ с висока съепен на риск се приготвят разтвори с концентрация
1%,а от вещества със степен на риск – 10%. Приготвят се малки количества и
се опаковат в гутаторни стъкла, които се калибрират предварително. На
етикета се означава вида и концентрацията на разтвора, броя на капките в 1g
и датата на приготвяне.
ДОЗА И ДОЗИРАНЕ НА РАЗТВОРИТЕ – Дозирането на лекарствените
вещества в разтворите се извърпва в условни мерителни единици или чрез
откапване. Използват се супени, чаени, кафени лъжички като се приема,че
теглото на разтвора, отмерен чрез :
-супена лъжица – 15g
-чаена лъжица – 5g
В аптечната практика разтворите се приготвят в Т/Т отношения. В
рецептурните предписания масата се изразява в грамове, в милиграми ако е
по-малка от 0,1 g, микрограми, ако масата е под 0,1mg.

КОНТРОЛНИ ПОКАЗАТЕЛИ
1. Равномерност на дозовите единици
Придружаващи дозиращи устройства (мерителна лъжица, откапване и др)
трябва да позволяват точното отмерване на дозовата единица.
2. Равномерност на съдържанието
Важен при дисперсни системи, емулсии и суспензии. При всяка доза
количеството на дозирано ЛВ да бъде едно и също, както в дозата, така и в
ЛФ. Важно при нискодозираните форми, когато в една доза се съдържат
по- малко от 2 мг ЛВ.
3. Маса и равномерност на масите според таблица за маса и
равномерност на еднодозни препарати.
4. Доза и равномерност на дозата при перорални капки.

ТЕМА 21 : Филтруване. Методи и апарати

Филтруване - Процес на разделяне на твърдата фаза от течната или
газообразната фаза с помощта на пореста преграда, задържаща твърдата фаза.
Порите са с по-малки размери от тези на частиците, които се задържат. В
резултат на абсорбция върху мембраната се за задържат по-малки частици с
размера на порите. Порестата преграда оказва съпротивление на течността
или въздуха. За да се преодолее то е необходимо налягане, което се създава
от вакуум помпи или пък от центробежна сила.
Филтруваща мембрана и утайка - Върху филтруващата мембрана се
образува слой от утайка, която има по-малки пори от тези на мембраната и по
този начин утайката става филтруващо средство, а първоначалната мембрана
става носител или опора. Утайката определя главното хидростатично
съпротивление и тъй като се променя дебелината на утайката и големината
на порите се променя и съпротивлението.
Качество на филтруването - Качеството на филтруване зависи от природата
на филтърната преграда и утайката, както и равномерността в дебелината на
утайката. Тя трябва да се повишава равномерно, за да се преодолява
равномерно нарастващото съпротивление на утайката.
Количеството филтрат е пропорционално на V = k. F. ∆P . t (m3)
v – количество филтрат
∆P – разлика в налягането
к – коефициент на пропорционалност
F – повърхност
t – време
Филтърна преграда - Най-съществената част е филтърната преграда. Тя
трябва да отговаря на определени изисквания:
- подходящи и еднакви по големина пори
- да оказва минимално съпротивление при филтруване
- химически устойчива, мех. здрава, евтина
Видове филтри:
- с тъканна преграда
- със зърнеста преграда
- с твърда пореста преграда
В практиката се използва предимно тъканната и твърда пореста преграда.
Тъканни филтри:
- растителна тъкан – памук, лен, коноп
- животинска тъкан – коприна, вълна
- минерални – азбест, стъкло
- синтетични тъкани – PVC

Видове:
- За филтруване на неутрални, слабо алкални или слабо киселинни течности с
температура до 80° се използват растителни или целулозни филтри.
- Поливинилхлорида е устойчив на киселини.
- Азбестовите (канцерогенни) и стъклените филтри са устойчиви на
киселини, независимо от температурата. За силно алкални течности се
използват метални мрежи.
- Тъканните прегради имат незначителна механична якост, поради което се
поставят върху дървени или метални решетки.
- Твърди порести прегради под формата на плаки или патрони от керамичен,
стъклен или синтетичен материал.
Стъклени – от йенско стъкло с различна големина на порите. В практиката
се използват стъклени филтри с индекс от G1 до G5. С нарастването на
номера, големината на порите намалява.
При G3 – 15-40 µм, при G5 – 1 – 1,5 µм.
Чрез преливане на стъклени зърна се образуват пори с различни размери.
Стъклените филтри са устойчиви на киселини. Почистват се със сярна
киселина или се стерилизират в автоклав при 120° .
Керамични филтри (порьозни) – големина на порите – по-големи от 0,75
µм. Те имат и адсорбционни свойства да задържат частици с по-малки
размери от тези на порите.
Мембранни филтри – големината на порите от 0,12 µм – 4 µм. Те намират
широко приложение при стерилни ЛФ. Изградени са от целулозен
ацетофталат или нитрат, или от тефлон. Устойчиви са на киселини и висока
температура, но са механично слаби и са нужни носещи елементи. Може да
се използва за не по-големи от 0,22 µм. Могат да се използват за стерилно
филтруване. Това е от механичните методи за стерилизация, чрез механично
задържане на частици, бактерии, вируси, спори и по този начин се получават
стерилни разтвори.
Zeis-филтри – скелет от целулозни нишки, покрит с тънки азбестови нишки
(0,4 – 0,9 µм). Притежават силно изразени абсорбционни свойства и задържат
частици с по-малки размери. Използват се при механична стерилизация на
инжекционни разтвори. Използват се ограничено поради доказани
канцерогенни свойства на азбеста.
Конструкция: В зависимост от начина на действие:
Отворени филтри – под вакуум – върху решетъчна преграда се поставя
филтъра. Свързва се с вакуум-помпа.
Затворен – под свръх налягане от сгъстен въздух или инертен газ (азот).
Използват се за филтруване на летливи течности или отделящи опасни или
огнеопасни пари. Получената утайка има ниско съдържание на влага.
Джобни филтри – за течности, които съдържат до 3% твърда фаза. За сиропи
се използва и т.н. хипократова гугла.
Филтър-преси – под налягане, с висока производителност – рамкови или
камерни. Състоят се от голям брой сегменти. С повишаване на броя им се
повишава производителността.
Филтри с твърда преграда (патронни) – имат ядро в центъра, от което
излиза филтрата.

Означение според
Големина на пори Принцип на употреба
големината
оо 250+ За вискозни разтвори
О 150-250
G1 90-150
G2 40-90
G3 15-40 Фини утайки
G4 5-15 Фини утайки
Бакт. филтруване
G5 2-5
(префилтруване)

ТЕМА 22 – Сиропи. Технологична схема и контролни показатели.

Сиропи – Спрямо Ph.Eur 6 сиропите са течни лекарствени форми,
представляващи гъсти, бистри течности със сладък вкус. Съдържат захароза
в концентрация над 45 т/т %. Сладкият вкус може да се получи чрез
използване и на други помощни вщества : полиоли иили подслаждащи
вщества (декстроза, сорбито, глицерол, пропиленгликол), с което се получава
и необходимият вискозитет. Сиропите обихновено съдържат ароматизиращи
вещества, антимикробни вещества и оцветители. Много сиропи съдържат
специални разтворители, солубилизатори и стабилизатори. Според Ph.Eur 6,
сироппите могат да се приготвят и чрез разтваряне на прахове и гранули.
Праховете и гранулите за сиропи трябва да отговарят на дефинициите в
монографията перорални прахове и гранули. Наричат се още сухи или
„инстант“ сиропи. Те съдържат ПВ, улесняващи разтварянето. След
разтваряне те трябва да отговарят на изискванията за сиропите. Сиропите се
отпускат в многодозни опаковки. На етикета трябва да бъде означено името и
концентрацията на полиола или подслаждащия агент. Всяка доза от
многодозната опаковка се прилага посредством подходящо устройство за
отмерване на необходимия обем. Използват се също супена и чаена лъжица
за дозиране.
В зависимост от състава си сиропите се делят на захарни, плодови и
лекарствени.
Захарни сиропи – Захарният сироп е официнално предписание – съдържа се
в ДФ Х и USP. Използва се като коригент на вкуса и като основа за
приготвяне на плодови и лекарствени сиропи. Обикновения захарен сироп
има състав : 64g захар и 34g вода. За получаването на качествени, стабилни
разтвори се изисква използването на чиста, рафинирана захар с бял цвят,
съдържаща не по-малко от 99% захароза и не повече от 0.5% вода. Не се
допуска съдържание на ултрамарин, който в процеса на съхранение на
сиропите се разлага до сероводород. Захарта е онечистена, макар и в
неголеми количества със слузни и белтъчни вещества, които предизвикват
промени във вкуса и цвета(жълт) на сиропа и създават известни затруднения
при приготвяне (образуване на пяна). Захарозата се характеризира с висока
хигроскопичност, която е предпоставка за развитие на микроорганизми. Това
налага тя да се съхранява в сухи помещения при относителна влажност на
въздуха не повече от 85%. Концентрацията на захарта в сиропите е от
особено значение за тяхната стабилност при съхранение. При концентрация
62-65% на захарта осмотичното налягане в сиропа е значително по-голямо от
това на клетките на попадналите в сиропите микроорганизми, вследствие на
което водата от тях преминава в околната среда – те се обезводняват и
загиват. Това налага при приготвянето на сиропите строго да се контролира
съдържанието на захароза в процеса на получаването им. Захарният сироп се
приготвя чрез разтваряне на рафинирана захар във вода. Разтварянето може
да стане и при стайна температура, и при загряване до 60-70 градуса за 35-40
минути при непрекъснато разбъркване. Приготвянето на разтвора се
извършва в реактор с парна риза и бъркалка. Нагряването трябва да се
провежда внимателно, за да се избегне карамелизиране и хидролизиране на
захарозата до комбинация от два монозахаридни продукта – декстроза и
фруктоза, която се нарича инвертна захар. Инвертната захар е по-сладка и
променя цвета на сиропа в по-тъмен. Скоростта на инверсия се увеличава в
присъствеи на киселини, защото водородният катион катализира реакцията.
Сиропите, съдържащи инвертна захар са по-податливи на ферментация и
развитие на микроорганизми и затова не трябва да се стерилизират в
автоклав. След разтваряне на захарта разтворът се кипи за 1-2 минути и се
отделя образуваната пяна. Готовият сироп се филтрира на горещо през
платен филтър или филтърна хартия при нормално или намалено налягане.
При получаване на мътни разтвори, избистрянето им се получава чрез
помощта на филтърна каша – (0.2-0.4%), талк (10%), въглен (0.1-0.2%) и др.
Сиропите, още горещи, се пълнят в сухи стъкла, напълнени догоре и добре
затворени. Микробиологично стабилизиране може да се получи като обемът
над сиропа след като изстине се насити с пари на етанол. Консерванти от
групата на органичните киселини не се използват, тъй като ускоряват
скоростта на инвертиране на захарозата. Използването на пречистена вода
при приготвянето им е задължително, тъй като се увеличава тяхната
стабилност. Захарният сироп се съхранява в плътно затворени контейнери на
прохладно и тъмно място.
Контролни показатели – външен вид, относителна плътност, коефициент на
пречупване на светлината, pH, съдържание на декстроза.

Плодови сиропи – Получават се чрез разтварянена захар в плодови сокове –

Sirupus Cerasi, Sirupus Rubi Idaei, или чрез смесване на захарен сироп с
хранителни екстракти или етерични масла – Sirupus Aurantii.Плодовите
сиропи се получават чрез разтваряне на захар в плодовия сок (62g захар в 38g
плодов сок). Сиропът от портокали съдържа портокалово масло, спирт и
захарен сироп. Процесът на приготвяне на плодовите сиропи обхваща 2 етапа
: получаване на плодовия сок и приготвяне на плодовия сироп
Технологична схема :
1. Подготовка на суровините – получаване на плодов сок и захар
2. Разтваряне
3. Филтруване
4. Контрол
5. Опаковка
За да се запазят характерният цвят и ароматът на сиропа е необходимо при
разтварянето на захарта в плодовия сок да се използват стъклени реактори и
емайлирани съдове. Опаковката, контролът и съхранението на плодовите
сиропи отговарят на изискванията за захарния сироп. Плодовите сиропи се
използват като коригиращи средства. В този случай трябва да се има
предвид,че те имат кисела реакция, съдържат значителен процент органични
киселини и могат да станат източник за несъвместимост в течната
лекарствена форма.
Лекарствени сиропи – Получават се чрез разтваряне на лекарствени
вещества и екстрактивни производни (тинктури и екстракти) в захарен сироп
(Sirupus Altheae, Sirupus Codeini, Sirupus Thymi и др.) Често използвани са
разтвори на сорбитол, пропиленгликол, смес на сорбитол и глицерол.
Лекарствените вещества се включват с посредничеството на етанол или на
друг течен компонент, съдържащ се в състава на лекарствения сироп
(тинктура, течен екстракт или вода). За поддържане на микробиологичната
стабилност се добавят антимикробни агенти – бензоена киселина, натриев
бензоат, нипагин и нипазол. Други допълнително включени помощни
вещества са ароматизаторите – синтетични или натурални като етерични
масла, ванилия, както и оцветители. Обикновено цветът е свързан с аромата –
зелен за мента, кафяв за шоколад. Оцветителите трябва да са
водоразтворими, да не взаимодействат с другите компоненти на състава и
цветът им да се поддържа постоянен в определени граници на pH. Контролни
показатели – като при захарните сиропи. Определянето на количеството на
лекарствените вещества е задължително.

ТЕМА 23 – Разтвори на високомолекулни съединения. Характеристика.

Приложения във фармацевтичната технология
ВМС представляват обикновено органични вещества с молекулна маса над
10 000 – белтъци, въглеводороди, растителни смоли, гуми, целулозни
деривати и други. Техните молекули се състоят от няколко стотин до хиляди
отделни молекули, свързани с ковалентни връзки. Обикновено молекулите са
линейни с подчертано анизодиаметрични размери с дължина от 400 до 500
нанометра, диаментър от 0.3 до 0.5 нанометра. ВМС по принцип са аморфни,
но някои от тях са склонни към ограничена кристализация. Съществуват 3
физични състояния в зависимост от температурата – стъклообразно, виско-
еластично и вискозно. ВМС се разтварят добре във вода или други полярни
течности, при което се получават термодинамично стабилни молекулни
разтвори. Стабилността им се запазва неопределено дълго време ако не
протичат вторични процеси в резултат на замърсявания. Големите размери на
молекулите са причина за голямо разнообразие в свойствата на разтворите.
Те се отличават с високи стойности на осмотично налягане и вискозитет и
способност към тиксотропия. Частиците не могат да се наблюдават дори и с
ултрамикроскоп, но разсейват светлината, поради което разтворите
опалесцират или притежават определена мътност. Те бавно дифундират и не
преминават през полупропускливи мембрани. Не притежават определено
фармакологично действие. Използват се като омекчаващи средства със
защитни функции за предпазване на лигавици от дразнене. По-голямо
приложение имат като ПВ-а за създаване на подходяща структура и
вискозитет на ЛФ, за подобряване на омокрянето и физичната стабилност. В
допир с водата или други полярни разтворители ВМС набъбват в различна
степен – ограничено (нишесте, желатина, целулозни деривати) и
неограничено (пектин, поливинилпиролидон, поливинилов алкохол, декстран
и др).Неограничено набъбващите след разбъркване преминават в разтвор,
докато ограничено набъбващите – в желе. Основният процес, който се
използва при приготвяне на разтворите от ВМС е набъбването. Процесът на
набъбване е самопроизволен. Веществото поглъща големи количества вода
(разтворител). Разтворителя прониква между макромолекулите на ВМС,
които са преплетени и запълва пространството между тях. Процесите, които
участват, са резултат на капилярни сили, солватация на молекулите, осмоза.
Солватацията е причина за проникване на по-големи количества разтворител,
за намаляване на силите на сцепление между макромолекулите. В резултат на
отслабване на връзките между макромолекулите, те придобиват способност
към топлинно движение и започват бавно да дифундират в средата на
разтворителя – набъбването преминава в разтваряне. Този втори етап на
набъбването е дълъг и протича без забележим топлинен ефект, но се
придружава от увеличаване на ентропията на системата. Факторите, които
влияят върху процеса на набъбване са:
1.Температура – Повишаването на температурата води до увеличаване на
скоростта на набъбване, но не се променя неговата степен. При по-висока
температура намалява вискозитетът, а се засилва подвижността на
молекулите и контактът между ВМС и разтворителя
2.Налягане – повишаване на външното налягане винаги води до увеличаване
на скоростта на набъбване.
3. Молекулна маса – набъбването и разтварянето протичат толкова по-
бавно, колкото по-голяма е молекулната маса на ВМС.
4. Механични въздействия (разбъркване) – вискозитетът на разтвори на
ВМС се променя в широки граници в зависимост на само от концентрацията,
температурата и онечестванията, но и от механични въздействия. Разтворите
на ВМС дори и при ниски концентрации са структурирани системи.
Механичните въздействия водят до тиксотропия, т.е. до обратимо
изометрично възстановяване на структурата, при което вискозитетът
значително намалява.
5. Възраст на ВМС – стареене. Прясно получените МВС набъбват в по-
голяма степен и с по-голяма скорост. Това е валидно особено за белтъците.
Разтварянето на ВМС се извършва по различен начин в зависимост от
тяхната степен на набъбване. Високомолекулните съединения с ограничена
възможност за набъбване изискват по-продължителен контакт с водата и по-
продължително време за разтваряне в сравнение с тези, които набъбват
неограничено и се разтварят във водата спонтанно. Разтворите на ВМС с
ограничена степен на набъбване се приготвят чрез смесване на ВМС с част от
водата за получаване на желе, което след това се разрежда с останалото
количество разтворител. Процесът на набъбване може да се осъществи и в
цялото количество разтворител (напр. в реактор). В този случай е
необходимо ВМС да се посипе бавно на повърхността на разтворителя,
частичките му да се омокрят добре, без полепване на въздух около тях, който
затруднява разбъркването и разтварянето. Разтворите се филтруват през
едропорести филтри(марля,памук,платени филтри, стъклени шотови филтри
1-2.).Съхраняват се на хладно. Примери за разтвори на ВМС :
1.Разтвори на пепсин – Пепсинът е ВМС, набъбва неограничено. Тъй като
се инактивира в концентрирани разтвори на киселини, първоначално се
приготвя водният разтвор на киселината и в него се разтваря пепсинът.
2. Разтвори на метилцелулоза – Метилцелулозата се разтваря много добре в
студена вода. За да се ускори процесът, първоначално се обработва в една
част гореща вода и след това разтварянето продължава със студена вода под
10 градуса в хладилник.
3. Разтвор на натриева карбоксиметилцелулоза (Na-CMC) – Аморфен
прах, добре се разтваря в студена и гореща вода.
4. Разтвори на поливинилов алкохол (PVA) – мол. Маса от 10 000 до
40 000. Разтваря се чрез загряване.
5. Разтвори на поливинил пиролидон (PVP) - с различна молекулна маса.
С ниска мол маса (12 000 – 27 000) е добре разтворим във вода и етанол, с
висока (30 000 – 40 000) е добре разтворим във вода, но трудно в етанол.
6. Разтвори на желатина – ВМС с ограничена набъбваемост. Разтворите се
приготвят като първоначално желатината се залива с вода (обикновено 4
пъти по-голямо количество от количеството на желатината) и се оставя да
набъбне (10-40 минути). Към набъбналата желатина се прибавя останалото
количество вода и разтварянето се извършва на водна баня при температура
не по-висока от 60 градуса до пълното разтваряне на желатината. Топлите
разтвори се филтруват през двоен слой марля.
7. Разтвор на нишесте – не се разтваря в студена вода,но добре набъбва,
поглъщайки 35-40% вода. То се разтваря в кипяща вода, образувайки
нишестен клей. Под действие на високата температура кристалните региони
в нишестените зърна се стапят и преминават в аморфни, които набъбват с
последващо разтваряне. Разтворът от нишесте се предписва обикновено в 2%
концентрация и 5-10% при гранули и таблетки. Разтворът се филтрува през
двоен слой марля. Представлява добра среда за развитие на микроорганизми
и плесенясва лесно и бързо.
8. Муцилаго от арабска гума (мануален състав) или слуз от арабска гума.
Mucillago Gummi Arabici
Арабска гума 1 част
Пречистена вода 2 части
Разтворът се получава по циркулационния принцип на разтваряне. За
ускоряване на процеса предварително промитите със студена вода късове се
поставят в марлена торбичка и се потапят в предписаното количество гореща
вода. Разтварянето продължава на водна баня. За консервант се използва
0.25% бензоена киселина. Долива се вода до предписаното количесвто и се
филтрува през платнен филтър. Слузта от арабска гума е несъвместима с
концентриран етанол, минерални киселини и соли на тежки метали.
Арабската гума съдържа оксидази и пероксидази, които я правят
несъвместима с лесно окисляващи се вещества – морфин, адреналин,
амидопирин. За отстраняване на тези несъвместимости се използва Gummi
Arabici desenzymatum. Тя се получава чрез изпаряване на воден разтвор на
арабска гума мод вакуум (при температура не по-висока от 60 градуса) до сух
остатък,който се използва под формата на прах или разтвор.
Разтворите на ВМС – растителни гуми, нишесте, желатина често се
разглеждат като лекарствени слузи – използват се за коригиране на вкуса при
микстурите.
Опаковка. Съхранение. Контрол на разтворите на ВМС. Несъвместимости –
ВМС-ия се използват главно като ПВ-а. Изискванията към тях за стабилност,
опаковка, контрол и съхранение са характерни за съответния вид ЛФ. В
разтворите на ВМС могат да протекат различни взаимодействия, които да
доведат до несъвместимост. Най-често причината за несъвместимост на ВМС
с ЛВ са:
1. Десолвация на молекулите на ВМС, в резултат на което се образува
утайка. Десолвиращо действие имат концентрирани етанолни и захарни
разтвори.
2. Изсолване – При наличие на електролити разтворите на ВМС помътняват
или променят вискозитета си, което зависи от концентрацията и вида на
електролита. Например – хлор има силно изсолващо действие. По принцип
електролитът трябва да се разтваря в част от разтворител и този разтвор да се
прибави към разтвора на ВМС.

