Professional Documents
Culture Documents
Đề Cương 2019
Đề Cương 2019
Đề Cương 2019
NĂM 1 YĐK
1
ĐỀ CƯƠNG ÔN TẬP
Phần 1:
I. Thuật ngữ dùng trong di truyền học:
1) Gen là gì?
- Gen là một đoạn trong AND qui định mã hóa protein hoặc
tham gia quá trình điều hòa biểu hiện của gen.
- Gen mã hóa protein: gen nRNA protein (4 bậc).
Ví dụ: các cụm gen X Y Z trong operon Lac,…
- Gen tham gia quá trình điều hòa quá trình sự biểu hiện của
gen: không có sự phiên mã ở RNA.
Ví dụ: vùng vận hành của operon Lac,…
2) Đa hình và đột biến là gì?
- Đa hình là những sự sai khác trong quá trình sửa sai khi quá trình sao mã, phiên mã, dịch mã có
những sự sai lệch về thông tin di truyền nhưng không kéo theo những hậu quả lâm sàng.
- Đột biến là những sự sai khác trong quá trình sửa sai khi quá trình sao mã, phiên mã, dịch mã có
những sự sai sai lệch về thông tin di truyền nhưng kéo theo những hậu quả lâm sàng.
3) Base nito là gì?
- Là thành phần cấu tạo nên những nucleotide của DNA
và RNA.
- Gồm 5 loại nucleotide: Timine (T), Adenine (A),
Cytosine (X), Guanine (G) và Udenine (U).
- Các nucleotide trên DNA liên kết với nhau theo liên kết
bổ sung: A_T, X-G (và ngược lại).
- Các nucleotide trên RNA liên kết với nhau theo liên kết
bổ sung: A-U, X-G
- Một bộ gen người có khoảng 3.109 Bq (khoảng 3 tỷ
Nucleotide).
- Đơn vị:
1 Bq = 1 cặp base.
1 Kb = 1.000 Bq.
1 Mq = 1.000 Kb = 1.000.000 Bq.
4) Allele là gì?
4
- Cấu tạo:
- Lượng ty thể nằm trong tế bào trứng lớn hơn 1000 lần từ tinh trùng.
Đột biến gen thường truyền từ mẹ sang con.
10) Sự bất hoạt của nst X?
- Bộ nhiễm sắc thể ở người là 46 nst.
- Bộ nhiễm sắc thể người nữ: 44 nst + XX.
- Bộ nhiễm sắc thể người nam: 44 nst + XY.
- Sự biểu hiện gen trên mỗi nhiễm sắc thể X là khác nhau.
- 1 nst X bị bất hoạt do methyl hóa cystonine.
II. Phương pháp phân tích:
1) Cây phả hệ:
6
- Định nghĩa: thể hiện thông tin về 1 hoặc nhiều tính trạng trong 1 gia tộc.
- Mục đích: nghiên cứu di truyền của tính trạng
- Nguyên tắc:
Cùng thế hệ thì cùng hàng
Chồng vẽ bên trái
Số thế hệ: I, II, III, IV,…
Số thành viên: 1,2,3,4,…
7
- Nhược điểm:
Khó thu thập thông tin
Thông tin y khoa không đầy đủ, không chính xác.
Độ xâm nhập không hoàn toàn
Độ biểu hiện thay đổi
- Thông tin thu được:
Quan trọng đối với di truyền liên kết
Kết quả thu được: trội/lặn, NST thường/NST giới tính.
Ý nghĩa cho tham vấn di truyền.
2) Công cụ nghiên cứu di truyền tế bào:
- Bản đồ NST, FISH.