ТЕМА 24 – Колоидни разтвори. Технологична схема и приготвяне.

Контрол.
Колоидните разтвори представляват микрохетерогенни дисперсни системи с
големина на частиците от 1 до 100 микрометра. Свойствата на колоидите се
определят предимно от степента на дисперстност на системата Тв/Тч и
произтичащите от това състояние кинетични особености. Най-характерните
свойства на колоидните разтвори са,че те не дифундират и нямат осмотично
налягане, но запазват другите свойства на молекулните разтвори – оптични,
Брауново движение и др. За ЛФ от този тип системи по-съществени свойства
са следните :
1. Колоидните разтвори на външени вид приличат по-скоро на истинските
разтвори, но опалесцират.
2. Колоидните частици могат да се наблюдават с ултрамикроскоп, т.е.
запазват оптичните си свойства.
3. Стабилността на колоидите зависи от стойността на дзета-потенциала.
Електричните свойства трябва да се имат предвид и в процеса на приготвяне
(стабилизиране и филтруване)
4. Осмотичното налягане е по-ниско от това на молекулните разтвори при
равни концентрации.
5. Скоростта на дифузия на колоидните частици е изключително ниска и те
не преминават през полупропускливи мембрани.
6. Голямата специфична повърхност и лаичието на свободна повърхностна
енергия са причина колоидните разтвори да са термодинамично неустойчиви
системи. В тях протичат процеси на коагулация и коалесценция, в резултат
на което се нарушава еднородността и дозировката на ЛФ. Утайки могат да
се образуват в процеса на съхранение поради стареене на колоидните
разтвори. Колоидните разтвори са нестабилни. При продължително
съхранение протичат процеси на стареене – коагулация, образуване на
утайки, промяна на цвета. Коагулация на колоидни разтвори може да се
предизвика от прибавянето на незначителни количества електролити, при
промяна на температурата, пряка слънчева светлина, под влияни на
механично и електрично въздействие.

Приготвяне на колоидните разтвори – Колоидните разтвори са

предназначени предимно за локално приложение – въху ливавицата на носа,
окото и ухото. Колоидните разтвори се приготвят чрез разтваряне. Прилага
се методът на механично стриване – дисперсионен метод (ихтиол и
коларгол). Могат да се приготвят чрез посипване върху разтворителя –
пептизиране на колоидния зол (протаргол), чрез разтваряне при стайна
температура (танин) или на горещо (риванол). Колоидните разтвори се
филтруват през памук. За да не се получат промени в концентрацията ни
общата маса на разтвора трябва да се има предвид големината на филтъра и
неговата хигроскопичност. Филтърната хартия с вода добива отрицателен
заряд. По тази причина колоидните частици, които имат положителен заряд
при филтруване коагулират и се натрупват върху повърхността на филтъра.
Отпускат се в малки количества. Съхраняват се на тъмно и хладно място до
14 дни. Недопустимо е да се приготвят от концентрирани разтвори.
Колоидните разтвори са несъвместими с киселини, основи и електролити!
Ограничената стабилност на колоидните разтвори е причина за тяхното
ограничено приложение като ЛФ. Използват се т.нар. “защитени колоиди“ –
състоят се от колоидни частици, например сребърен оксид и ВМС
(хидролизирани протеини). Връзката между тях се осъществава обикновено
чрез абсорбция. ВМС повишава разтворимостта и стабилността на
колоидните частици – чрез намаляване на повърхностното напрежение или
чрез увеличаване на дзета-потенциала. Освено това ВМС намаляват
дразнещото действие на ЛВ.
- Коларгол – (70% Ag2O и 30% белтък)
- Протаргол – ( 7.8-8.5% Ag2O и хидролизирани белтъци)
Коларгол и протаргол имат бактерицидно действие!
- Ихтиол – 50-55% воден разтвор на тиофенови масла, пептизирани в разтвор
на амониеви соли на сулфотиенови и сулфоалкилови киселини.
ТЕМА 25 – Емулсии. Състав, класификация, биофармацевтични
аспекти.
Емулсия – емулсия се нарича грубо-дисперсна система, изградена от две
взаимно несмесващи се течности. Едната течност е диспергирана под
формата на капчици с големина над 0.1 микрометра (между 1-100
микрометра). Емулсиите се изграждат от няколко компонента :
1. Вещество, което се подлага на емулгиране – още наричано емулгенс. То
изгражда дисперсната фаза за системата. Още се нарича вътрешна или
прекъсната част.
2. Средата, в която се извършва емулгирането – менструм. Служи за
дисперсна среда. Нарича се още външна и непрекъсната част.
3. Емулгатор – ключова част за образуването и стабилизирането на всяка
емулсия! Нарича се още емулгендум.

Условието за образуването на този вид дисперсна система е пълната или

частична несмесимост на двете течности. Едният компонент винаги е
хидрофилен / полярен. Означава се най-често като като „В“ от вода. Другият
компонент на емулсията е неполярна течност и се означава като „М“ масло.
Спрямо това могат да се получат няколко вида емулсии:
1. М/В – При този вид емулсия маслената фаза е диспергирана под формата
на капчици във водната фаза. ДФ е масло, ДС е вода.
2. В/М – При този вид емулсия водната фаза е диспергирана под формата на
капчици в маслената фаза. ДФ е вода, ДС е масло.
3. Множествени емулсии – Представляват сложни системи. В диспернста
фаза се съдържат капчици от дисперсната среда –
- В/М/В – ДС е вода, ДФ – масло. В маслената фаза са диспергирани капчици
вода.
- М/В/М – ДС е масло, ДФ – вода. Във водната фаза са диспергирани
капчици масло.
В зависимост от обемната процентна концентрация на ДФ различаваме :
- Разредени емулсии – Концентрацията на ДФ е от 0.01-2%. Образуват се
спонтанно при приготвяне на течни ЛФ.
- Концентрирани емулсии – концентрацията на ДФ варира от 2-74%. При
емулсии от типа М/В, концентрацията на ДФ е 30%,а за В/М – 20$.
Лекарствените емулсии попадат най-често в тази група. Формата на
частиците в този вид емулсии е все още сферична, но имат ниска
агрегативна устойчиеост и ниска физична стабилност.За получаването на
този вид емулсии участието на емулгатор е ЗАДЪЛЖИТЕЛНО!
- Високо концентрирани емулсии – при тях обемната концентрация на ДФ
надвишава значително тази на ДС.Различават се от останалите емулсии от
това,че не са течащи емулсии, а групирани – полутвърди ЛФ. Поради
голямото съдържание на ДФ, тези емулсии имат различна структура :
капките от ДФ добиват многоъгълна форма, подреждат се специфично и се
вклиняват една в друга. Имат значително по-голяма стабилност.

В зависимост от начина на приложение те биват

- за външно приложение (ad usum externum)
- за вътрешно приложение (ad usum inernum)

В зависимост от големината на частиците

- микроемулсии – микроемулсиите са прозрачни, монодисперсни и
термодинамично стабилни системи. Получават се самопроизволно. Съдържат
сферични агрегати от вода или масло с големина на капчиците 100 – 600
нанометра.
- макроемулсии – диаметърът на капчиците е над 1 микрометър. Те са
полидисперсни системи, имат изразена физическа нестабилност и са
прозрачни.

Предимства :
1.Имат точно дозиране
2.Могат да се използват като носители на мастноразтворими вещества –
хормони, витамин А(ретинал), витамин Е(алфа-токоферол) и др.
3.Могат да прикрият вкуса на някои ЛВ.
4. Позволява мазнини, етерични масла, мастноразтворими ЛВ да се
прилагат перорално или парентерално.
5. Могат да се използват за постигане на насочено дейсвие – чрез
множествена емулсия М/В/М, която съдържа цитостатици е възможно да
се подобри резорбцията, да се удължи действието на ЛВ и други.

Недостатъци:
Те са термодинамично неустойчиви системи. Отделните капчици имат
голяма площ и излишък от повърхностна енергия. Поради стремежа да се
намали свободната пов. енергия, частиците на ДФ показват склонност към
сливане и окрупняванем което води до евентуално разслояване и
разрушаване на емулсията. При разредените емулсии вероятността за
сливане на частциите е малка поради ниската конц. на ДФ. Основен процес,
който води до разрушаване на емулсията е коалесценцията на частиците от
ДФ. Флокулирането е процес на агрегиране на капчиците в по-големи
агрегати. Седиментацията е процес при който се образува или каймак (високо
концентрирана емулсия с малко количество ДС) или утайка. Дали ще се
получи утайка или каймак зависи изцяло от плътността на течността на ДФ
спрямо тази на ДС. Разслояването води до пълното разрушаване на
емулсията.
Нестабилността се поражда в реда каймак -> коалесценция -> флокулация ->
разделяне на фазите. Скоростта на разслояване се изразява със закона на
2
d ( p 1−p 2 ) g
Стокс : V = където d- диаметър на частиците, p1 – плътност на
η
частиците от ДФ,р2- плътност на частиците от ДС, g-земно ускорение, η –
вискозитет
Следователно една емулсия се разслоява по-бързо при наличие на частици с
големи размери, както и при по-нисък вискозитет на системата. Обратно,
високата степен на дисперсност и големият вискозитет забавят процеса на
разслояване.

ТЕМА 26 – Физична стабилност на емулсиите. Фактори, влияещи върху

стабилността
ТЕМА 27 – Микробиологична стабилност на емулсиите

1. Физична стабилност на емулсиите – Касае склоността на емулсията да се

разрушава в следствие на коалесценция и последващото на по-късен етап
разслояване на фазите. Това се дължи на излишъка от свободна повърхностна
енергия. Факторите, които влияят върху стабилността на една емулсия са:
-фактори от страна на диспесната фаза – отн. Плъност, степен на
дисперсност и др.
-фактори от страна на ДС - високзитет, плътност и др.
-фактори от страна на емулгаторите – Емулгаторите са изключително
необходими за формиране и стабилизиране на емулсиите. Механизмът, по
който действат различните емулгатори е различен :
Псевдоемулгатори – вещества с голяма мол. маса. Повлияват само
вискозитета на ДС и създават многомолекулен филм около всяка частици. Не
повлияват повърхностното напрежение.
Истински емулгатори – Образуват мономолекулен филм около всяка частица.
Те пряко намаляват повърхностното напрежение, намаляват повърхностната
енергия и стабилизират системата. Имат дифилен характер – част от
молекулата има хидрофилни отнасяния, друга част има
хидрофобни.Хидрофилните части на молекулата се разполагат в
хидрофилната фаза, обратното важи за хидрофобните части.
Изисквания към емулгаторите:
1. Молекулата на емулгатора да е с полярен дифилен строеж. При
достатъчна концентрация на молекулите на емулгатора се разполагат
успоредно една на друга и да образуват филм върху всяка частица.
2. Хидрофилните и хидрофобни части на емулгатора трябва да са в
определено съотношение, за да може използваното ПАВ да изпълни
ролята си на емулгатор.
3. Стойността на ХЛР е пряка функция на хидрофилната част в
молекулата. Тя дава възможност за избор на най-подходящия емулгатор
за дадена емулсионна система.

Стабилност
- Зависи от вида на емулгатора и стойността на ХЛР
- От вида на маслената фаза в зависимост от маслената фаза, ХЛР на
емулгатора, при която се получава стабилна емулсия е различно
Тази стойност на ХЛР, при която се получава най-стабилна емулсия се
нарича критично ХЛР за дадена маслена фаза.

Химична стабилност – Хим. стабилност, респ. нестабилност зависи от

протичането на различни процеси в обема на емулсията. Най-често това са
хидролиза, окисление и редукция. Взаимодействията може да протичат
между ЛВ/ЛВ, ЛВ/ПВ. Стабилизирането може да се извърши с
антиокислители :
- бутилхидроксианизол – смес от 2 позиционни изомера
- бутилхидрокситолуол
- алфа-токоферол – Вит. Е, естествен антиокислител
!NB –Псевдоемулгаторите намаляват скоростта на химичните процеси на
окисление!
Микробиологична стабилност- Емулсиите от типа М/В са благоприятна
среда за развитие на МО.Изискванията на добрата производителна практика
изискват използването на чисти суровини, асептично приготвяне на емулсии,
подходящи условия на съхранение.Използване на консерванти – няколко
групи :
- бензоена киселина и натриевата и сол
- естери на p-хидроксибензоената киселина – групата на т.нар „парабени“.
Тук спадат метил p-хидроксибензоат(нипагин) и пропил р-хидроксибензоат
(нипазол). Използват се при приготвяне на консервиращ разтвор „парабенова
вода“ – aqua parabeni.
- салицилова киселина
- хлоробутанол
Наблюдава се включване на консервиращия агент в мицелина на ПАВ. По
този начин намалява концентрацията на свободния консервант, което
намалява и микробиологичната стабилност на системата. Това налага и
повишаване на концентрацията на консерванта.

ТЕМА 28 – Емулгатори. Класификация и представители

Изисквания към емулгаторите:
- да притежават висока емулгираща способност
-да притежават определена подходяща стойност на хидрофилно-
липофилното равновесие
- да имат определена химична и микробиологична стабилност, да нямат
неприятен вкус и мирис
- да не са токсични, да бъдат достъпни и евтини
Класификация на емулагорите:
I. Псевдоемулгатори – Имат голяма молекулна маса.Тяхното стабилизиращо
действие се обосновава от повишаването на вискозитета на ДС на емулсията.
Образуват и многомолекулен филм върху всяка частица. Те не повлияват пов.
напрежение. Образувания филм върху частиците се получава чрез адсорбция
на емулгатора върху всяка частица. Това забавя скоростта на коалесценция.
Псевдоемулгаторите са подходящи за приготвяне на перорални форми, но
тъй като са микробиологично неустойчиви се налага използването на
консервиращи агенти – бензоена к-на и натриев бензоат, нипагин, нипазол и
др.Псевдоемулгаторите са 3 вида :
1. Естествени емулгатори – растителните гуми като арабска гума и гума
трагаканта спадат към този клас. Арабската гума е най-често използвания
представител от тази група. Тя съдържа ензими, които я правят несъвместима
с някои лекарствени вещества. За това се използва Gummi Arabici
desenzymatum – термично преработена арабска гума.
2. Полусинтетични – Целулозни деривати – метилцелулоза (МЦ),
карбоксиметилцелулоза (КМЦ) и нейната натриева сол. Подходящи за
перорално прилагане. Трябва да се има предвид,че водните разтвори на МЦ
коагулират при нагряване. Това трябва да се вземе под внимание при
приготвяне и съхраняване на нейни ЛФ.
3. Минерални – бентонит, каолин, алуминиеви силикати и талк. Не се
разтварят във вода, но се омокрят добре от нея, образувайки емулсии от вида
М/В. Необходимо е преди да се използват да бъдат стерилизиране, тъй като
поради минаралния им произход те могат да бъдат онечистени от
микроорганизми и/или техни спори.

II. Същински емулгатори – Същинските емулгатори са ПАВ и тяхното

действие се основава в намаляване на повърхностното напрежение на
фазовата граница. намаляват повърхностното напрежение на фазовата
граница и свободната повърхностна енергия на системата. Образуват
мономолекулен слой върху капчиците, който е способен на възстановяване
на свойствата си при евентуалното му разрушаване. Това обуславя
свойствата им на добри емулгатори и осигурява по-голяма способност на
емулсията.
Класификация
Анионни ПАВ– Липофилната част е въглеводородна верига, а хидрофилната
е алкален или алкалоземен катион. Имат определена анизодиаметричност.
Анионните ПАВ се наричат още сапуни. Получават се при основна
хидролиза /осапунване/ на триглицериди. Солите на алкалните метали
образуват емулсии от вида М/В, а солите на алкалоземните метали, алуминия
и цинка – В/М.
Недостатъци:
- имат дразнещо действие върху мукозните мембрани
- имат по-голяма токсичност ( увеличени стойности на LD50)
- несъвместимост с двувалетни метални йони и с катионни емулгатори
- несъвместимост с ЛВ, понижаващи рН на средата
- несъвместими са с веществата, нестабилни в алкална среда
Най-често използваните алкални сапуни:
- натриев стеарат С17Н35СООNa
- натриев олеат С17Н33СООNa
- натриев палмитат С13Н31СООNa
- натриев рициноат С17Н32(ОН)СООNa
Алкалоземни сапуни:
- калциев стеарат С17Н35СООСа
- магнезиев стеарат С17Н35СООMg
- алуминиев стеарат
Сулфатни производни:
- натриев лаурилсулфат С12Н360S03Na
- натриев цетилсулфат
Те се използват за подобряване: разтворимостта на малкоразтворими
вещества, на омокрянето, за на гранули и таблетки в допустими
ниски граници като концентрация.

Катионни ПАВ - Четвъртични амониеви соли, които съдържат въглеродни

вериги с голяма молекулна маса. Катионът е органична основа, която
съдържа най-често азот, и по-рядко сяра и фосфор. Анионът е халогенен йон.
Най-често използван е бензалкониев хлорид – кватернерна амониева сол,
съдържаща въглеводородна верига с голяма молекулна маса. Използва се
също и цетилпиридинов хлорид. Притежават изразена бактерицидна
активност срещу Грам+ и Грам- бактерии. По- слабо активни са срещу спори,
вируси и гъбички.Бактерицидната им активност намалява силно в присътвие
на нейонни ПАВ. Понякога се използват самостоятелно, като антисептици и
консерванти.

Амфотерни ПАВ – Молекулите съдържат анионактивни и катионактивни

групи и във водна среда в зависимост от pH се отнасят или като катионни или
като анионни емулгатори. Тук спадат белтъците. Образуват емулсии от типа
М/В и са физиологично индеферентни. Представител е лецитинът. Други
представители са бетаинът и сулфобетаинът.

НЕЙОННИ ЕМУЛГАТОРИ

Предимства пред йонните емулгатори:

- притежават много ниска токсичност
- те са химически инертни и
- не се йонизират във водна среда
- не се влияят от рН на средата
- добре разтворими в масла и вода
- активни в широк температурен интервал и позволяват термична
обработка
- някои ПАВ от тази група са разрешени за парентерални форми,
например Полисорбат НО
Недостатък: имат неприятен вкус и аромат .

Класификация на нейонните ПАВ:

1. Полиоксиериленови производни
- Лауринов етер на полиоксиетилена (4) ХЛР 9,7 емулсия В/М
- Лауринов етер на полиоксиетилена (23) ХЛР 16,9 емулсия М/В
- фенилови естери на полиетиленгликола Triton X ХЛР 3,6 емулсия
- октилфенилови етери на полиетиленликола
2. Етоксилирани етери
- полиоксиетилен-400-моностеарат Cremophor AP, ХЛР 11,6 ем. М/В
- полиоксиетилен рицин олеат ХЛР 1,3 солубилизатор
- полиоксиетилен (20) моностеарат ХЛР 15 ем. М/В
- полиоксиетилен (50) моностеарат ХЛР 17,9 ем. М/В солубилизатор
3. Полиоксиетилен-сорбитанови естери
- полиоксиетиелн (20) сорбитан монолаурат ХЛР 16,7 Tween 20
- полиоксиетилен (40) сорбитан монопалмитат ХЛР 15,6 Tween 40
- полиоксиетилен (20) сорбитан моноолеат ХЛР 15 Tween HO
Полисорбат НО (Tween HO)
Полиоксиетилен (20) сорбитан моноолеат е с изразени хидрофилни свойства,
малка токсичност, висока стабилизираща способност, добра емулгираща
способност: включен във всички фармакопеи, разрешен за приложение в
перорални и парентерални ЛФ
4. Мастнокисели етери на многовалентни алкохоли
- сорбитанмонолаурат S pm 20 ХЛР 8,6 ем. В/М
- сорбитанмонопалмитат S pm 40 ХЛР 6,7 ем. В/М
- сорбитанмоноолеат S pm 20 ХЛР 4,3 ем. В/М
ТЕМА 31-34 Суспензии

Определение – суспензиите са макрохетерогенни дисперсни системи на

твърда дисперсна фаза в течна дисперсна среда. Големината на частиците
варира в границите от 0,1 до 100μм. Суспензията се състои от фино оситнени
частици, разпределени сравнително равномерно в течен носител – дисперсна
среда. Твърдата фаза се разглежда като вътрешна прекъсната, а дисперсната
среда – външна, непрекъсната. Някои от ЛП – суспензии са готови за
употреба. Съдържат неразтворимото вещество, диспергирано в подходящ
носител. Друга част от ЛП са под формата на прахове или гранули,
предназначени за приготвяне на течности за перорално приложение. Те
съдържат освен ЛВ и други диспергиращи агенти, които при смесване с
дисперсната среда образуват суспензия.

Класификация:
- Суспензии за перорално приложение
- Суспензии за приложение върху кожата
- Суспензии за приложение в ухото
- Суспензии за приложение в очите
- Суспензии за парентерално приложение – мускулно

Суспензии за перорално приложение

- течни ЛФ, съдържащи диспергирани частици в течен носител и подходящи
коригиращи вкуса вещества – подслаждащи, ароматизиращи и други
подходящи за перорално приложение.

Суспензии за приложение върху кожата

- те са течни ЛФ, съдържащи твърди частици, диспергирани в течен носител
и предназначени за приложение върху кожата
- някои суспензии от тази група могат да бъдат обозначавани като лосиони

Суспензии за приложение в очите

- те са стерилни форми, съдържащи микронизирани частици с големина,
подходяща за приложение в очите
- не трябва да нараняват и дразнят корнеята
- суспензиите за очи не трябва да се използват в случаите, когато се забелязва
образуване на кейк-утайка или агрегация на частиците

Суспензиите трябва да отговарят на следните изисквания:

- частиците на дисперсната фаза трябва да се утаяват бавно, лесно да се
ресуспендират при разклащане на опаковката преди употреба
- качеството на суспензията трябва да е такова, че големината на частиците
трябва да остава относително постоянна по време на обявения срок на
годност
- суспензията трябва лесно и равномерно да се излива от опаковката, което да
позволява лесно дозиране.

Стабилност на суспензиите
Основен технологичен проблем: физичната им стабилност респективно
нестабилност.
Факторите, които влияят върху скоростта на утаяване на частиците могат да
се представят със закона на Stokes:
2
d ( ρ1−ρ 2)
V= .g
18 η

V – скорост на седиментация на сферичната частица

d – диаметър (m)
g – земно ускорение ( сm/ s2)
ρ1 – плътност на частиците
ρ2 – плътност на дисперсната среда (g/cm3)
η – вискозитет на средата (cPa)

Физична стабилност на суспензиите

- уравнението на Stokes може да се приложи само за идеалния случай, когато
частиците са със сферична форма, еднакви размери и гладка повърхност
- с много голямо приближение законът е валиден за разредени
фармацевтични суспензии – концентрация на твърдата фаза от 0,5% до 2%.

Влияние на дисперсната фаза

- за стабилността на суспензиите съществено значение има частичната
форма, плътност, хидрофилност и др. Големината на частиците на
фармацевтичните суспензии в повечето случаи е от 1 до 50 μм.
- при инжектиране на суспензии с големина на частиците по-малки от 10
μм е установено, че предизвикват по-малко дразнене на тъканите, в
сравнение с тези с по-големи размери (прилагат се само мускулно).

Влияние на дисперсната среда

- скоростта на седиментация зависи от вискозитета на дисперсната среда: тя
намалява с увеличаване на вискозитета
- използвани вискозитет повишаващи помощни вещества са: метилцелулоза,
карбоксиметилцелулоза, бентонити и др. в концентрация
1-2%. По-големи концентрации променят способността на суспензията да
тече равномерно при изливане от опаковката
- вискозитетът на суспензията зависи още и от съотношението между
твърдата и течна фаза (особено когато ЛВ са над 25%)

Фазова граница
На фазовата граница се наблюдават явления, които до голяма степен
определят степента на фармацевтичните суспензии:
- способност за омокряне
- образуване на солватни обвивки
- адсорбция на йони
- въздействие на въздушни мехурчета и повърхностно активни вещества
- електрически товар на частиците и др.
степента на омокряне зависи от граничното напрежение на фазовата
граница Тв/Тч, Тв/Г, Г/Т
- за подобряване на омокрянето се използват помощни вещества, които
хидрофилизират повърхността на твърдите частици
- за тази цел се използват арабска гума, алгинати, повърхностно активни
вещества (такива с високо ХЛР – Tween80, Tween20 и др.)

Флокулация
- всяка частица се свързва с определен брой други частици – образува флокул
- флокулът се утаява със скорост, зависеща от неговата големина и
порьозност
- обемът на флокула се увеличава значително от включената в него част от
дисперсната среда
- така утайката заема много по-голям обем от суспензията и се ресуспендира
много по-лесно

Флокулирана утайка
- флокулираната утайка може да заеме дори целия обем на суспензията
- обемът, който заема дефлокулираната утайка и значително по-малък,
утайката е сбита и се ресуспендира трудно.

Повишаване стабилността на суспензиите. Суспендиращи агенти

Изборът на помощни вещества зависи от следните фактори:

- начин на приложение – перорално, дермално, парентерално
- свойствата и концентрацията на дисперсната фаза
- видът на дисперсната среда
- условията на приготвяне и времето за съхранение

Повърхностно активни вещества

- те се адсорбират върху повърхността на частиците и намаляват
междуфазовото напрежение и ъгълът на омокряне
- повлияват стойността на дзета потенциала
- повлияват флокулацията
- влияят и върху реологичните свойства
Използваната концентрация на ПАВ, като суспендиращи агенти е в
границите 0,1 – 2%.

ПАВ, като суспендиращи агенти

- при ЛВ с отрицателен електрически потенциал – анионни ПАВ, натриев
лаурил сулфат, натриев додецилсулфат и др.
- при ЛВ с положителен електрически потенциал се използват катионни
ПАВ: бензалкониев хлорид, и нейонни ПАВ – полисорбати – Твин20, Твин80
и др.

Защитни колоиди
Те образуват здрава механична бариера, която препятства агрегацията на
частиците.
Адсорбират се от частиците на твърдата фаза, но не намаляват
повърхностното напрежение. За това се включват в комбинация с ПАВ.
Най-често калиев и натриев алгинат, гума трагаканта, пектин ,метилцелулоза,
карбоксиметилцелулоза, поливинилалкохол и др.

Флокулиращи агенти
- електролитите улесняват флокулацията, като намаляват силите на
отблъскване на частиците на дисперсната фаза, променяйки дзета
потенциала.
- използват се разтвори на електролити в концентрации 0,2- 0,7%: натриев
хлорид, калиев хлорид, алуминиев сулфат, фосфати и др.

Структуро-образуващи суспендиращи агенти

Към тази група се отнасят:
- алуминиев силикат – Bentonite
- колоиден силициев диоксид – Aerosil
- целулозни деривати – микрокристална целулоза ( Avicel 102) и др.

Хидратиращи вещества
Подобряват омокрянето на частиците:
- глицерин
- пропиленгликол
- полиетиленгликол
- сорбитол
- захароза

Микробиологична стабилност на суспензиите

Суспензиите са подходяща среда за развитие на МО.
За да се осигури микробиологична стабилност се използват консерванти:
- метил-, етил-, пропил- и бутилестери на р- хидроксибензоена киселина
- кватернерни амониеви съединения – бензалкониев хлорид.
Приготвяне на суспензии
-Основен проблем – диспергирането на ЛВ, оситняването до по-малки
размери с различни методи по сух и по мокър начин с носителя.
- технологичните операции и изборът на ПВ се определят от това, дали ЛВ
има хидрофилни или хидрофобни свойства.
(от практически упражнения)

Контролни показатели на суспензиите

Контрол на физическата стабилност
Седиментационен обем F
Hu Vu
F= =
Ho Vo
Където:
F – седиментационен обем
Hu – височина на утайката
Ho – височина на суспензията
Vu – обем на утайката
Vo – обем на суспензията

Седиментационен обем
- суспензиите се поставят в градуирани цилиндри
- определя се височината на утайката или обемът на утайката през
определени периоди от време
- измерването се извършва докато обемът на утайката не се променя във
времето
- приема се, че суспензията е стабилна, когато стойността на
седиментационния обем F е по-голяма от 0,6
Контролни показатели

Големина на частиците на дисперсната фаза

- големината и разпределението на частиците по големина се определя с
помощта на съвременната фотомикроскопска техника
- големината на частиците има значение за физическата стабилност, а от
биофармацевтична гледна точка е фактор, който оказва съществено влияние
върху скоростта и степента на резорбция на ЛВ

Вискозитет
- определя се както вискозитета, така и тяхното реологично поведение.
Задължително е суспензиите за перорално приложение да текат равномерно,
за да се дозират точно.

Еднаквост (равномерност) на дозовите единици

- определя се след разклащане на суспензията, като се определя
равномерността на предоставената маса от многодозните опаковки

Еднаквост (равномерност) на съдържанието на ЛВ

- определя се след разклащане на суспензията

Маса и равномерност на масата

- определя се като се отмерва масата на 20 опаковки

Равномерност на предоставената маса

- от многодозни опаковки

Опаковка и съхранение на суспензията

- съхраняват се в подходящи добре затворени опаковки
- ако суспензията се приготвя от прах или гранули непосредствено преди
приемане, върху етикета трябва да се отрази видът и обема на носителя и на
начина на приготвяне
- върху етикета трябва да има задължително указанието „Да се разклаща
преди употреба!“
ТЕМА 35 – Микстури. Характеристика. Технологична схема.
Коригиране на вкуса. Контролни показатели.
Микстури – Лекарствени форми под наименованието „Микстури” в
Европейската фармакопея ( Ph.Eur. ) както и в други настоящи издания на
национални фармакопеи няма описани Те се ползват с голяма популярност в
практиката. Този термин се използва много често за течни лекарствени
форми със сложен състав, в които са включени лекарствени вешества,
тинктури или екстракти, сиропи и други коригиращи вкуса вещества. В
предишни издания на национални фармакопеи, в мануални сборници,
ръководства, учебници и др. има публикувани състави на микстури –
мануални състави, които имат определено име, най-често свързано с ефекта
им например:
Наименованието им произтича от латинки – mixturae – смесвам. Микстурите
са течни лекарствени форми за перорално приложение, съдържащи повече от
едно лекарствено вещество разтворено в подхоящ носител ( вехикулум). Те
трябва да отговарят на изскванията на Ph.Eur. на монографичната статия
Liquida peroralia (Течни перорални лекарствени форми ). Микстурите
обикновено съдържат помощни вещества (Corrigens), коригиращи
органолептичните свойства – вкус, цвят, мирис и др. Съдържат
ароматизиращи вещества и оцеветители разрешени за употреба. Най-често
подслаждащи вещества се използват захарни и плодови сиропи. Микстурите
най-често са молекулни разтвори. В някои случаи съдържащите се вещества
може да дават колоиден разтвор.

Приготвяне на микстури. Приготвяне на микстури с течни разтворими

ЛВ - Тези микстури представляват най-често молекулни разтвори. Основният
принцип на тяхното приготвяне е смесване чрез разреждане. Смесването
започва от най-малките количества, които се разреждат с по-големите.
Сиропите се прибавят накрая към готовата микстура. Изключение правят
предписанията, в които сиропите освен като коригенти играят роля на
посредници. Чрез тях се включват екстрактивните производни (тинктури,
екстракти). Летливите съставки се включват накрая, независимо от
количествата, в които са предписани.

Приготвяне на микстури с течни екстрактивни производи –тинктури -

Микстури, в които участват само екстрактивни производни, се приготвят
чрез смесване в зависимост от тяхната етанолна концентрация. Започва се с
тинктурата с най-високо етанолно съдържание, която се разрежда с
останалите с по-ниско съдържание на етанол.

Микстури с вещаства със степен на риск - Когато микстурата съдържа

разтвор на вещество със степен на риск или вещество с висока степен на
риск, разтворът се разрежда с носителя и тогава се прибавят останалите
лекарствени вещества. Тези микстури се филтруват, опаковат и контролират
аналогично на молекулните разтвори.

Приготвяне на микстури с твърди разтворими ЛВ - Тези микстури

обикновено са молекулни разтвори. Лекарствените вещества се разтварят в
предписаното количество разтворител последователно по реда на тяхната
разтворимост. Започва се с най-трудно разтворимото, а при относително
еднаква разтворимост - с по-голямото количество. Веществата със степен на
риск и веществата с висока степен на риск се препоръчва да се разтварят
отделно в част от носителя. Концентрираните разтвори се включват в
микстурата след завършване на процеса разтваряне. Сиропите се прибавят
накрая. Течните и гъсти екстракти се включват с посредничеството на
сиропите. Получените микстури се филтруват, опаковат и контролират
аналогично на молекулните разтвори.

Приготвяне на микстури с твърди и течни разтворими ЛВ - Приготвят

по общите правила валидни при микстури с твърди или течни лекарствени
вещества. В претегленият разтворител се разтварят последователно твърдите
лекарствени вещества по реда на тяхната разтворимост, след това се прибавят
концентрираните разтвори и сиропите. Тинктурите и екстрактите се
включват с посредничеството на сиропа, ако има предписан в рецептата.
Летливите лекарствени вещества се въвеждат последни.

Коригиране на вкуса - Човек може да усеща четири основни вкуса : горчив,

сладък, солен, кисел. Възприето е и още едно вкусово усещане, наречено
умами- от японски -„добър вкус“. То се усеща в резултат на свободните
глутамати. Човек може да има и други усещания: за тръпчивост, лютивина,
мазнина и студенина. Приета е единица мярка за вкусово усещане -
минималната концентрация на веществото, което предизвиква възприемането
на определен вкус. Езикът е 10 000 пъти по-чувствителен към усещането на
горчивината на хинина, отколкото към сладостта на захарта.
За коригиране на вкусовите и органолептични качества на пероралните течни
лекарствени форми се използват различни помощни вещества.
За коригирането на вкуса, включително маскиране на неприятния вкус се
използват подслаждащи и ароматизиращи помощни вещества.
За коригиране на органолептичните свойства се използват и подходящи
оцветяващи помощни вещества.

Подслаждащи помощни вещества: захороза, сорбитол, аспартам,

ацесулфам калий,сукралоза. Oбикновено синтетичните подсладители се
включват в много ниски концентрации, поради по-високия им подслаждащ
капацитет - например сукралозата е 600 по-сладко от захарозата; Екстракт от
растението Стевия (Stevia rebaudiana) - 300 пъти по-сладък от захарозата,
без калории.
Ароматизиращи помощни вещества: Те могат да бъдат от естествен или
синтетичен произход. Природните продукти включват плодови сокове,
етерични масла като ментово, лимоново и др. Най-често използвани са
етеричните масла: портокалово, лимоново, анасоново и др. разрешени от
Ph.Eur.синтетични ароматизиращи в-ва. Малката разтворимост на етеричните
масла изисква прилагане на технологични подходи за разтварянето им в
средата на течната форма. Изборът на подходящи ароматизиращи вещества
винаги е резултат от субективно усещане
Оцветяващи вещества : Те се включват в състава на лекарствената форма с
цел постигане на по-приятен вид на лекарствената форма. Оцветяването на
лекарствените продукти обикновено се подбира въз основа на асоциацията
между използваните ароматизиращи и оцветяващи вещества, например:
лимон- жълт ; портокал – оранжев; малина или ягода - червен. В
лекарствените форми могат да се включват още оцветители като: карамел,
бета-каротен и др.

Подходящ маскиращ аромат в зависимост от вкуса на продукта

Солен вкус - кайсия, карамел, праскова, ванилия;
Горчив вкус - анасон, шоколад, мента, дива череша, маракуя;
Сладък - ванилия, плодови аромати;
Кисел - цитрусови аромати, малина, сладникаво.
Описание на технологичния процес
1.Анализ на предписанието.
2.Проверка на дозите.
3.Разтваряне - Анализ на разтворимостта и другите физикохимични свойства
на ЛВ:
- Ако има малко разтворими ЛВ могат да се използват вещества за
повишаване на разтворимостта им.
- Ако ЛВ има неприятен вкус и мирис, към разтвора трябва да се включат
коригиращи вкуса ЛВ.
- Отчитане на евентуалните несъвместимости между компонентите, които
могат да бъдат явни и скрити.
- При явните несъвместимости в резултат може да се получи ново
съединение, което да доведе до поява на утайка, отделяне на газ .
- Ако ЛВ е нестабилно претърпява - хидролизно разграждане, трябва да се
обмисли как да се стабилизира: промяна на рН ,промяна на разтворителя
(смесен разтворител с променена диелектрична константа).
4.Филтруване
-Етапът на филтруване цели отстраняването на механичните онечиствания с
произход от суровините или попаднали по време на производствения процес.
- Изборът на филтър зависи от свойствата на веществата и вискозитета на
разтвора.
5.Опаковка – в еднодозни или многодозни първични опаковки, снабдени с
подходящи дозиращи устройства и ако е необходимо да изолират разтвора
от въздействие на светлина.
Контролни показатели - Микстурите трябва да отговарят на всички
изисквания на Ph.Eur. за течни лекарствени форми за перорално приложение.

Външен вид – определя се органолептично.

Предоставен обем или маса – не по-малко от обявената на опаковката.

Равномерност на масата - за еднодозни опаковки. Определя се след

притегляне на масата на съдържимото на 20 опаковки и се определя
отклонението от предвидената средна маса.

Равномерност на съдържанието – изисква се когато количеството на

активната съставка е по-малко от 2 mg или по-малко от 2%от общата маса на
препарата.

Равномерност на дозовите единици – дефинира се като степен на

равномерност на количественото съдържание на дадено активно вещество
между отделните дозови единици. Равномерност на дозовите единици може
да се определи или чрез равномерност на съдържанието или като отклонение
в масата.

Равномерност на масата на предоставените дози от многодозни опаковка –

измерват са масите на 20 дози, взети от една или повече опаковки с
мерително устройство. Не повече от 2 от маси могат да се отклоняват от
средната >10%.

Микробиологично качество - не повече от 10² аеробни микроорганизми и

10¹дрожди/плесени и не се допуска на наличие на Esherichia coli.

ТЕМА 36 – Несъвместимости при микстурите

Сложният състав на микстурите , които съдържат повече от едно ЛВ и
помощни вещества, изисква да се познават добре свойствата на
лекарствените и помощни вещества , за да се подбере подходящия
технологичен подход при приготвянето им. Течната среда улеснява
протичането на различни химични процеси- хидролиза, окислително –
редукционни взаимодействия и др. В течна среда лесно могат да протекат
взаимодействия между лекарствено вещество/лекарствено вещество ,
ЛВ/ПВ, ЛВ/ПВ/ опаковка или да се благоприятства развитие на
микроорганизми. Често срещена причина за проявено затруднение при
приготвянето на микстури е промяната в условията на разтваряне. Например
в микстури, които се съдържат етанолни разтвори, като Liquor Ammonii
Anisati или тинктури или екстракти могат да се получат промени във
външния вид – опалесценция , помътняване или образуване на утайка, в
следствие от намаленото етанолно съдържание на екстрактивното
производно. Причината е намаляване на разтворимостта на разтворимите в
етанол вещества - например етерични масла и отделянето им под формата на
капчици, което е причина за помътняването. Промяната в разтворимостта на
някои вещества може да се дължи на промяната в рН на средата ,
произтичаща от смесването на ЛВ с различно рН на техните водни разтвори.
Например разтворимостта на солите на барбитуровата киселина – натриев
барбитурат, алкалоидните соли силно се влияят от рН на средата. Това може
да е причина за поява на утайки от малко разтворимите във вода бази – в
случая утайка от фенобарбитал, който е малко разтворим във вода.
Фенобарбитал-натрий е несъвместим в киселата среда на някои лекарствени
вещества, тъй като се отделя под формата на утайка от фенобарбитал, което е
недопустимо в лекарствената форма. За да се предотврати образуването на
утайка е необходимо да се замени с фенобарбитал, но за да се включи в
микстурата, той трябва да се солубилизара предварително с ПАВ - например
с Твин80 и неговия солубилизат, да се включи в микстурата. Промените,
които настъпват в течните ЛФ не винаги са видими за това бъдещите
взаимодействия трябва да се предвидят, за да се избере подходяща
технология за получаването на стабилна форма. Алкалоидните соли –
атропинов сулфат, папаверинов хидрохлорид могат да се превърнат в малко
разтворими бази в присъствие на алкални вещества. За това се избира
подходящо кисело рН за да се избегне проявата на тази несъвместимост.
Други вещества могат да преминат в неактивна форма, например пепсин в
присъствие на вещества, алкализиращи разтвора над рН=7.0. При
приготвянето на разтвори е необходимо да се направи анализ на съставките и
да се предложи подходящ технологичен подход за избягване на евентуални
несъвместимости.

ТЕМА 37 – Течни лекарсвени форми за приложение върху кожата.

Класификация и характеристика

Дефиниция – Според Eur.Ph6, течните лекарствени препарати за приложение

върху кожата са течности с различен вискозитет и са предназначени за
локално или трансдермално освобождаване на лекарственото вещество. Те са
разтвори, емулсии или суспензии и могат да съдържат едно или повече
леакрствени вещества, включени в подходящ носител. Могат да съдържат
подходящи консерванти, антиоксиданти, или други помощни вещества като
стабилизатори, емулгатори, повишаващи плътността и вискозитета.
Емулсиите могат да показват склонност към разслояване, но трябва бързо да
да се редиспергират при разклащане. Суспензиите също могат да показват
склонност към разслояване, но да се ресуспендират лесно след разклащане и
да дават суспензия, която да е достатъчно стабилна в момента на
прилагането. При тях трябва да се осигури подходящ размер на частиците с
оглед на тяхното приложение Препаратите, предназначени за приложение
върху сериозно наранена кожа трябва да бъдат стерилни. В тези случаи има
специални изисквания към помещенията, в които се получават, а и също така
към използваните вещества и опаковки.
Прилика с пероралните течни форми :
- течности, съдръжащи едно ли повече вещества
- в зависимост от свойствата на веществата те могат да бъдат разтвори,
емулсии, суспензии или смесен тип.
- опаковат се в бутилки
- аналогични контролни показатели
Разлика с пероралните течни форми :
- постига се локален ефект
- различават се по вида на лекарствените вещества, включени в тях –
салицилова киселина, катрани, феноли, резорцин, цинков оксид, талк – те са
само за дермално приложение
- Разлика в концентрациите на използваните вещества – анестезин – локално
в концентрации до 10%, докато при пероралната суспензия е между 0.5-1%.
- Помощните вещества – носители. Например етанол 70% при приложение
върху кожата, и само 10-12% при перорално прилаганите форми.
- Разтворители – ацетон, етерм бензин, детергенти, емулгатори – само за
приложение върху кожата.
- Няма фиксирани максимални дози, а само препоръчителни максимални
концентрации – например струя от тубата равна на 1 грам
- Етикета да обозначава, че е за локално приложение.

Класификация
В зависимост от вида на течния носител :
Водни разтвори – на калиев перманганат, сребърен нитрат – оксилителите
имат дразнещо действие, за това трябва да са добре разтворени, за да нямат
кристали. Такива са разтворите на риванол, ихтиол, коларгол и протаргол.
Алкохолни разтвори – етанол и изопропанол – максимално до 70%
концентрация. Силно изсушават кожата и за това в лосиони се използва до
5% рициново масло и до 10% полиоли с цел хидратиране на кожата.
Маслени – с различни течни масла – Ol.Ricini, Ol.Helianthi, Ol.Vaselini
Гликолови носители – глицерин, полиетиленгликоли (ПЕГ 200, ПЕГ 400) –
рядко се използват в чист вид, най-често в смеси с вода.
Органични разтворители – ацетон, хлороформ, етер.

В зависимост от мястото на проложение и предназначение:

Разтвори за уши – предназначени за приложение във външното ухо, имат
локален ефект. Като носител се използва вода, пропиленгликол, глицерин.
Използват се помощни вещества за изотонизиране, буфериране, за
повишаване на разтворимостта и вискозитета или стабилността на формата.
Пропиленгликола е болезнен при прилагане, а глицерина не е.
Разтвори за назално приложение – те се прилагат с цел постигане на
локален или системен ефект. Водните разтвори обикновено се изотонизират,
а отпусканите в многодозни опаковки разтвори съдържат консерванти.
Прилаганите назални форми, при които се цели системен ефект са отделна
група форми, към които има специални изисквания относно носителите – те
трябва да имат добра биоадхезия върху лигавицата, да освобождават ЛВ с
определена скорост, за да изпълнят предназначението сим а именно
системния ефект. Те представляват обект на научно проучване и
понастоящем са съвременно направление в технологията на лекарствата.
Ректални течни форми – те са разтвори или суспензии и са предназначени
за постигане на локален или системен ефект или за диагностика. Те могат да
съдържат ПВ с цел да се постигне подходящ вискозитет, pH, стабилност,
разтворимост и др.
Форми за иригация и промивки – на телесни кухини, рани, или
повърхности в хирургията. Те са стерилни водни разтвори в големи обеми.
Течни лекарствени форми за инхалация – те са разтвори, които се
прилагат след превръщането им в пари, обикновено с гореща вода или в
аерозол с помощта на инхалатор или под налягане с аерозолна опаковка.
Течни лекарствени форми за устната кухина – това са различни води за
уста, разтвори, употребявани в стоматологичната практика за лечение на
венците, лигавици или различни участъци на устната кухина, за лечение на
венечните джобове и др.
В зависимост от вида на дисперсната система – разтвори, емулсии,
суспензии, които да съдържат едно или повече лекарствени вещества.
Лосиони – течни препарати, предназначени да се прилагат върху кожата без
втриване
Линименти – това наименование се използва традиционно в практиката у
нас. Обикновено се отнася за препарати, предназначени за третиране на кожа
чрез фрикции с цел посигане на локално действие.
Шампоани – те са течни или полутвърди препарати, предназначени за
приложение върху скалпа и последващо измиване с вода. След разтъркване с
вода те обикновено образуват пяна. Те са емулсии, суспензии или разтвори.
Шампоаните обикновено съдържат повърхностно-активни вещества.
Пени – Те са съставени от голям обем газ диспергиран в течностм
съдържаща едно или повече активни вещства, ПАВ, което спомага за
формирането на пяната и нейната устойчивост. Те могат да съдържат и други
помощни вещества. Медицинските пени обикновено са предназначени за
приложение върху кожата или мукозните мембрани. Те се формират
непосредствено преди прилагане. Контейнера има подходяща конструкция –
клапа, бутон, които осигуряват доставянето на пяната.

Технология на приготвяне – Технологичната схема за приготвяне на

течните лекарствени форми за приложение върху кожата е аналогична на
пероралните – в зависимост от типа на дисперсната система. Ако е
необходимо може да съдържат консерванти.
Означения на етикета : наименованието на консервантите, обозначаване
чрез „Стерилно!“ ако препарата е стерилен

TEMA 39 : Перкутанна резорбция. Фактори, влияещи върху

перкутанната резорбция.

Терапията на кожните болести може да бъде чрез лекарства за системно

проложение и чрез лекарствени форми за локално приложение.
Локална терапия – традиционна част от медикаментната терапия. Тя може да
се осъществява с ЛФ за външно приложение. Лекарствените форми за
локално приложение биват :
- ЛФ за прилагане върху кожата
- ЛФ за прилагане върху лигавици
- ЛФ за прилагане в естествени кухини – носна, ушна, влагалище
Трансдермален път – Предимства и недостатъци
Предимства:

1. Голяма резорбтивна повърхност, която може да е за локална или системна

терапия.
2. Избягва се метаболизъм в черния дроб.
3. Елиминира се вариабилното влияние на ГИТ, особено върху вещества като
НСПВС.
4. Възможността за провеждане на терапия с ЛВ, която нармално не би могла
да бъде проведена при заболявания на ГИТ – гастрит, язва – НСПВС,
слицилати, стероиди.
5. Адаптиране на личността на пациента към терапията
6. По-малка възможност от предозиране.
7. Възможност за наблюдаване на терапията от страна на пациента при
нежелани лекарствени реакции – възможност за бърза промяна.

Недостатъци :
1. Не всички ЛВ могат да се прилагат локално.
2. По-малка скорост и степен, с която ЛВ минава през кожата, което
удължава и курса на лечение с трансдермални форми.
3. Често се наблюдават странични реакции при прължителен курс на лечение
и сенсибилизация. Възможни са алергични реакции.
4. Дискомфорт при прилагане – замърсяване на кожата

Трансдермален път – системен ефект – Прилагането на лекарства през

кожата и постигането на системен ефект. Трансдермалния път е алтернатива
за въвъеждане на лекарства, с което се избягва ГИТ. Това боаче е ограничено
поради тесния набор от вещества, способни да участват в такива ЛФ.

Устройство на кожата – Кожата е най-големия орган в човешкото тяло и е

много лесно достъпен. Тя покрива тялото и го изолира от външната среда, но
и го свързва с нея. Функциите на кожата са свързани с други органи. Поради
това кожата показва първи симптоми на някои заболявания – чернодробни,
онкологични и др. Образува външната повърхност на тялото. Има тотална
площ от 1.4 – 1.6 см2, и дебелина от 1-4 мм,но в различните части на тялото е
с различна дебелина, която е в резултат от различното действие на външните
фактори. Най-дебела е в областта на дланите и петите. Изгражда се от три
слоя : повърхностен (епидермис), същинска кожа (дерма) и подкожие (мастна
съединителна тъкан).
Епидермис - Многослоен плосък вроговяващ епител с регенеративна
способност. Рогов слой – Stratum corneum, който е отговорен за резорбцията
на ЛВ. Състои се от 20 слоя мъртви вроговяващи клетки, които са
кератиноцити. Той съдържа основно хидрофобни вещества – кератин и
липиди. Химичния състав определя отнасянията, способността и
избирателната пропускливост, която е различна от другите биомембрани.
Дерма – Най-голямата и здрава мрежа от съединителна тъкан с колагенови,
ретикуларни и кератинови. Има 2 части – ретикуларна и папиларна.Папилите
се вдават в епидермиса. В ретикуларната част се разполагат мастните жлези и
космените фоликули, както и единични лимфоцити. Има богато
кръвоснабдяване , което е отговорно за терморегулацията. Тя е по-
пропусклива от епидермиса, поради по-малкото количество кератин, и за
това веднъж преминали веществата в дермата, ЛВ лесно се транспортират в
системното кръвообращение.
Устройство на кожата – Повърхността е покрита с филм от секрети на
мастните и потните жлези – липиди, ТАГ, ДАГ и др. pH = 4,2-5,6 и се дължи
на мастните киселини. Има значение за микробиологичните свойства,
еластичността и хидратираността на кожата, за транспорта на ЛВ. Миещите
препарати за деца трябва да са с pH, близко до физиологичното pH на кожата.
Съотношението липиди / вода определя типа на кожата. Ако емулсията, с
която е покрита кожата е :
В/М – тогава е себорична, мазна
М/В – тогава е себостатична, суха
Пропускливост на епидермиса – Зависи от хидратацията. Защитна функция –
химична, физична и биологична. Може да бъде резервоар за други мико

Функции на кожата –
Бариерно-защитна – Регулира се от липидното и водното съдържание (?)
Терморегулаторна – Потни жлези
Отделителна – чрез потта се отделят голямо количество вещества – вода и
соли, етерични масла, ЛВ като гризеофулвин. Извършва се с активен
транспорт.
Елемент от имунната система – Интактната кожа не е пропусклива за
бактерии и вируси, течни и прахообразни вещества.
Водата преминава трудно през нея, но липофилните вещества преминават по-
лесно. Липоразтворимите вещества се разтварят в кожните липиди и
преминават чрез тях, навлизайки в кожата. Хидрофилно-липофилната
структура предполага лесното преминаване на ПАВ през нея.
Водоразтворимите вещества преминават по-лесно през кожата, когато са под
формата на цели молекули. Йонизираните молекули не преминават. Степента
на дисоциация на молекулите на ЛВ ще зависи основно от pH на ПВ,
носителя и др. Хидратирането на кожата повишава преминаването на ЛВ.
Важно е да се постигне оптимално съдържание на вода. Най-пропусклива е
кожата, когато има ПАВ, разтворители като ДМСО (диметилсулфоксид),
пропиленгликол, както и липоразтворими разтворители. Твърдите
прахообразни вещества не минават кожата. Газовете дифундират малко по-
лесно. Метали като мед, хром, никел, живак и олово имат различна скорост.
При патологични изменения на Stratum corneum се увеличава
пропускливостта, докато при хиперкератози намалява проницаемостта.

Пенетрация и перкутанна резорбция – Когато ЛВ преминават, но

остават в дермата, процесът се нарича пенетрация. Пенетрантите не
достигат системния ток и не минават в лимфната система. Когато ЛВ
преминават от епидермиса, в дермата, и системното кръвообращение –
перкутанна резорбция. Когато се използват ЛФ за постигане на локален
ефект, трансдермалната резорбция е нежелана. ЛФ, при които се целят такива
системни ефекти, са отделна група и се наричат трансдермални системи.
При прилагане на ЛФ върху кожата транспортът може да се осъществи :
Трансцелуларно (през клетъчните мембрани)
Трансекстрацелуларно ( през междуклетъчната течност)
През порите и космените фоликули
Най-голямо значение има обаче трансцелуларния път.
Фактори, влияещи върху освобождаването, пенетрацията и
перкутанната резорбция
1. Физиологични фактори:
А. Път на въвеждане: - върху кожата – има добра адхезия на ЛВ, но малък
пермеабилитет (пропускливост, проникване)
- върху лигавици – показват адхезия за хидрофилни вещества, висока
хидратация и голям пермеабилитет, токсична резорбция.
При кожа могат да се прилагат всички видове ЛФ, а при лигавици – само
някои видове.
Б. Тип и състояние на кожата – типът на кожата е генетично обусловен,
определя се и от възрастта и развитието на някои заболявания. Типът на
кожата се определя от типа на кожната емулсия:
- себостатичен – М/В емулсия - суха, бедна на мазнини и вода, лесно се
лющи, разкъсва. Подходящи за нея са хидрофобни унгвенти, В/М емулсии и
В/М кремове.
- себороичен – В/М емулсия – мазна кожа, с широки пори, има излишна
повърхностна мазнина и вода и изглежда лъскава. За нея са подходящи
хидрофилни основи, лосиони, хидрогели, М/В.
Пенетрацията е затруднена поради запушване на отворите на каналчетата на
мастните жлези.
- нормална кожа – балансирана вода и липиди, еластична с матов тен
- смесен тип – има участъци от себороичен, а други със себостатична кожа.
Това е най-често срещаният тип.

В. Дебелина на кожата.Дебелината на кожата е различна и скоростта на

пенетрация и резорбция зависи от мястото на приложение.
- освен това в различните участъци тя има различна температура, омазняване,
хидрататция
- дебелината на кожата зависи от възрастта ( детската кожа е най-
пропусклива), пола и разположението в дадена телесна област – корем, гръб,
коляно, длан и т.н.
- висока степен на резорбция може да има в областта на корема, гърдите и зад
ушите – там се поставят трансдермалните пластири.

Г. Големина на третираната площ

- по-голяма резорбция може да има при по-голяма площ
- по-малка резорбция – съответно при по-голяма дебелина на кожата

Д. Състояние на кожата – здрава, наранена или възпалена.

- здрава кожа – малък пермеабилитет и резорбцията зависи от големината на
третираната площ
- при патологично изменена кожа – пенетрацията е повишена при остри
възпалителни процеси (дерматити, екземи) и в случаите на нарушаване на
Stratum corneum и обратно
- в остри стадии – прилагат се течни ЛФ. В субхронични – водни суспензии,
емулсии М/В.

Е. Хидратация на роговия слой – важен фактор за пенетрацията и

резорбцията на лекарствата. От влагата клетките набъбват и се разширяват,
вследствие на което се увеличава големината на порите и дифузията на
лекарствата, особено на водноразтворимите ЛВ, които могат да преминат и
чрез осмоза. Пропускливостта на кожата нараства най-много 4-5 пъти.
Хидратацията на роговия слой се извършва от подлежащите кожни слоеве, от
атмосферата или от екскрета на потните жлези. За това оклузивните
превръзки или основи с такова действие са благоприятни.
- Хигроскопичните съставки в дермалните форми обезводняват кожата и
намаляват перкутанната резорбция
- Хидрофилните прахове, суспендирани в мазите, намаляват хидратацията на
кожата
- Хиперкератози – при наличие на такива участъци се прилагат кератолитици,
които премахват тези участъци и подобряват резорбцията. Всички ЛВ или
ПВ, които имат кератолитично действие усилват пенетрацията.

Ж. Температура на кожата и способността за разширяване на кръвоносните

съдове
- с повишаване на температурата нараства скоростта на дифузия и
вазодилатацията – висока резорбция. Използването на полутвърдите форми
предполага много тесни температурни граници – 35-37°С.
Различни участъци на кожата – различна температура.
- 29 -31°С – крайниците
- 36-37°С – слабините
- с повишаване на температурата нараства скоростта на дифузия и
вазодилатация – висока резорбция. При клинични условия температурата им
може да се повиши с помощта на превръзки (оклузия на третираното място)
или на мазилкови основи, които имат такова свойство. Ефект на превръзка
имат хидрофобните унгвенти.
- Ревулсия – мека ревулсия – 2-3°С, а остра ревулсия – значително по-високо
повишаване на температурата

рН на кожата – кисело – може да се каже, че кожата е една кисела водно-

липидна мантия. През нея преминават недисоциирани цели молекули (кисели
вещества).

Възраст – различаваме два типа кожа:

* Детската кожа има високо съдържание на вода, слаба мастна или потна
секреция, добре развита съдова мрежа, по-висока консумация на кислород,
нисък имунен статус, нежна и повишена пенетрация и резорбция.
Детска кожа – Дозата и дозовият режим трябва да отчитат пенетрационните
възможности на веществата. Не трябва да се прилагат : антисептици,
консерванти, мощни ревулзивни вещества. Понякога се изисква стерилност,
поради ниския имунен статус. Подходящи ЛФ са масла (компенсират
намалената мастна секреция) и течни емулсии. Не се прилагат алкохолни
лосиони!
*Старческа кожа
Целта е възстановяване на водно-липидния баланс, повишаване на нейната
пропускливост – чрез физичен и химичен пилинг. Подходящи ЛФ –
хидрофобни унгвенти, кремове, ревулзивни и кератолитични средства.

Дозов режим – дебелина слоя 5-25мг на 1кв.см . За площ 10 кв.см се

изстисква струя.
- големина на третираната площ
- кратност на апликациите – колко пъти на ден - определя се от поведението
на ЛФ върху кожата
- икономичност на терапията
- курс на терапията, колко дни както при другите ЛФ – без предозиране и
нарушаване на баланса на кожата

Фармацевтични фактори
- Физико-химични свойства на ЛВ – ЛВ не е единственият носител на
терапевтичният ефект (ЛВ-кожа-вехикулум). ЛВ, включени в полутвърдите
форми се резорбират от кожата главно чрез транспорт.
- свойствата на ЛВ влияят върху процеса на освобождаване и резорбция. В
повечето случаи скоростната константа е функция на разпределителния
коефициент и коефициента на дифузия. Върху тях влияят свойствата на ЛВ:
*хим. състав и структура
*молекулна маса – големите молекули, напр. протеиновите молекули могат
да се резорбират след хидролиза до по-малки размери
- Полиморфизъм – различните аморфни и кристални модификации имат
различен коефициент на дифузия – аморфната структура в повечето случаи
като по-слаба, се разтваря по-добре и резорбира по-бързо
- Големината на частиците на твърдите, неразтворими ЛВ. Пенетрацията и
резорбцията са функция на размера на частиците ( използване на
микронизирани прахове под 10μм, които могат да се използват само при
специални условия на микронизиране при промишлено производство).
Има реална опасност понякога от агрегиране на частиците до формирования
с по-големи размери.
TEMA 40 – Помощни вещества за полутвърди лекарствени форми за
приложение върху кожата. Изисквания. Класификация
ТЕМА 41 – Хидрофобни ПВ за полутвърди лекарствени форми за
приложение върху кожата. Характеристика. Класификация.
ТЕМА 42 - Хидрофилни ПВ за полутвърди лекарствени форми за
приложение върху кожата. Характеристика. Класификация.
Хидрофобни основи и въглеводородни основи:
Предимства на въглеводородните основи:
1.Те са химически устойчиви.
2.Те са термоустойчиви – могат да се стерилизират при температура 150°С за
час.
3.Не изискват използването на консерванти.
4.Вазелинът се размазва и прилепва добре върху кожата.
5.Сплавят се добре с мазнини, восъци, масла и повърхностни вещества.
Недостатъци на въглеводородните основи:
1.Имат слаба адхезия върху лигавицата.
2.Нарушават топлинния и газовия обмен на кожата.
3.Не проникват в кожата и освобождават ЛВ с малка скорост и в малка
степен (използват се за форми с повърхностно действие)

Хидрофобни основи.

Въглеводородни основи - Те представляват смес или поотделно на твърд

парафин (Paraffinum solidum) и течен парафин (Paraffinum liqidum - Оleum
Vaselini). Представлява смес от наситени въглеводороди, температура на
топене 38-57°С. Температурата на топене може да се променя в широки
граници в зависимост от въглеводородния състав. Във фармацевтичната
практика се използат:- Vaselinum album (бял вазелин), Vaselinum flavum
(жълт вазелин), Vaselinum album ophtalmicum (бял вазелин за очни
лекарствени форми).
Твърд парафин (Paraffinum solidum, Paraffin wax) – представлява смес от
наситени въглеводороди с температура на топене 50-57°С, плътна маса, без
цвят и мирис, мазен на пипане. Не се използва самостоятелно в
полутвърдите ЛФ, а само като съставка на основите за повишаване на техния
вискозитет и термоустойчивост.
Течен парафин (Paraffinum liquidum, Oleum Vaselini) - представлява
безцветна прозрачна масловидна течност без мирис и вкус. Използва се за
основи за полутвърди форми, на които придава по-мека консистенция, като
маслена фаза за емулсии и др.

Триглицеридни основи
Растителни масла - състоят се от смес на моно-, ди- и триглицериди на
наситени и ненаситени мастни киселини. Получават се от семена, чрез
пресоване и екстракция. За фармацевтични цели се използват - чрез
пресоване. Най-често използвани течни растителни масла са:- Oleum
Araсhidis, Oleum Olivarum, Oleum Lini, Oleum Sessami, Oleum Ricini, Oleum
Amugdalarum, Oleum Persicorum, твърди растителни масла - Oleum Cacao.
Животински мазнини и масла - състоят се от моно-, ди-, и триглицериди на
наситени и ненаситени мастни киселини. Примери: Adeps Suillus – получава
се след изваряване на трупна сланина с водна пара. Adeps Suillus benzoate –
стабилизирана с бензоена к-на. Oleum Jecusris Aselli – натурално или
обогатено с витамин А и витамин Е рибено масло. Oleum Visoni – най-високо
пенетриращо масло. Смес от твърди и течни липиди. Притежава неприятна
миризма. Използва се в козметиката. Естери на висши мастни киселини с
алкохоли - изопропилмиристат и др.

Силиконови масла - Диметиконите или диметилполисилоксаните (Oleum

Siliconi) имат свойства подобни на въглеводородните основи. В зависимост
от степента на полимеризация се получават продукти с различна молекулна
маса и с различно агрегатно състояние. Във фармацевтичната практика се
използват предимно течните полимери с линейна структура, известни като
силиконови масла - вискозни, течни, безцветни, силно хидрофобни,
термостабилни (до 350-400°С), химически инертни и съвместими с много
лекарствени в-ва. Образуват еднородни сплави с вазелин, парафин,
треглицериди, восък. Не се смесват с вода, водни разтвори на лекарствени
вещества, етанол, глицерин. Използват се при бариерни, протективни
кремове. Те отблъскват водата.
Мастни и стеролови алкохоли - Дължина на веригата C12 – C18. Твърди
восъкоподобни вещества, притежаващи по-голяма стабилност. Цетилов,
цетостерилов, лаурилов алкохол, миристилов алкохол, холестерол и
фитостерол. Мастни алкохоли от Cera Alba и Cera Flava. Приложение - като
емулгатри В/М и уплътнители на унгвенти, кремове, течни емулсии (В/М и
М/В), маслени суспензии.
Восъци. - Пчелен восък - продукт на медоносната пчела. Получава се в две
качества:- Cera Alba (бял восък) и Cera Flava (жълт восък). Твърда и мазна
на пипане маса, стабилен при съхранение. Използва се с течни масла за
уплътнение на унгвенти, като емулгатор В/М, в кремове, течни емулсии
В/М или М/В, маслени суспензии.
Абсорбционни (водноемулгиращи) основи - Абсорбират (поглъщат) вода,
като образуват В/М емулсии или М/В емулсии в зависимост от вида на
емулгатора, като същевременно поддържат полутвърдата консистенция.
Унгвентите, получавани с тези основи, се отнасят към групата на
водноемулгиращите. Те обикновено са безводни носители, състоящи се от
въглеводородни основи и смесени с помощни вещества, съдържащи полярни
групи с функции на В/М емулгатори:- ланолин, ланолинови алкохоли,
холестерол, ланостерол и други стероли, ацетилирани стероли или
ацетилирани стероли или парциални естери на полихидроалкохоли като
например сорбитанмоностеарат или олеат. Унгвентите с ланолинови
алкохоли образуват върху кожата тънък мазен филм подобно на
въглеводородните основи, което е препятствие за трансепидермалната
загубата на вода. Те могат да хидратират Stratum Corneum, чрез прилагането
на В/М емулсии, като удължават времето, за което може да се абсорбира
влагата.
Емулсионни основи - Те обикновено са безводни основи, съдържат
емулгиатори - помощни вещества, които правят възможно смесването им с
вода или им създават самоемулгиращи свойства.
Емулгаторите се разделят на три големи групи в зависимост от йонната
природа и разтворимостта им във вода:-анионни, катионни и нeйонни.
Хидрофилни (Водноразтворими основи) - Помощните вещества, от които
се формират тези основи са нискомолекулни и високомолекулни
полиетиленгликоли. Чрез смесването им в подходящо съотношение от тях се
получават основи с подходяща консистенция за унгвенти, които омекват и се
стапят при приложение. Те не са оклузивни, смесват се бързо с кожния
ексудат, те не могат да се използват като превръзка - измиват се бързо, без да
оставят остатък върху кожата. Представители на тази група:- PEG-200, PEG-
400, PEG-600 (Macrogols-Ph.Eur.7, Carbovax, PEG). PEG-1500, PEG-2000 ,
PEG-4000 - самостоятелно като основи или в смеси с нискомолекулните PEG.
PEG мазилковите основи се разтварят добре във вода, спирт, ацетон и не се
смесват с масла и въглеводородни основи. Приготвят се по техниката на
сплавяне.

TEMA 44 : Полутвърди лекарствени форми – унгвенти. Приготвяне.

Контрол.
Унгвенти(Мази): Според Европейската фармакопея(Ph.Eur.) унгвентите се
състоят от еднофазни основи, в които са разтворени/диспергирани течности
или твърди вещества. В зависимост от състава на основата, те се разделят на:
Хидрофобни - Те могат да съдържат само незначителни количества вода.
Най-често използваните основи за приготвяне на унгвенти(мази)са :
въглеводородни основи - твърд и течен парафин, вазелин, растителни масла,
животински мазнини, синтетични глицеридни основи, восъци,
полиалкилсилоксани.
Водно-емулгиращи - Те могат да включват по-голямо количество вода в
сравнение с хидрофобите унгвенти. Основите за тези унгвенти са
хидрофобни. В зависимост от вида на емулгатора, емулсиите могат да бъдат
от типа В/М и М/В. Най-често използвани емулгатори: ланолин и ланоливи
алкохоли, мастни алкохоли: цетилов,стеарилов,лаурилов,миристилов, сапуни
на двувалентни метали-калциев и цинков сапун, калиеви и триетанолови
сапуни. Като емулгатори от типа М/В се използват Полисорбати(Tween) и др.
Хидрофилни - Основите на хидрофилните унгвенти се смесват с вода.
Обикновено като основи се използват течни и твърди
полиетиленгликоли(макроголи),които се семсват в различни съотношения, за
получаване на подходяща консистенция.Те могат да съдържат различни
количества вода.
Технология на приготвяне: Приготвят се чрез сплавяне на компонентите
при стапяне на горещо или чрез смесване при стайна температура. Ако
процесът се извършва при стайна температура, първо се смесват
гъстовискозните компоненти на основата, след това се прибавят течните
компоненти при непрекъснато разбъркване до пълно им хомогенизиране. Ако
процесът на сплавяне се извършва на горещо, първо се стапят твърдите
компоненти, след това гъстовискозните компоненти и накрая се прибавят
течните компоненти.
Получената хомогенна стопилка се диспергира до охлаждане на стайна
температура. Технологичния режим- последователността на операциите не се
различава в зависимост от това, дали лекарствената форма се приготвя
екстемпорално в условията на аптека или при промишлени условия.При
аптечни условия стапянето се извършва в патена, а охлаждането до стайна
температура се извършва при непрекъснато разбъркване в хаван
( дисперсионен метод на приготвяне). При промишлени условия
приготвянето се извършва в реактори снабдени с водна риза за поддържане
на подходящата температура , бъркалки за осъществяване на
хомогенизирането и вакуум за предотвратяване включването на въздух в
готовия унгвент.
Включване на ЛВ : Включването на лекарстваните вещества в унгвента се
извършва в зависимост от разтворимостта им в основата. Ако са разтварими в
основата - включват се в стопилката или посредством течен компонент, ако
има такъв в състава. Ако са неразтворими в основата - диспергират се в
основата.
Пълнене: готовият унгвент се подава към тубопълначен автомат, за дозиране
в първичната опаковка – обикновено туби. Тубите са изработени от
алуминиево фолио с протектиращ слой или полимерни туби с полимерен
бариерен слой. Пълненето се извършва така, че да не остава свободно
пространство ,след което тубите се затварят плътно, за да се намали до
минимум контакта с въздуха.
Пълнене при аптечни условия: Унгвентите се опаковат в полимерни
кутии.За унгвенти с лесно летливи компоненти се препоръчва да се пълнят с
ръчен тубопълначен апарат в туби, които се затварят много добре.

Лапи (Poultices) – Съставени са от хидрофилни, термосъхраняващи основи, в

които лекарствените вещества са разтворени или диспергирани. Преди
прилагане те се нагряват и нанасят се на дебел слой върху подходяща
превръзка.

Медицински пластири (Medical plasters) – Медицинските пластири са

пластични, съдържащи едно или повече лекарствени вещества за приложение
върху кожата. Предназначени са да поддържат лекарствените вещества в
близък контакт до кожата така,че те да могат да се абсорбират бавно или да
се използва тяхното зщаитно или кератолитично действие. Медицинските
пластири са съставени от адхезивна основа, която може да бъде оцветявана,
съдържаща едно или повече лекарствени вещества, разпределени в един слой
на подходяща подложка, произведена от естествени или синтетични
материали. Тя не трябва да дразни или сенсибилизира кожата. Адхезивният
слой е покрит от подходящ материал, който се отстранява преди
приложението на пластира върху кожата. Медицинските пластири се
произвеждат в различни форми и размери, в зависимост от тяхното
приложение или като широки ленти, които могат да се нарязват преди
употреба.

TEMA 45 : Полутвърди лекарствени форми – пасти. Приготвяне.

Контрол.
Пасти – съгласно Европейската фармакопея (Ph.Eur.) пастите са полутвърди
форми, които съдържат значителни количества твърда фаза, диспергирана в
основата. Пастите могат да бъдат приготвени с хидрофобни основи – вазелин
и др.въглеводороди, с хидрофилна основа на базата на полиетиленгликол,
хидрогели на базата на нишесте, трагаканта, желатина, пектин, целулозни
деривати. Те могат да съдържат едно или повече лекарствани вещества.
Включване на ЛВ : Включването на лекарствените вещества в основата
може да бъде посредством прилагане на различни подходи. Основен
технологичен проблем при пастите е постигане на по-висока степен на
оситненост на частиците - до най-малки размери както и равномерното им
диспергиране в основата. Изборът на технологичен подход зависи от
количеството на твърдата фаза и вида на използваната основа. Оситняването
на лекарствените вещества - по сух с различни средства в зависимост от това
дали се приготвят в аптека или при промишлени условия.Оситняването на
лекарствените вещества се извършва по различни техники – с или без
използването на течен посредник.Оситняването с течен посредник води до
по-голяма степен на оситненост т.е. до получаване на по-малки размери на
частиците.
При количества на търдата фаза до 5% - За мокрото оситняване на
твърдата фаза се използва течен посредник (например течен парафин),като
масата му не се приспада от масата на основата.
При количество на твърдата фаза от 5-20% - За мокрото оситняване се
използва част от стопената основа или с подходящ течен посредник, чиято
маса се приспада от масата на основата.
При количество на твърдата фаза над 20% - Мокрото оситняване се
извършва с цялото количество стопена основа, което се прибавя постепенно
на порции, към предварително оситнената по сух начин твърда фаза, при
непрекъснато разбъркване.
В условията на аптеката, това се извършва в предварително затоплен хаван и
разбъркване до достигане на стайна температура.При промишлени условия
приготвянето се извършва в реактори с подгряване и ефективно разбъркване
до постигане на пълно хомогенизиране и достигане на стайна температура.
Оситняване и включване на ЛВ : При промишлени условия приготвянето
се извършва в реактори с подгряване и ефективно разбъркване до постигане
на пълно хомогенизиране и достигане на стайна температура.
Неразтворимите в основата ЛВ се оситняват предварително в мелници и се
добавят към стопената основа при разбъркване до хомогенизирани и
достигане на стайна температура.
Опаковане : Приготвената смес се подава към тубопълначна машина-ръчна
или автоматична. Пастите се затварят в туби или кутии, плътно затворени.
Опаковките трябва да осигурят добра херметизация, защита и да предоставят
необходимата информация. При екстемпорално приготяне в туби се опаковат
продукти, съдържащи висок процент водна фаза, етерични масла и др. лесно
летливи в-ва. Останалите се опаковат в кутии от полиетилен или
полипропилен.

TEMA 46 : Полутвърди лекарствени форми – кремове. Приготвяне.

Контрол.
Кремовете са многофазни хетерогинни дисперсни системи, състоящи се от
липофилна и хидрофилна фаза. Според Европейската фармакопея, кремовете
се разделят на липофилни и хидрофилни.
Липофилни- непрекъснатата фаза е липофилна, съдържат хидрофобни
помощни вещества, водна фаза и емулгатори от типа В/М(ланолин,
ланолинови алкохоли, сорбитанови естери - Tween, Span- с ниски стойности
на ХЛР).
Хидрофилни – непрекъснатата фаза е водна.Съдържат хидрофилни и
хидрофобни помощни вещества ,водна фаза и емулгатори от типа М/В
(натриев сапун и триетаноламинов сапун, полисорбати- Tween с високи
стойности на ХЛР, естери на мастни алкохоли и др.). Съдържат още
консеванти, полиоли, антиоксиданти и др. Кремовете често имат много
сложен състав. Специфичните им вискозиметрични (реологични) свойства
могат да се постигнат с помощни вещества, формиращи специфичната гелна
структура на непрекъсната фаза.
При екстемпорално приготвяне:
1.Подготвя се поотделно липофилната и хидрофилна фаза, като в
липофилната се включват всички липофилни вещества, съответно в
хидрофилната - всички хидрофилни вещества Разтворимите във вода
лекарствени вещества се разтварят във водата.Емулгаторът се прибавя във
фазата, в която е по-добре разтворим.
2.Емулгиране: към стопената маслената фаза се прибавя водната, загрята
обикновено при температура с 3 - 5 С по-висока от тази на маслената фаза.
Следва енергично разбъркване, което продължава до достигане на стайна
температура и завършване на емулгирането. При екстемпоралното
приготвяне в условията на аптека, приготвянето започва в патена, когато е
необходимо сплавяне на компонентите, следва прехвърляне в затоплен хаван,
в който разбъркването (емулгирането) продължава до охлаждане и достигане
на стайна температура. При промишлени условия – приготвянето на
кремовете, както при унгвентите се извършва в реактори с подгряване -
(реактор с водна риза) и вакуум за предотвратяване включването на
въздушни мехурчета. След завършване на процесът на емулгиране, кремовете
се пълнят в първични опавки - туби или кутии , плътно затварящи се, за да се
предпазят от контаминация с околната среда, при контакта с въздух.
Съхранение - при стайна температура или в хладилник.

TEMA 47 : Полутвърди лекарствени форми – гели. Приготвяне.

Контрол.
Споед Европейската фармакопея геловете са течности, желирани с
подходящи желиращи агенти.В зависимост от състава на основата, геловете
се разделят на хидрофилни (хидрогели) и липофилни(олеогели). Геловете
имат различен вискозитет в зависимост от вида на полимерите и
концентрацията на желиращите агенти.
Олеогели – Техните основи се приготвят обикновено от течен парафин или
тлъсти масла, желирани с колоиден силициев диоксид или алуминиеви и
цинкови сапуни. Като носители могат да се използват много масла, желирани
с колоиден силициев диоксид в концентрация 5-15% - получават се
прозрачни желета. Ако се приложи нагряване, диспергирането и желирането
се ускоряват. Подходящи са за климатични зони и региони с висока
среднодневна температура. Изполват се с индикациите на маслени разтвори
или суспензии.
Хидрогели – Хидрофилните гели имат за носители вода, глицерол,
пропиленгликол, желирани с подходящи белиращи агенти – трагаканта,
нишесте, целулозни деривати, карбоксивинилполимери (Carbopol), декстран,
желатина и др.
Предимства :
1. Не съдържат хидрофобни вещества
2. Добре се измиват от кожата
3. Добре прилепват и не нарушават газо- и топлообмена
4. Имат охлаждащ ефект поради изпаряване на течната фаза.
Недостатъци :
1. Проявяват микробиологична нестабилност – различни микробни инфекции
и за това е необходимо използването на консерванти.
2. Силно зависими от pH – гелите на карбоксивинилполимерите се получават
само при алкално pH.
3. Несъвместими са с електролити и соли на тежки метали. При по-висока
концентрация на желиращия агент се получават вискозни разтвори –
муцилаго.

Желиращи агенти :
1. Органични
- Нейонни – метилцелулоза – 3-6%, хидроксипропилметилцелулоза, нишесте
- Анийонни – натриева карбоксиметилцелулоза (3-8%) , натриев алгинат (2-
4%), караген
2. Синтетични –
- Полиакрилова киселиниа – Във вода има кисело pH – 3-3.5 а след
неутрализиране се получават плътни прозрачни гели, в концентрации до
0.3%- получават се вискозни разтвори, от 0.5-1.5% се получават прозрачни
гели, 5% в гели с електролити. Понасят се добре при прилагане.
- поливинилпиролидон – в концентрация от 10-15%
- неорганични – бентонит, Veegum
Бентонитите имат минерален произход. За фармацевтични цели се използва
бяла глина (Bolus Alba). Във вода образува гели, които се понасят добре от
кожата, лесно се размазват и почистват от кожата и бельото. Бентонитите
изсъхват бързо и за това в състава им се включват полиоли в концентрация
10% - пропиленгликол и глицерол.
Приготвяне при аптечни условия
1.Полимерът се диспергира във водната среда при непрекаснато разбъркване,
докато се разтвори напълно. Условията на приготвяне на гела могат да
варират в зависимост от вида на използвания желиращ агент. При приготвяне
на гел с карбомери (Carbopol) към водната фаза при непрекъснато
разбъркване се прибавя необходимото количество карбомер до пълното му
разтваряне.След това се добавя триетаноламин за неутрализиране до
рН=7,при което се формира гела. При приготвяне на хидрогел с
метилцелулоза – полимерът се диспергира в гореща вода с температура 80-
90С, след което процесът на разтваряне продължава при темп. 2-4С в
хладилник – за около 4 - 6 часа до пълното разтваряне. След разтваряне на
полимера, в гела се включват полиоли, консерванти, ароматизиращи
вещества и др. Опаковане в подходящи опаковки, добре затварящи се.

ТЕМА 48 : Полутвърди лекарствени форми за приложение върху кожата

– контролни показатели.
ОРГАНОЛЕПТИЧНИ СВОЙСТВА

1.трябва да са хомогенни(еднородни);
2.гъстовискозни при температура 15-25⁰С ;
3.да не се отделя течност (липофилна или хидрофилна ), газ или неприятна
миризма при отваряне на опаковката ;
4.да са с непроменен цвят и консистенция;
5.да няма кристали и агломерати;
6.да няма наличие на микробиален растеж

Еднородност - Определя се органолептично- при отваряне на опаковката

лекарствените форми трябва да бъдат хомогенни. При прилагане на част от
лекарствената форма върху горната част на дланта, не трябва да се усещат
твърди частици и да няма признаци на разслояване.
Изпитване за еднородност - Провежда се чрез намазване върху дланта на
тънък слой:
а) трябва да не се забелязват отделни частици;
б) да не се дразни кожата.

Фармакопейни методи

1.Равномерност на дозовите единици.

2.Равномерност на съдържанието.
3.Стерилност – ако формата трябва да е стерилна
4.Степен на разтворимост на ЛВ например при трансдермалните пластири-
извършва се с тестовете за биофармацевтичен контрол.
Минимална маса на съдържимото - Този показател се определя само при
полутвърди препарати за локално приложение (мази, кремове, гели, пасти,
очни мази),масата на съдържимото, на които не е по-голяма от 150 гр. През
порязен отвор се изпразва съдържимото на опаковката, колкото е възможно
по-пълно. Масата на съдържимото се изчислява като разлика между масите
на пълната и празната опаковка. Изпитването се извършва като се вземат
произволно 5 опаковки от партидата. Препаратът отговаря на изпитването,
когато:
а) за препарати с номинална маса 60 гр. или по-малка, средната маса на
съдържимото в 5-те опаковки да е не по-малко от 90% от номиналната маса;
б) за препарати с номинална маса по-голяма от 150 гр. – средната маса на
съдържимото в 5-те опаковки да е не по-малка от 95% от номиналната маса.
Размер на частиците - Изпитването се определя микроскопски и в
зависимост от мястото на прилагане се отчита годността на формата за
приложение. При полутвърди форми – емулсии се определя броя на
капчиците и тяхното разпределение по големина (дисперсионен градус- брой
частици/1гр.препарат)
Определяне на тип на емулсията:

а) Чрез микроскопска проба.

б) Чрез изследване на електропроводимостта.
в) Чрез добавяне на вода към продукта : към 1g от продукта при
непрекъснато разбъркване се прибавя 20g пречистена вода. Ако емулсията е
от типа В/М – наблюдава се разслояване, а ако е М/В – не се наблюдава
разслояване (непрекъсната фаза е вода),но постепенно консистенцията
намалява с добавяне на вода.
Определяне на емулсионната стабилност - Използват се ускорени методи
на изпитване, например чрез нагряване и последващо центрофугиране.
Определя се типът на емулсията чрез добавяне на вода:
1.при емулсии от типа М/В – те се смесват добре с водата;
2.при емулсии от типа В/М - не се смесват с водата – тя остава на
повърхността като капка.Посредством центруфугиране на изследвания крем
- 10g крем при температура 40⁰С се центруфугират при 6000об/мин за 5 мин.
ЛФ е стабилна, ако няма разслояване след проведеното центруфугиране.

Температура на капане (прокапване) - Прилага се за характеризиране на

основи за полутвърди форми – хидрофобни, абсорбционни и при В/М
хидрофобни кремове. Този показател е много важен от биофармацевтична
гледна точка, тъй като след омекване на основата лекарственото вещество се
освобождава по-лесно от лекарствената форма. Показва температурата, при
която продукта омеква, образува капка, която се отделя от прибора.
Температурата трябва да бъде в границите 35 - 40⁰С.

pH на полутвърдите форми - При хидрофобните полутвърди форми се

прави воден извлек на горещо и на него се определя рН потенциометрично.
При хидрогели и М/В кремове – директно, потенциометрично.
Аеробно растящи микроорганизми –изискване:
а) по-малко от 102 / gr. Hе се допускат S. Aureus, Ps. Aeruginosa, Escherichia
Coli и др. Gr(-).
б) Стерилни полутвърди форми – пълно отсъствие на витални форми на
микроорганизми и техните спори.
в) Изпитванията се провеждат чрез стандартни микробиологични
изпитвания.
г) Микробиологичното качество се изследва чрез посявки в подходящи
хранителни среди и съответно инкубиране при 37⁰С – по описания метод в
Ph.Eur.
Реологични показатели. - Определянето им е важно, т.к. те имат отношение
към прилагането. Имат отношение към технологията – висока тиксотропия –
бързо се втвърдява и ЛВ не седиментират. Пастите са дилатантни тела.
Измерването на реологичните параметри се извършва с пенетрометри и
ротационни вискозиметри. Полутвърдите форми обикновено са ненютонови
системи или са структурни дисперсни системи, при които скоростта на
течене не е пропорционална на приложеното напрежение.
Тип на течене на полутврдите форми(изследва се с реовискозиметър):
а)псевдопластични – хидрогели;
б)пластични – унгвенти и кремове;
в)дилатантни – пасти;

Тиксотропия – понижение на реологичните показатели при механично

въздействие с последващо възстановяване след спиране на въздействието.

Определяне на консистенцията чрез пенетрометри

Определя се дълбочината на проникване на конуса на пенетрометъра в
изследваната полутвърда форма, изразен като милиметри или части от мм на
проникване.
Реология - наука на теченето

ТЕМА 49 – Супозитории. Характеристика. Класификация

Ректални препарати - Ректални препарати са предназначени за въвеждане в
ректума. Те могат да имат системен или локален ефект, а също така могат да
бъдат предназначени за диагностични цели. Ректалното въвеждане на
вещества е познато още от дълбока древност – повече от 2 500г преди
Христа. За приготвянето на ректални форми са използвани различни
носители като мед, животинска мас, восък и др. Въвеждането от френския
аптекар Baume на какаовото масло като основа за ректални супозитории е
важен етап в развитието на тази форма.

Класификация на ректалните препарати - Според Ph. Eur. ректалните

препарати се класифицират в следните няколко групи:
1.Ректални супозитории (Suppositories)
2.Ректални капсули (Rectal capsules)
3.Ректални разтвори, емулсии и суспензии (rectal solutions, emulsions and
suspensions)
4.Прахове и таблетки за ректални разтвори и суспензии (powders and tablets
for rеctal solution and suspensions)
5.Полутвърди ректални препарати (semi-solid rectal preparatios)
6.Ректални пени (rectal foams) - Освен включените във Фармакопеята форми,
в практиката се прилагат още ректални тампони, ректални спрейове,
ректални осмотични минипомпи.

Ректални супозитории - Според Ph. Eur. супозиториите са лекарствени

форми с твърда консистенция, съдържащи едно или повече лекарствени
вещества в количество за еднократна доза - еднодозни препарати. Обемът и
консистенцията на супозиториите трябва да са подходящи за ректално
прилижение. Лекарствените вещества могат да са диспергирани или
разтворени в подходащ носител - основа, която може да се разтваря или
диспергира във вода или може да се стапя при температурата на човешкото
тяло. Ексципиенти като разреждащи, адсорбенти, повърхностно активни
вещества, хлъзгащи, антимикробни стабилизатори и оцветители, разрешени
за употреба могат да се използват също, ако е необходимо. Ректалните
супозитории се приготвят с основи, притежаващи специфични свойства и
при подходящ технологичен режим, специфичен за тази ЛФ.

Форма на супозиториите: Биват цилиндрични, конични и торпетовидни - тя

е най-удачната и при нея риска от изхвърляне е най-малък.
Маса: Варира от 1 до 3 грама, най-често са 2 гр. а за деца 1 гр.

Класификация на ректалните супозитории

1.Според начина на действие супозиториите биват:

а)супозитории с механично действие - лаксативни супозитории,
б)супозитории с местно действие - антихемороидални и антипаразитни
в)супозитории с общо действие (със системен ефект) - При тях лекарственото
вещество трябва да премине през големия кръг на кръвообращението.

2. Според вида на дисперсната система:

а)супозитории разтвори

б)супозитории емулсии – когато се емулгират в основата течни неразтворими

в основата ЛВ или разтвори на ЛВ

в) супозитории суспензии – когато се суспендират твърди неразтворими в

основата ЛВ

г) супозитории смесен тип дисперсни системи – съдржат и твърди и течни

неразтворими ЛВ

Ректални капсули - Ректалните капсули, или още обвити супозитории,

според Ph. Eur. са твърди еднодозни препарати обикновено подобни на
меките желатинови капсули. Имат удължена форма, подходяща за ректално
приложение. Капсулната стена е изградена от биоразградими полимери, най-
често желатин и глицерол. Обикновено съдържат гъстовизкозни течности,
прахове, мази, маслени разтвори, емулсии или суспензии на ЛВ. Полезният
им обем е между 0,6 – 1,8 ml. Имат овална форма, подходяща за въвеждане в
ректума – дълж.2,5см и диаметър до 1 см. В ректума след 10-20 мин.
капсулната стена се разтваря и разпуква под действие на мускулния тонус и
съдържимото се разстила в ректума. Ректалните капсули трябва да се
разпаднат до 30 мин.

Ректални разтвори, емулсии или суспензии - Те са течни еднодозни

препарати, предназначени за ректално въвеждане за постигане на локално
или системно действие или за диагностични цели. Наричат се още клизми.
Опаковат се в контейнери за еднократна употреба от 2,5 ml до 2 000ml.
Контейнерите трябва да имат приспособление за ректално приложение. В
зависимост от обема се разделят на:
1.Микроклизми - до 10 мл.
2.Макроклизми – 50 - 600мл., за лечение на констипация, преди операции,
преди раждане.
3.Прочистващи клизми - за очистване на дебелото черво, при рентгеново
изследване, при операции – от 1 до 2 l
Макроклизмите и почистващите клизми са хипертонични разтвори на соли с
глицерол, сорбитол, масла, ПАВ и др.

Полутвърди форми за ректално приложение - Към тях се отнасят

унгвенти, кремове и гели . Опаковат се в опаковки както полутвърдите
форми за приложение върху кожата, но трябва да имат подходящ апликатор
за ректално приложение. Полутвърдите форми за ректално приложение
трябва да отговарят на изискванията на полутвърдите форми за приложение
върху кожата.

Ректални пени - Характеризират се с някои предимства пред супозиториите:

по-висока биологична наличност на ЛВ и възможност за достигане на
горната част на ректума чак до дебелото черво. Това позволява лечение на
тези части от ГИТ. Ректалните пени трябва да отговарят на фармакопейните
изисквания за медицинските пени. Те са пени, които съдържат лекарствени
вещества и се прилагат ректално с помощта на подходящ апликатор

ТЕМА 50 – Супозиторни основи. Класификация. Изисквания.

Представители.

Състав на супозиториите - Супозиториите са дисперсна система, в която

дисперсна фаза са лекарствените вещества, а дисперсната среда са
супозиторната основа и допълнително включените помощни вещества.
Лекарствените вещества в зависимост от физикохимичните свойства са
разтворени, емулгирани или суспендирани в нея. Основата може да се
разтваря или диспергира във вода или да се стапя при температурата на
човешкото тяло.
Супозиторни основи – изисквания - Изборът на супозиторна основа е
много важен, тъй като тя определя до голяма степен технологичните и
биофармацевтични свойства на супозиториите. Изборът на супозиторната
основа е от съществено значение за тяхната ефективност. Към тях се
предявяват редица специфични изисквания. Интервалът на стапяне на
липофилните основи трябва да е с 1-3 о С по-нисък от телесната температура,
за да осигури бързо стапяне в ректума, което ще предотврати изхвърлянето
по рефлекторен път и ще осигури нормално протичане на освобождаването и
резорбцията на ЛВ. След стапянето трябва да се осъществи процесът на
освобождаване на лекарствените вещества и последващата им резорбция.
Хидрофилните основи трябва да се разтварят или диспергират в секретите на
ректума. Разликата между температурата на стапяне и втвърдяване да е не
повече от 3,5оС, тъй като при бавното втвърдяване има опасност от
нарушаване на равномерното разпределение на ЛВ в основата.То е особено
важно при супозиториите - суспензии, тъй като може да настъпи бавно
утаяване на ЛВ и неравномерното му разпределение във всички части на
супозиторията – утаяване към върха на супозиторията.
Времето на деформация на супозиториите с липофилна основа според Ph.Eur.
трябва де не надвишава 30 мин, а на тези с хидрофилна – 60 мин.
Други изисквания са:
1.Да не взаимодействат с ЛВ и да няма несъвместимост с тях.
2.Да са стабилни над температурата на стапяне.
3.Да имат определена емулгираща способност – да поемат определено
количество течности.
4.Да се поддават на пластична деформация при ръчно формуване.
5.Да имат подходящ вискозитет, за да се предотвратява седиментацията на
ЛВ и същевременно да може да освобождават лекарствените вещества. В
случаите, когато се цели постигането на системен ефект, основата трябва да
освободи бързо и пълно лекарственото вещество.
6.Да са стабилни при съхранение.
7.Да са физиологично поносими.
8.Да се измиват лесно.
9.Да освобождават ЛВ с подходяща скорост.

Супозиторна основа, която да отговаря на всички тези изисквания няма.

В практиката се използват около 100-150 основи от двете големи групи –
хидрофилни и липофилни. Те се различават по характеристиките си.
ЛИПОФИЛНИ ОСНОВИ- Тази група е най-използваната за производство
на супозитории. Те са природни или полусинтетични твърди растителни
масла, които се стапят след прилагане и освобождават включените
лекарствени вещества. Обикновено са практически или малко разтворими
във вода. Най-важните характеристики, които трябва да притежават тези
основи са: Интервал на стапяне – малко под телесната температура – 33-35 оС.
Хидроксилно число – зависи от съдържанието на моно- и диглицериди в
твърдите масла. Осапунително, йодно, перокисно число, киселинно число –
дава представа за съдържание на ненаситени мастни киселини (стабилността
на основата). Представители: Oleum Сacao и полусинтетични глицеридни
основи с общото наименование – Adeps Solidus (Witepsol® (Dinamit Nobel),
Massa Estarinum® (Dinamit Nobel), Novata® (Henkel), Suppocire® (Gattefosse)).
Oleum Cacao, Butyrum Cacao И до днес не е загубило своето значение.
Включено е в повечето фармакопеи. Получава се чрез пресуване на какаови
зърна от какаовото дърво – Theobroma Cacao. Състав: главно от
триглицериди на палмитинова, стеаринова и олеинова киселина.

Предимства: Включените лекарствени вещества се освобождават бързо и

напълно поради малкия интервал на стапяне – 32-36оС . Има много добра
поносимост и се подава на пластична деформация – удобно е за ръчно
моделиране на супозитории.

Недостатъци: Неподходящо за приготвянето на супозитории при

промишлено производство и проблеми със стабилността . Причината за това
е химическия състав – триглицериди на наситени и ненаситени мастни
киселини,като 2/3 от мастните киселини в състава му са ненаситени. Това е
причината за проява на :
1.Ниска химическа стабилност – при съхранение лесно гранясва, в резултат
на лесно окисление на ненаситените висши мастни киселини (ВМК) –
стеаринова, олеинова, палмитинова.
2.Наличието само на триглицериди на висши мастни киселини в състава му
определя ниската водопоглъщаемост и ниската емулгираща способност.
Затруднява се включването на хидрофилни вещества и вода и водни
разтвори. 3.Получаване на метастабилни модификации на триглицеридите
при загряване над температура 36 - 38оС – малко над интервала на стапяне.
4.Наличие на значително количество олеинова киселина, което е причина за
съществуването на нестабилни кристални модификации – α, β, β1. От тях
единствено β е стабилна и се стапя в интервала 32-35 оС. Останалите имат по-
ниска температура на топене. След стапянето на какаовото масло се
получават негови алотропни форми, които се топят при 23-24 оС,т.е. има
проблем с втърдяването.
5.При съхранение на супозиториите постепенно нестабилните модификации
преминават в по-високотопима β форма -34,5оС.
6.Има много нисък коефициент на обемно свиване, поради което трудно се
отделя от формите/контейнерите. Това налага смазване на формите с
посредник – течен парафин или смес от парафин и етер (1:1).
Полусинтетични глицеридни основи – Adeps Solidus - Изброените
недостатъци на Oleum Cacao са коригирани от създадените
полусинтетичните глицеридни основи – Adeps Solidus (Hard feat – Ph.Eur.) Те
са смес от моно-, ди- и триглицериди на наситени мастни киселини с
дължина на веригата С12-С18. Получават се от съдържащите се висши мастни
киселини (ВМК) в кокосовото и палмовото масло – главно лауринова
киселина – 37-51%. Първо се извършва осапунване, а след това се
хидрогенират до наситени мастни киселини. След това се естерифицират с
глицерол до получаване на различни моно- и диглицериди с различни
химични свойства- темп.на стапяне в границите на 33 - 36оС.

Предимства:
1.По-голяма химическа стабилност (те са триглицериди само на наситени
ВМК).
2.По-висока емулгираща способност
3.Малък интервал между температурата на стапяне и втвърдяване, което
гарантира равномерното разпределение на ЛВ, когато то е суспендирано.
4.Оптимален коефициент на обемно свиване – 4 - 4,8%, поради което няма
затруднения при изваждането от формите и не налага използване на
смазващи вещества.
5.Не формира полиморфни форми на триглицеридите при нагряване, което ги
прави предпочитани при промишлено производство.
Недостатъци:
1.Не могат да се моделират ръчно, а само чрез отливане.
2.При някои основи може да се появят пукнатини при бързо охлаждане,
поради рязка промяна в обема.
Супозиторни основи от групата на Adeps Solidus - Представители на тази
група имат различни търговски наименования :Witepsol® (Dinamit Nobel),
Massa Estarinum® (Dinamit Nobel), Novata® (Henkel), Suppocire® (Gattefosse).
Основи от групата Witepsol – Witepsiоl H3, Witepsol H15, Witepsol H32 -
подходящи са за супозитории – суспензии, освобождават бързо ЛВ. Witepsol
E – имат високи хидроксилни числа и са с по-голяма емулгираща способност,
т.е.могат да се включват течни хидрофилни вещества.
ХИДРОФИЛНИ ОСНОВИ - Характерно за тях е, че при прилагане те се
разтварят в телесните секрети и освобождават ЛВ. Не е необходимо да се
стапят при телесна температура. При ректално прилагане поради малкото
количество слуз показват недостатъчна бионаличност. Те са подходящи
преди всичко за вагинално приложение. Предимства: има възможност да се
ползват като носители в тропическите страни. Представители:
полиетиленгликолови основи и желатино-глицеринови хидрогелни основи.
Полиетиленгликолови основи - Смеси от полиетиленгликоли с различна
молекулна маса- между ПЕГ200 и ПЕГ 6000 според желаната твърдост,
разтворимост и консистенция: ПЕГ 200 - ПЕГ 600 – вискозни тености; ПЕГ
600 - ПЕГ1500 – полутвърди; над ПЕГ 2000 – твърди.

Предимства:
1.Висока химическа стабилност – не търпят химични промени при нагряване
и при съхранение.
2.Висока микробиологична стабилност.
3.Задоволителен коефициент на обемно свиване.
4.Добро разтваряне на голяма част от ЛВ или добро разпределяне в стопената
маса, поради по-големия вискозитет на стопилката – 45-48 сР.
5.Бързо втвърдяване след охлаждане.

Недостатъци:
1.Изразена реактивоспособност, което е причина за чести несъвместимости с
ЛВ.
2.Взаимодействат с лекарствени вещества с фенолни групи или барбитурати
и органични киселини, в резултат на което се променя консистенцията. С
ацетилсалициловата киселина се образува разтворим комплекс –
супозиториите се размекват, ЛВ се разгражда бързо.
3.Имат дразнещо действие при ректално приложение и вследствие на
осмотични ефекти дехидратират ректума.
4.Продължително време на разтваряне на супозиториите, поради малкото
количество течност в ректума и като резултат – намалена скорост и степен на
освобождаване.
5.Има опасност от изтичане от ректума след прилагане.
Желатиново – глицеринови хидрогелни основи - Не са особено подходящи
за ректални супозитории. Представляват еластични хидрогели на смес от
желатина, глицерин и вода в различни съотношения. Те са прозрачни с
твърдост, позволяваща безпроблемно прилагане. Консистенцията на
желатиново-глицериновата маса се уплътнява с повишаване на количеството,
както на желатината, така и на глицерина. Препоръчва се използването на
консерванти – главно естерите на парахидроксибензоената киселина – 0,15%-
0,20%.
Предимства: Лесно се измиват с вода и са подходящи за вагинално
приложение.
Недостатъци:
1.Несъвместими са с някои ЛВ, електролити, соли на тежки метали, слаби
киселини или основи.
2.Втвърдяване на гелната структура, вследствие на загуба на вода при
съхранение.
3.Ограничена микробиологична стабилност.

Други помощни вещества

При приготвянето на супозитории могат да се използват допълнително и

други помощни вещества, с цел да се подобрят технологичните и
биофармацевтични свойства на формата. Това са вещества:
a)за повишаване на вискозитета – колоиден силициев диоксид Aerosil ®;
б)за повишаване на температурата на топене- цетилов алкохол, бял и жълт
восък;
в)намаляване на температурата на топене – рициново масло; г)Емулгатори -
ланолин, соев лецитин, ПАВ;
д)диспергиращи вещества колоиден силициев диоксид, магнезиев карбонат;
е)консерванти;
ж)антиокислители и др.

ТЕМА 51 – Супозитории – приготвяне, контрол, съхранение.

Приготвянето им като моделирана лекарствена форма включва:
а)Приготвяне на супозиторната маса – започва с подготовка на ЛВ и на
супозиторната основа – стопяване, оситняване, филтруване и др.
б)Формуване.
Включване на лекарственото вещество - Включването на ЛВ в основата
включва разтваряне, емулгиране, суспендиране – в зависимост от
физикохимичните им свойства. При включване на ЛВ в желатино-
глицеринова маса, те по подходящ начин се разтварят във водата или
глицерола и след това се приготвя основата (набъбване на желатината и
разтваряне). Начина на включване на ЛВ зависи и от начина на тяхното
приготвяне – ръчно формуване или чрез отливане.

Приготвяне чрез ръчно моделиране - Супозиториите се приготвят ръчно

само при аптечни условия- в помещението за приготвяне на екстемпорални
форми. Формуването се извършва при стайна температура. Избягва се
прегряването на супозиторната основа (особено какаовото масло) и се щадят
термолабилните лекарствени вещества. Лекарствените вещества се оситняват
и смесват по правилата на сложните прахове. Мокрото оситняване се
осъществява с подходящ посредник – напримeр Oleum Ricini (0,2-0,3cm²/1г
прах), след което се прибавя част от оситненото масло и с леки пресуващи
движения на пестика се обработва до получаване на еднородна маса.
Получената маса се разделя на равни по тегло части, които се оформят с
подходяща форма, без пряк допир с ръце. Когато трябва да се включи течна
фаза, може да се използва посредничеството на емулгатор – например
безводен ланолин. Неговото количество трябва да е такова, че да не се
намалява механичната якост на супозиториите.
Недостатъци на приготвянето чрез ръчно моделиране
1.Трудно се постига равномерно разпределение на лекарствените вещества.
2.Има опасност от микробно замърсяване.
3.Ниска производителност.
Ph.Eur. Не предвижда ръчно приготвяне на супозитории, а само чрез
отливане!!!
Приготвяне чрез отливане - За приготвяне на супозитории понастоящем се
използват изключително методите на леене, тъй като гарантират много по-
висока точност на дозиране, еднородност и добър външен вид.
Веднага след диспергирането на ЛВ в стопената супозиторна основа при 38-
40°С стопилката се излива в предварително добре охладени форми.
Изливането на готовата супозиторна маса става обикновено в т.н. “крем”
състояние, когато вече основата е започнала да рекристализира. Тогава
вискозитета на основата е по-голям и процесите на седиментация на ЛВ се
забавят.
Недостатъци на приготвянето чрез отливане
a)Опасност от включване на въздух при диспергирането на ЛВ, ето защо се
избягва енергичното разбъркване – поради високия вискозитет се включва
въздух, който трудно се отстранява.
б)Лекарствените вещества имат различна плътност и заемат различна част от
обема на супозиторните гнезда – ЛВ изместват различно количество от
супозиторната основа в зависимост от тяхната плътност. Това се изразява от
т. нар. заместителен коефициент f.
Заместителен коефициент f
Заместителният коефициент f се определя експериментално и представлява
количеството основа, което се измества от 1 g лекарствено вещество. Той се
представя с отношение на плътността на основата към тази на лекарственото
вещество.
f = отн. плътност на супозиторната основа
отн. плътност на лек. Вещество
Въз основа на този коефициент количеството на основата се изчислява по
формулата: M = F – ( f1.S1 + f2.S2 + ……..+fn.Sn )
Данните за заместителни коефициенти се отнасят за супозиторна основа с
относителна плътност 0,95 –какаово масло, но биха могли да се използват и
за Adeps Solidus. При хидрофилните основи, които имат различна плътност,
трябва да се направи корекция на заместителния коефициент с т.н.
заместителен фактор ( К ), който представлява отношение между
относителната плътност на липофилната основа към тази на хидрофилната
основа.
K = относителната плътност на липофилната основа

относителната плътност на хидрофилната основа

Включване на лекарствени вещества

Включването на лекарствените вещества става взависимост от вида им и
техните свойства:
a)Ако ЛВ е разтворимо в основата, то се разтваря в стопената основа, но се
внимава при охлаждане да не изкристализира.
б)Ако ЛВ е неразтворимо в основата, то трябва да се оситни до подходяща
степен, за да се предотврати седиментация при изливане.
в)Ако ЛВ са повече, те се смесват по правилата за сложни прахове.
г)Течните неразтворими в основата ЛВ се емулгират с включване на
подходящ емулгатор.
д)Лесно летливите ЛВ се включват винаги накрая.
Опаковка
Приготвените ръчно или члез отливане супозитории се обвиват по единично
в целофанова, парафинова хартия или в алуминиево фолио. При промишлено
производство се изливат директно в опаковка от PVC или алуминиеви
форми. Съхраняват се прит емпература не по-висока от 25°С (стайна
температура според нормите на Ph.Eur.).
Контролни показатели - Органолептичен контрол. Маса и равномерност на
масата. Равномерност на съдържанието.Време на пълна деформация (време
на втечняване). Разпадаемост. Нефармакопейни контролни показатели.
Органолептичен контрол: Оценява се визуално – супозиториите трябва да
имат еднаква форма и размери. Повърхността им да е еднородна и гладка.
При надлъжен разрез не трябва да се забелязват кристали, въздушни
мехурчета или парченца основа.
Маса и равномерност на масата: Определя се средната маса на 20 случайно
избрани супозитории като средно аритметично. След това се определя
масата на всяка една супозитория. Допустимо е не по-малко от 18
супозитории да се отклоняват ±5% и не повече от 2 – ±10% ( Ph.Eur.).
Равномерност на съдържанието: Само за ниско дозирани ЛВ - когато те са
под 2 mg или в количество под 2% от общата маса на супозиторията.
Извършва се според изискванията на Ph.Eur.

Време на пълна деформация (време на втечняване): Определя се времето,

за което супозиторията се е деформирала и втечнила – Ph.Eur. Нормите са
различни взависимост от вида на основата:
1.липофилна основа – по-малко от 30 мин;
2.хидрофилна основа – по-малко от 60 мин;
3.за вагинални таблетки – по-малко от 30 мин.
Разпадаемост: За определяне на разпадаемостта на супозиториите се
изполва специална постановка с прозрачен цилиндър, в който се фиксират
две перфорирани повърхности. Върху долната се разполага супозиторията.
Цилиндъра се пълни с вода (37°С) и се обръща на 10 мин, без да се вади.
Супозиторията се е разпаднала ако: 1.се е разтворила; 2.липофилната основа
е на повърхността на водата, а лекарствените вещества са разтворени или
утаени на дъното; 3.размекване на желатиновите капсули.
Нефармакопейни контролни показатели
а)Интервал на стапяне за липофилни основи – под 37°С.
б)Температура на капане – основата преминава в течно състояние без да се е
стопила напълно.
в)Механична якост – да притежават достатъчна механична якост, за да
преодоляват мускулния тонус, но да не са твърди и да увреждат лигавицата.
Определя се с уред, позволяващ постепенно натоварване и определяне на
стойността (кг), при която супозиторията си е запазила целостта.
г)Освобождаване на лекарствените вещества. Използват се различни системи
– затворени и отворени системи (както при таблетките).
ТЕМА 52 – Ректална резорбция. Физиологични фактори.
Биофармацевтични аспекти на ректалните лекарствени форми.
Биофармацевтични аспекти на ректалните супозитории
С ректалните супозитории освен локален ефект се цели постигането и на
общо действие. Много вещества могат да се резорбират приложени ректално.
Това се дължи на богатото кръвоснабдяване на ректума – хемороидален
епител. Както вече беше изтъкнато, механизмът на ректалната резорбция не
се различава от резорбцията в други части на ГИТ – основни процеси са
дифузия, осмоза или филтрация през ректалната лигавица, която по същество
представлява една липидна бариера. Дължината на ректума е малка –15-20 см
с гладка лигавица с еднослоен или могослоен епител, липса на власинки.
Продуцира слуз с малък обем, малка буферираща способност, рН = 7,4-7,6 –
слабо алкално.
Резорбция: Богатото кръвоснабдяване позволява добра резорбция на редица
ЛВ (предимно слаби бази) и дори когато те са слаби киселини. Резорбцията
се извършва като: а)от основата се освобождава ЛВ; б)дифузия на ЛВ през
ректалната лигавица.
Освобождаване на лекарствените вещества след:
1.Втечняване на супозиторията, а лекарственото в-во се освобождава само,
ако супозиторията се е разтворила напълно. Ако не е – тогава се освобождава
ЛВ само от повърхността и бионаличността е малка.
2.Разстилане на супозиторната основа върху лигавицата и от този процес
зависи дебелината на слоя и големината на контактната повърхност, през
която ще протече резорбцията.
3.Седиментация на суспендираните ЛВ и дифузия на разтворените в основата
вещества. Процеса на седиментация се извършва по-бързо и за това, когато
ЛВ са суспендирани, те се освобождават и резорбират по-бързо.
Фактори, повлияващи освобождаването и резорбцията
1.Физиологични – състояние на ректума, характеристики на ректалната слуз
(рН, вискозитет и др).
2.Фармацевтични – свойства на ЛВ (разтворимост в основата – когато е
суспендирано се освобождава по-бързо, проницаемост през биологичната
мембрана).
3.Разпределителен коефициент между супозиторната основа, ректалната слуз
и липидната бариера.

4.Големина на частиците (когато са суспендирани) – по-големи частици се

утаяват по-лесно и достигат ректалната слуз, откъдето се освобождават.
5.Вид на основата – дали основата е липофилна или хидрофилна. От това
зависи разтворимостта на ЛВ в нея и ректалната слуз. Втечняването на
основата е важен фактор за началния процес на освобождаване. При
липофилните бази зависи от интервала на стапяне, при хидрофилните – от
разтварянето и контакта с мукозата.
6.ПАВ – намаляват повърхностното напрежение на фазовата граница
супозиторна основа/ректална слуз, улесняват разстилането, променят
разпределителния коефициент, подобряват разтворимостта на ЛВ, повишават
проницаемостта на мембраната.

7.Вещества, повишаващи вискозитета могат да забавят резорбцията.

Предимства :
1.Възможност за постигане на локално и общо действие - ректумът е много
богато кръвоснабден. Богатото кръвоснабдяване и директната връзка с
малкия и големия кръг на кръвообръщение могат да окажат системен ефект.
2. Бърз терапевтечен ефект при някои лекарствени вещества. За това
ректалният път може да се разглежда като алтернативен на пероралното и
парентерално въвеждане.
3.Заобикаля се стомашно-чревния тракт, поради което се щади стомашната
лигавица от дразнещото действие на някои групи ЛВ (нестероидни
противовъзпалителни и др).
4.Предпазват се нестабилните ЛВ от разграждащото действие на киселото рН
и ензимните системи на стомаха (хормони, антибиотици, ферменти).
5. Заобикаля се черния дроб при първо преминаване. Постига се по-висока
степен на бионаличност на ЛВ с изразен активен метаболизъм в черния дроб
при първо преминаване „first pass effect“, в сравнение с пероралното им
въвеждане. В някои случаи ректалният път на въвеждане е съизмерим с
мускулното въвеждане. Това може да се повлияе от мястото на резорбция в
ректума.
6. Ректалните супозитории са много удобни за прилагане на лекарствени
вещества при кърмачета и малки деца, при заболявания с прояви на гадене,
повръщане, също така са много удачен начин на приложение в психиатрията
и при следоперативни състояния. Най-голям дял на ЛВ включени в
супозиториите със системно действие се пада на аналгетиците и
нестероидните противовъзпалителни средства; антипиретици - салицилати,
пиразолонови, анилинови или морфинови производни. Наред с тях
приложение намират спазмолитиците, бронходилататори, хипнотици и др.
Недостатъци:

1.Проблеми с резорбцията на някои вещества - не всички могат да се

резорбират или недостатъчно бързо се резорбират или се разграждат в
ректалната слуз – например пеницилини.

2.Ниска биологична наличност на много антибиотици и невъзможност за

оказване на терапевтичен ефект.

3.Опастност от изхвърляне по рефлекторен път - бавно втечняващите се

предизвикват дразнещо действие и изхвърляне по рефлекторен път.

4.При някои лекарствени вещества се увеличава неколкократно токсичността

в сравнение с пероралното приложение.

5.Неудобство при прилагането им.

Ректална Резорбция.Фактори на ректалната резорбция Анатомо-

физиологични особености на рактума. Ректумът (право черво) е последния
отдел на червата. Резорбционната повърхност на ректума е малка, поради
малката му дължина - 15-20 см. и гладката повърхност (гладка лигавица с
еднослоен или многослоен епител, отделящи ректална слуз). Малката
дължина и липсата на власинки определят краткото време на престой на
лекарството на мястото на резорбция. Ректалната резорбция се дължи на
богатото кръвоснабдяване на ректума и гъстата мрежа от хемороидални вени.
Клетките на епитела на ректума продуцират слуз с рН 7,4 -7,6 - слабо
алкално, но при възпалителни процеси може да спадне до 6,3 – 6,6. В ректума
липсват буфериращи системи. Количеството на ректалната течност е
незначително - 1-3 см3 , поради това има малка възможност за буфериране.
Механизъм на ректалната резорбция - Ректалната резорбция се
характеризира с някои особености, свързани с анатомията и физиологията на
ректума. Механизмът, по който се осъществява ректалната резорбция не се
различава съществено от механизма при другите пътища на приложение. Той
се основава на дифузия, осмоза и филтрация. Ректалната лигавица
представлява нормална липидна бариера и през нея чрез пасивна дифузия
преминават незаредените молекули на лекарствени в-ва. Следователно
движещата сила е концентрационния градиент - разликата в концентрацията
от двете страни на мембраната. От особено значение за ректалната резорбция
е богатото кръвоснабдяване. Това позволява добра резорбция на редица ЛВ,
дори когато те са слаби киселини или слаби бази.
Особености на ректалната резорбция - Съществуват три възожности за
достигане на активните вещества до общото кръвообръщение :
1. Директен венозен път - когато супозиторията се постави в долната част
на ректума в областта на долните хемороидални вени, които кръвоснабдяват
ректума. Лекарственото вещество, след като се освободи от супозиторията и
се резорбира, навлиза в бедрените вени, оттам в долната куха вена (vena cava
inferior) и след това към сърцето, избягвайки преминаването през черния
дроб. Само около 12 - 20% от резорбираното количество ЛВ преминава през
черния дроб, докато при пероралното приемане то е 100%. Това дава
възможност да се повиши значително биологичната наличност на вещества
проявяващи значителен first – pass ефект.
2.Индиректен венозен път – възможен при прилагане на супозиториите в
по-горните участъци на ректума. Лекарствените вещества попадт в
порталната вена (vena portae hepatis) и от там в черния дроб. Почти всички
мастни супозиторни основи с висока температура на стапяне проникват
нагоре в ректума и достигат през vena portae до черния дроб, докато при
някои емулсионни основи от типа В/М резорбцията се извършва в областта
на vena cava.
3.Лимфен път - през лимфните съдове се резорбират предимно липидните
или мастноразтворимите лекарствени вещества. Резорбираните ЛВ попадат в
големия кръг на кръвообръщение. Богатото кръвоснабдяване на ректума
позволява резорбция на редица лекарствени вещества, дори и когато те не са
липидоразтворими и са йонизирани (например ацетилсалициловата
киселина ). Трябва да се отбележи, все пак биологичната наличност на много
лекарствени вещества е по-ниска в сравнение с пероралното въвеждане.
Малката степен на резорбция при малко разтворимите във вода ЛВ се
повлиява негативно и от малкото количество ректална слуз, която е 2-5 cm³.
Фактори, повлияващи резорбцията:

1.Физиологични фактори:
а)състоянието на правото черво - някои патологични промени могат да
забавят резорбцията
б)кръвоснабдяване
в)стойност на рН и липса на буферираща способност
г)мускулен тонус и количество на слузта по повърхността на стените на
правото черво

2.Фармацевтични фактори:
а)Свойства на лекарственото има решаващо значение за процеса на
освобождаване и резорбция.
б)разтворимостта му във вода и в основата.
в)Важна роля има и разпределителния коефициент М/В, тъй като времето за
престой е малко, течността в ректума също е незначителна и резорбиращата
повърхност е сравнително малка по площ.
г)Много важен фактор е и рКа стойността и степента на йонизация, тъй като
при ректалния път основния механизъм на резорбцията е пасивна дифузия,
т.е. резорбират се целите недисоциирани молекули, а движеща села е
концентрационния градиент. При неутралното рН на ректума слабите бази са
незаредени, което е благоприятно. Следователно ЛВ, които са слаби бази се
резорбират много добре в ректума .Най-общо може да се каже, че
разтворените ЛВ се освобождават по-бавно от суспендираните.
Повишаването на степента на дисперстност, т.е. намаляване размера на
частичките влияе благоприятно върху ректалната резорбция
.
Супозиторната основа:- Освобождаването се влияе от свойствата на
основата - дали е хидрофилна или липофилна. При липофилните основи е
важен интервалът на стапяне. Скоростта на освобождаване е по-голяма,
колкото времето за пълна деформация е по-малко. Структурно-
механичните свойства на основите имат също голямо значение. Когато
границите на течене са високи, освобождаването е затруднено. Вискозитетът
на стопената основа също има значение - при по-голям вискозитет - по-малка
резорбция. Разтворимостта на ЛВ в супозиторната основа има съществено
влияние - неразтворимите във вода и масло ЛВ се резорбират по-добре от
хидрофилни основи, например ПЕГ- основи.
Изборът на основа е много важен, тъй като тя определя до голяма степен
технологичните и биофармацевтични свойства на супозиториите.
Други фактори, които допълнително оказват влияние:
ПАВ - намаляват повърхностното напрежение на фазовата граница
супозиторна основа /ректална слуз, в резултат на което те:
1.подобряват омокрянето на ЛВ,
2.намаляват повърхностното напрежение на слузта в ректума, което улеснява
разстилането на супозиторната маса върху ректалната лигавица
3.повишават пропускливостта на биологичните мембрани
В някои случаи ПАВ могат да имат негативно влияние върху резорбцията,
например когато ЛВ се включат в мицелите на ПАВ и трудно се резорбират.
ПАВ също могат да повишат токсичността на някои ЛВ.

ТЕМА 53 – Вагинални глобули – обща характеристика и класификация.

Вагиналните форми се използват предимно за локална терапия на редица
гинекологични състояния. На фармацевтичния пазар са регистрирани за
употреба голям брой лекарствени продукти под формата на песарии,
таблетки, капсули, пени, разтвори, кремове, унгвенти и гели, в които са
включени предимно контрацептивни, антибактериални и антимикотични
лекарствени вещества с локално действие. Напоследък се търсят нови
възможности за провеждане на хормонозаместителна терапия, за
профилактика и лечение на рак на маточната шийка и за превенция на
болести предавани по полов път.
Дефиниция според Ph.Eur.9: Вагиналните препарати са течни, полутвърди
или твърди препарати за приложение във влагалището. Обикновено са
предназначени да окажат локално действие. Те съдържат едно или повече
ЛВ, разтворени или диспергирани в подходяща основа.
Според Ph.Eur. те се квалифицират в следните групи:
 Песарии (вагинални глобули)
 Вагинални таблетки
 Вагинални капсули
 Вагинални разтвори, емулсии и суспензии
 Полутвърди вагинални препарати (мази, кремове или гели)
 Таблетки за вагинални разтвори или суспензии
  Вагинални пени
 Медицински вагинални тампони
Песарии - определение: Според Ph.Eur.9 песариите са твърди еднодозни
препарати. Те имат различна форма, обикновено овална, и с размер и
консистенция, подходящи за приложение във влагалището. Те съдържат една
или повече активни субстанции диспергирани или суспендирани в
подходяща основа, която може да се диспергира или разтваря във вода или
стапя при температурата на тялото. Ако е необходимо могат да се добавят и
други допълнителни помощни вещества като адсорбенти, ПАВ, хлъзгащи
вещества, антимикробни консерванти или оцветяващи вещества. Характерно
за този път на въвеждане е, че независимо от това, че много лекарствени
вещества (хормони, салицилати, сулфонамиди, антибиотици и др.) могат да
се резорбират и оказват висока степен на наличност, то с вагиналните
препарати се цели локално действие: антимикотично, противозачатъчно,
противовъзпалително. Резорбция и системен ефект са нежелани. Вагиналните
глобули (формувани песарии) имат размери, форма и консистенция,
подходящи за вагинално приложение. Най-често формата е сферична
(глобули) или яйцевидна (овули). Масата варира от 1-15 гр., но най-често е 2-
4 гр.
За постигане на местното действие е необходимо супозиторната основа да се
стапя или разтваря бавно, за да се усигури постепенно освобождаване на
лекарствените вещества. За целта се използват липофилни и хидрофилни
супозиторни основи, но като се има предвид особенностите на лигавицата и
хигиената, се предпочитат хидрофилните основи: ПЕГ- ове,
желатиноглицеринова маса. ПЕГ основите имат недостатъка да дехидратират
лигавицата, имат известно дразнещо действие и взаимодействат с
лекарствени средства, за това ЖГМ е предпочитана. Ако е необходимо в тях
могат да се включват буфери, които да осигурят нормалното рН на
влагалището – 3,5-4,5. То е необходимо, за да се осигури нормалното
развитие на вагиналната флора. За тази цел се използва млечна киселина или
лактоза, която се разгражда от бактериите във влагалището и по този начин
регулират рН.
Вагинални капсули - Според Ph.Eur. вагиналните капсули (обвити песарии)
са твърди еднодозни препарати. Те са подобни на меките желатинови
капсули и на ректалните капсули, различаващи се единствено по тяхната
форма и големина. Тя най-често е сферична или яйцевидна. Обикновено
лекарственото вещество е включено в липофилен носител. Капсулната стена
се разпада обикновено до 10-та минута. Изискването на фармакопеята за
разпадаемостта на капсулната стена е това да стане за не повече от 30 мин.
Вагинални таблетки - Вагиналните таблетки (пресовани песарии) според
Ph.Eur.9 са твърди еднодозни препарати. Те обикновено отговарят на
дефиницията на необвитите или филм-таблетки. Имат характерна форма –
плоска, овална или цилидрична. Масата им е по-голяма от тази на
пероралните таблетки. Те не се разпадат бързо, а бавно се разтварят или

отмиват. Обикновено те трябва да се разпаднат след 30 min. Помощните

вещества, трябва да бъдат много добре разтворими във вода. Най-подходящи
са лактоза, манитол, сорбитол, модифицирани нишестета. Водоразтворимите
целулозни деривати не са подходящи. Поливинилпиролидоните също не са
подходящи, те повишават вискозитета на вагиналния секрет и слепват
таблетната маса. При тези форми винаги се използват буфериращи ПВ за
достигане на подходящи физиологични стойности на рН. Aко е необходимо с
цел стабилизиране, таблетките се обвиват с леки обвивки, разтворими във

вода. Пенообразуващи таблетки – слаби к-ни, като винена, лимонена,

алгинова, за да не унищожават нормалната микрофлора.
Други лекарствени форми – аерозолни форми – не намират широко
приложение.
Ваг. Разтвори – емулсии и суспензии - Те са течни препарати с локален
ефект за иригация или диагностика. Могат да съдържат помощни вещества,
които например да променят вискозитета, да буферират до желаното рН, да
повишават разтворимостта на ЛВ или да стабилизират препарата.
Помощните вещества не трябва да проявявят собствен фармакологичен
ефект, както и да не притежават локално дразнещо действие. Вагиналните
суспензии или емулсии могат да проявят склонност към фазово разделяне, но
трябва да могат бързо да се ресуспендират. Те обикновено са в еднодозни
опаковки. Контейнерите за тях са адаптирани и са със специален апликатор
за вагинално приложение.При производството на вагинални суспензии,
трябва да се държи сметка за големината на частиците и те да са подходящи
за този път на приложение.
Таблетки за вагинални разтвори и суспензии - Те са предназначени за
приготвяне на вагинални разтвори, непосредствено преди приложение. Могат
да съдържат помощни вещества, подпомагащи разтварянето разпадането или
диспергирането. Тези таблетки отговарят на всички изисквания за таблетки.
Те трябва да се разпадат за не-повече от 3 min. Изпитването трябва да е
проведено с апаратите за разпадаемост на таблетки, при температура на
средата 15-250С, а използваната среда е пречистена вода.
Полутвърди лекарствени форми - Те могат да бъдат унгвенти, кремове или
гели. Често са опаковани в еднодозни контейнери, придружени с подходящ
апликатор.Полутвърдите препарати за вагинално приложение отговарят на
изискванията за полутвърди форми за приложение върху кожата.
Уретрални пръчици - Предназначени за въвеждане в уретралния канал.
Формата и размера на уретрата – цилиндър с диаметър 3-5 mm и дължина
няколко cm. Те не са включени в Европейската Фармакопея. Обикновено
като основа се използва Oleum Cacao.

КОНТРОЛ : Аналогични на тези при супозиториите.

Органолептични свойства – трябва да имат еднаква форма, маса и размери,
гладка и еднородна повърхност – при разрез да са еднородни.
Маса и равномерност на масата на дозовите единици
Равномерност на съдържанието – изисква се при нискодозирани прапарати
– когато ЛВ е по-малко от 2% от общата маса или по-малко от 2 mg в една
песария (една дозова единица).
Температура на стапяне – за хидрофобните основи
Механична якост
Разпадаемост
Време на втечняване
ТЕМА 55 – Биофармацевтични аспекти на вагиналните лекарствени
форми.
Особености на вагиналната резорбция- Мукозната повърхност на
влагалището е богато кръвоснабдена. Богатото кръвоснабдяване може да е
предпоставка за достигане на резорбираните лекарствени вещества до

общото кръвообръщение и оказване на системен ефект. Богатото

кръвоснабдяване също така може да е предпоставка за резорбция и проява на
токсични ефекти от някои лекарствени вещества. То може да е предпоставка
за резорбция, транспорт и токсични прояви от страна на някои помощни
вещества. Мукозната повърхност на влагалището е богато
кръвоснабдена.Вагиналната резорбция, подобно на ректалната протича
предимно по пътя на пасивната дифузия. Вагиналният секрет е с рН 3-4,5 и
се променя при възпаление. Вагиналният секрет увеличава количеството си
при различни заболявания. Факторите, повлияващи вагиналната резорбция са
аналогични на тези при ректална резорция. При вагинално приложение в
повечето случаи се цели местен (локален ефект). Това трябва да се има
предвид при избор на лекарствени вещества, подходяща основа и технология
на приготвяне. Разликата е, че при вагиналните песарии (вагинални глобули)
се цели постигане на местен (локален ефект). Това трябва да се има предвид
при приготвяне и избор на основа. Характерно за този път на въвеждане е, че
независимо от това, че много лекарствени вещества (хормони, салицилати,
сулфо-намиди, антибиотици и др.) могат да се резорбират и оказват висока
степен на наличност, тя е нежелана в повечето случаи. С вагиналните
препарати се цели предимно локално действие: антимикотично,
противовъзпалително, противозачатъчно.Резорбция и системен ефект е
нежелан.
Етапи на освобождаване на ЛВ от вагинални глобули - Първоначално
вагиналната глобула (песария) след прилагане трябва да се разтопи (при
хидрофобна основа) или разтвори (при хидрофилна основа). След това
освобождава лекарственото вещество, което е налично за резорбция. Трябва
да осигури оптимална фарма-цевтична наличност. Локалният ефект се
повлиява от различни фактори:
Лекарствено вещество - трябва да има малка проницаемост, малка
резорбция през биологичната мембрана или да не може да се резорбира, за
да окаже локален ефект.
Влияние на основата.
1. Лекарствено вещество: Ако ефекта на ЛВ зависи от неговата
концентрация, то не винаги е възможно да се осъществи ефект, след
прилагане на глобулата. В тези случаи се изисква увеличаване на
концентрацията на лекарственото вещество и прекомерно увеличаване на
масата на глобулата. Тогава се избира друг вид вагинална форма.
2. Влияние на основата: Ако лекарствените вещества са с липофилни
свойства се подбира основа с липофилни свойства - например
кортикостероиди - те винаги се включват в липофилна основа. В този случай
се постига добър локален ефект, защото ЛВ се разпределя предимно в
основата. Не се достига до трансвагинална резорбция и достигане до общото
кръвообръщение. Ако хидрофобни ЛВ се включат в хидрофилна основа,
тяхната резорбция се повишава. Лекарственото вещество се разпределя от
основата към мукозните мембрани. В тези случаи се осъществява
трансвагинална резорбция и достигане до общото кръвообръщение на ЛВ.
Заедно с това се повишава и тяхната токсичност.Използват се липофилни и
хидрофилни основи. Липофилните са същите, както при ректалните форми.
Като се има предвид особеностите на лигавицата и хигиената, предпочитани
са хидрофилните основи – ПЕГ и желатино-глицеринова основа.
ПЕГ основи имат недостатъка да дехидратират лигавицата. Предизвикват
повишаване на отделения секрет, който поради заболяването е по-голям.
Имат известно дразнещо действие. Взаимодействат с някои лекарствени
вещества.
Желатино-глицериновата основа е предпочитана за вагинални песарии.
Ако е необходимо към нея могат да се включват буфериращи вещества,
които да осигурят нормалното рН на влагалището - 3,5-4,5, осигуряващо
нормалното развитие на вагиналната флора. За да се поддържа рН в исканите
граници се добавят млечна киселина или лактоза, която се разгражда от
бактерии до лактоза и по този начин регулира рН.
3.Влияние на ПАВ - Те се включват във вагиналните глобули, ако е
необходимо, но с особено внимание, тъй като може да се достигне до
трансвагинална резорбция.Има възможност да се повиши разтво-римостта и
степента на освобождаване на ЛВ и съответно резорбцията им. Биха могли да
повишат токсичността, а същевременно да намалят локалния ефект.
4.Вид на вагиналната форма - Видът на формата: песария (глобула),
разтвор, таблетка, полутвърда форма – имат също значение за
интензивността на лечението и неговата продължителност.
5.Свойства на лекарственото вещество - Някои лекарствени вещества се
резорбират в голяма степен и с голяма скорост от вагиналния епителиум.
Такива вещества са: Metronidazole (Flagyl), Prostaglandins, Estrogens,
Polyvidone-iodine, Chloroquinadol, d-Methadone, Hexachlorophene, Insulin and
Triclosan.Други ЛВ се резорбират много труднo : Amphotericin B, Econazole,
Trimethoprim. Други ЛВ не се резорбират: Nystatine (Mycostatine) ,
Furazolidone (Tricofuron)
Интравагиналното приложение с цел постигане на системен ефект е
сравнително нов път на въвеждане на ЛВ и все още не е добре изучен.
Постигането на системен ефект е един алтернативен път на въвеждане на ЛВ
и възможност за поддържане на здравето при жената.
Вагинален път на резорбция:
- Подходящ за ниско дозирани лекарствени вещества.
- Избягва се гастроинтестиналния тракт.
- Избягва се възможността за “first-pass effect”.
- Подходящ за приложение на хормони, хормонална естрогенна терапия при
пост-менопауза .
ТЕМА 56 – Аерозоли. Състав. Приложение. Предимства и недостатъци.
Аерозоли - Фармацевтичните аерозоли са ЛФ поместени в специални
контейнери под наляганe и съдържащи едно или повече Лекарствени
вещества. Продуктите се освобождават от опаковката, след задействане на
подходящ клапан под формата на аерозол. Той представлява дисперсия на
твърди или течни частици в газ или течност или полутвърдо, както и под
формата на пяна.От физикохимична гледна точка те са дисперсни системи на
Тв/Г или Тч/Г. Пените са Г/Тч
В зависимост от пътя на прилагане :
1.Дермално
2.Орално
3.Назално
4.Вагинално и ректално
5.Респираторно
6.Очно
Инхалационният способ на лечение е познат от дълбока древност. Старите
лечители са лекували с пари и дим, които се получават при изгарянето на
лекарствени вещества. Аерозолите са били използвани в медицината за
инхалация с профилактична цел или за лечение на заболявания на
дихателната система. Постепенно областите на приложение на аeрозолите се
разширяват и днес те се използват за лечение на остри дихателни, сърдечно-
съдови, кожни, гинекологични, стоматологични и други заболявания.
Аерозолите намират приложение и в парфюмерията, козметиката, за
технически цели в бита и др.области.
Предимства :
1. Имат много бърз терапевтичен ефект - сравнително бърза скорост на
резорбция и при някои пътища на въвеждане и съизмерим с
парентерално прилагане.
2. Щади се храносмилателния тракт - един от много подходящите пътища
на въвеждане т.к. се щадят функциите на биологичните мембрани при
другите пътища на въвеждане.
 3. Намаляват се страничните действия на ЛВ, вследствие на високата им
дисперстност и на сравнително малкото количество ЛВ, нанесено под
формата на аерозол.
4. Поради малкото количество на носители и помощни вещества се
намалява дразнещото и алергизиращо действие на лекарствената
форма.
5. Възможно е точно дозиране, благодарение на дозиращи клапани.
6. Особеният вид на опаковката осигурява добро съхранение на ЛВ и
запазва лекарствената форма от замърсяване по време на употреба.
7. Аерозолите могат да се прилагат на трудно достъпни места на кожата и
лигавиците ,както и за осъществяване на пулмонарна резорбция.
8. При приложението им се осигурява определен комфорт. Системата
може да е ароматизирана.
Недостатъци : Екологични проблеми, свързани със замърсяване на околната
среда с пропеленти и с лекарственото вещество.Възможност от избухване и
запалване при удар и др.
Токсикологични проблими – някои пропеленти действат алергизиращо при
дълга употреба.
Класификация :
Според механизма на изтласкване на течността - 2 форми:
- Изтласкването става чрез налягане от помпа.
- Налягане от т.нар. пропеленти (изтласкващи газове).
Според мястото на приложение :
 Респираторни (инхалационни )
 Ото-рино-ларингологични
 Дерматологични
 Стоматологични
 Назално
 Вагинално и ректално
 За приложение в ухото
 Диагностични

Според начина на действие:

 С местно действие
 С общо действие
 Бързо или удължено действие
 Анестезиращо действие.
Инхалационен път : Инхалационният път на въвеждане е удачен, т.к. общата
повърхност е голяма 30 - 100 м2 и това е предпоставка за голяма
резорбционна възможност. С респираторното аерозолно въвеждане се
постига както локално, така и системно терапевтично действие. Вдишването
и издишването улеснява действието на ЛФ. По този начин на приемане може
значително да се намали терапевтичната доза при един и същ ефект (напр.
нитроглицерин ). Аерозолните частици се въвеждат в устната кухина и
горната част на дихателните пътища. След това преминават в белия дроб
последователно в бронхи, бронхиоли, алвеоли. За достигането на частиците в
отделните части на респираторния тракт от съществено значение е
големината на частиците и тяхната форма. Частици с размери по-големи от
25µm не могат да проникнат в дихателните пътища. По-големите частици се
депозират в устната кухина и гърлото, но до бронхите и бронхиолите
достигат тези, с по-малки размери. От съществено значение за ефактивността
на терапията е към коя част на респираторния тракт ще се насочи препарата.
Бронходилататорите е най-добре да се депонират в трахеобронхиалния
регион на белите дробове. Ако се цели системин ефект, препаратите трябва
да се насочат към алвеолите, в сравнение с горните части на дихателната
система, поради по-голямата площ за резорбция. Препаратите, които се
прилагат инхалационно ( дисперсни системи на твърди или течни частици
диспергирани в газ) могат да се приложат по един от следните начини:
чрез дозиращи инхалатори под налягане;
посредством инхалатор за прахообразни частици ;
чрез пулверизатори (небулизатори).
Дермално приложение - Те са удобни за приложение. При тях не се налага
допир с наранената част от кожата. Лекарственият продукт се нанасяна на
тънък равномерен слой. Намират приложение при слънчеви и термични
изгаряния, при лечение на гъбични инфекции, кожни възпалителни процеси,
за локална анестезия и др.
Вагинално приложение - При този начин на приложение най-често
продуктите се прилагат под налягане. Предимството е, че има максимална
достъпност. Много удобно и лесно се покрива цялата площ за третиране.
Състав на системите под налягане - Основни компоненти на аерозолните
системи под налягане са :
Контейнер
Компонент създаващ налягане (пропелент)
Лекарствен концентрат
Клапан (клапанова система)
Аерозолен контейнер - може да е от стъкло, алуминий, пластамаса.
Конструкцията трябва да е лека, с добър естетичен вид.
Клапанна система - състои се от вентил, дюза. (различните възможни
конструкци са регламеleaнтирани от Ph.Eur.).
За изтласкването на лекарствения концентрат в този случай се използват
сгъстени или втечнени газове. Те се наричат пропеленти – „осъществяващи
движението“. Пропелентът създава налягане в контейнера и изтласква
лекарството с подходяща скорост и физична форма, в зависимост от мястото
на приложение. Пропелентите се делят на : втечнени и сгъстени газови
системи
Изисквания към пропелентите :
- Да не са токсични;
- Да имат висока степен на чистота;
- Да не взаимодействат с лекарствения продукт и компонентите на
опаковката, да не предизвикват корозия;
- Да имат подходяща разтворителна способност;
- Да не са взривоопасни ;
- Да са евтини ;
Втечнени газове - Втечнените газове са предпочитани пред сгъстените .
Използват се вещества, които са газове при обикновена температура. Те
могат да се втечнят или при охлаждане под точката им на кипене или при
високо налягане при обикновена температура. Използваните в момента са :
хлорфлуорни въглеводороди, хидрофлуоралкани и нискомолекулни наситени
въглеводороди.
Хлорфлуорни въглеводороди:
- Трихлорфлуорометан - ССl3F
- Дихлордифлуорометан – CCl2F2
- Дихлортетрафлуоретан – CClF2CClF2
- Недостатъци на тези пропеленти : Разрушаване на озоновия слой на
атмосферата. Предизвикват парников ефект.
Наситени въглеводороди:
- Пропан
- Бутан
- Изобутан
- Предимства - те не разрушават озоновия слой, имат незначителен парников
ефект и са много добри разтворители.
Недостатъци - лесна запалимост,специфична остатъчна миризма.Все още
няма данни за тяхната токсичност и те не се прилага в инхалационните
аерозоли.Намират приложение в бита и козметичните аерозоли. Използват се
инертни газове като : азот, въглеводороден диоксид и азотен оксид.
Сгъстени газове - Пропелентът – компресирания газ се намира в горната
част на опаковката и изтласква лекарствения продукт от контейнера. В
зависимост от типа на дисперсната система, аерозолите могат да бъдат :
двуфазни системи и трифазни системи.
Двуфазни аерозоли - При двуфазните аерозоли ЛВ е в разтвор, а
газообразната фаза представлява наситени пари на пропелента. В някои
случаи лекарственото вещество се разтваря направо в пропелента.Това не
винаги е възможно, т.к. пропелентите не са добри разтворители. За тази цел
се използват ко-разтворители, които трябва да се смесват с пропелента и да
поддържат ЛВ в разтворено състояние при температура 20-40
ºС(температурата на пълнене на аерозолната опаковка). Аерозолите –
разтвори се използват главно за инхалационно въвеждане.
Трифазни аерозоли - Аерозоли хетерогенни дисперсни системи – те са
трифазни дисперсни системи, съдържащи течна и газообразна фаза. Течната
фаза не е еднородна .Състои се от две несмесващи се течности, едната от
които - пропелентът е на дъното на съда. ЛВ е разтворено или диспергирано
в друг разтворител ,поради което тези аерозоли могат да бъдат емулсии,
суспензии или дисперсии от смесен тип - пени и др. Аерозолите - емулсии, -
суспензии, и – пени се използват главно в дерматологията, гинекологията и
др.
Технология - Основната разлика в технологията на аерозолите, в сравнение с
другите форми е, че опаковането (пълненето) е част от основните етапи в
производствения процес. При другите ЛФ първо се получава формата и след
това се опакова. При аерозолите основното е пълненото и накрая се поставя
капачката от пластмаса, която предпазва бутона и клапановия механизъм.
Пълненето зависи от вида на пропелента.
Осн етапи-
1. Производство на контейнерите.
2. Производство на клапанните системи.
3. Получаване на лекарствения концентрат.
4. Пълнене – пълнене на студено или пълнене под налягане.
5. Контрол. - Контрол - Равномерност на доставената доза - съгласно
описания метод в Ph.Eur. ;
Фина частичкова доза - определяне дисперсността на частичките – Ph.Eur.;
Брой на освободените дози от инхалатора ;
Брой на освободените дози за инхалатори със сух прах ;
Изпитване за разпределението на частичките върху парафинирано предметно
стъкло от 25 см разстояние, за да се види дали дюзата разпределя равномерно
аерозола
Изпитване за херметичност - да се запази при водна баня 500 С до 20 мин.;
Външен вид на контейнера - гладка повърхност;