Phần 2:
I. Các loại bệnh lí di truyền:
- Hai nhóm theo cấp độ di truyền:
Những bất thường nhiễm sắc thể (cấp độ tế bào):
Bất thường số lượng
Bất thường về cấu trúc
Những bất thường về gien (cấp độ phân tử):
Đột biến làm thay đổi chức năng của một hoặc nhiều gien
1) Những thay đổi di truyền cấp độ tế bào:
- Bệnh lí về nhiễm sắc thể
- Bất thường về số lượng nhiễm sắc thể:
Lưỡng bội: một bộ nhiễm sắc thể 2n = 46
(46 XX hay 46 XY)
Đa bội: tam bội (3n) và tứ bội (4n) hiếm
Lệch bội: lệch một hoặc vài chiếc nhiễm sắc thể so với 2n
Trisomy: tam nhiễm. Hay gặp là hội chứng Down
Monosomy : đơn nhiễm. Hay gặp là hội chứng Turner
- Bất thường về cấu trúc nhiễm sắc thể:
Cân bằng: không tăng không giảm chất liệu di truyền, số lượng gien không thay đổi
Chuyển đoạn và đảo đoạn
Không cân bằng: có tăng hoặc giảm chất liệu di truyền (mất, thêm) có hậu quả lâm sàng
Mất đoạn, nhân đoạn, nhiễm sắc thể đầu, nhiễm sắc thể vòng, nhiễm sắc thể marker
2) Những thay đổi di truyền cấp độ phân tử:
- Đột biến điểm: đột biến sai nghĩa, đột biến vô nghĩa, đột biến im lặng
- Đột biến lệch khung
- Đột biến giảm liều
- Đột biến tăng chức năng
- Bệnh về gien:
Bệnh đơn gien: liên quan đến 1 gien, di truyền theo qui luật Mendel
Bệnh lí đa yếu tố: tương tác của nhiều gien, tương tác với môi trường
- Các cơ chế di truyền:
Di truyền trội nhiễm sắc thể thường Di truyền lặn nhiễm sắc thể X
Di truyền lặn nhiễm sắc thể thường Di truyền liên kết nhiễm sắc thể Y
Di truyền trội nhiễm sắc thể X
Lặn: một biến đổi di truyền gây ra một kiểu hình nhân biết được khi ở trạng thái đồng hợp
Sự bù trừ: alen bình thường có thể bù trù cho alen bệnh
Thường là các gien enzyme
Trội: một biến đổi di truyền gây ra một kiểu hình nhận biết được ngay khi ở trạng thái dị hợp
hoặc đồng hợp
II. Một số cơ chế di truyền đặc biệt:
1. Dấu ấn di truyền:
- Dấu ấn di truyền là hiện tượng cùng 1 gien đột biến nhưng lại cho biểu hiện bệnh lí khác nhau, tùy
vào nguồn gốc của alen đột biến nhận từ cha hay mẹ
- Chỉ quan sát ở các loài có vù
- Có hơn 90 gien ở người được bào cáo có chịu ảnh hưởng của dấu ấn di truyền
9
2 tinh trùng đi vào trứng tạo ra hợp tử mang bộ nhiễm sắc thể 3n. Đây là trường hợp thường
hay gặp nhất.
Bất thường về thai:
(1) Hở đốt sống thần kinh (màng tủy và các dây thần kinh nằm ngoài da)
(2) Bất thường về các chi: ngón 3 và 4 dính vào nhau
(3) Thoát vị rốn
(4) Chậm phát triển, thiểu ối
(5) Bất thường bánh nhau: nhau thai hóa nước
- Nguyên nhân:
95% do lỗi giảm phân từ trứng hoặc tinh trùng,
94% là do noãn
3-4% là thể khảm
1% do chuyển đoạn
- Tần suất mắc bệnh: 1/920 trẻ
- Nguyên nhân khác:
Do bố mẹ lớn tuổi
Bị nhiễm phóng xạ
- Hậu quả của trẻ:
Giảm trương cơ lực: chậm đi, chậm bò
Chậm phát triển tâm thần, IQ= 25—> 50
Cơ quan sinh dục kém phát triển
Dị tật bẩm sinh tim và ống tiêu hóa
Rãnh khỉ ở 1 bên hoặc 2 bên lòng bàn tay
Tăng nguy cơ ung thư máu và Alzheimer: 15%-25%
Tuổi thọ trung bình: 60 tuổi
- Vẫn có thể có con bình thường
2) Trisomy 13- Hội chứng Patau:
- Tần suất mang bệnh: 1/7000
- Lệch bội nhiễm sắc thể số 13
- 80% trường hợp bắt gặp là trisomy 13 thuần khiết: 47 XX or 47 XY + 13
- 20% trường hợp bắt gặp là trisomy 13 dạng khảm: 47 XX + 13/ 46 XX or 47 XY + 13/ 46 XY
- Lâm sàng:
Có 20 cơn động kinh một ngày
Sức môi chẻ vòm và thoát vị hoành
Ăn uống khó do trào ngược dạ dày
Ngồi và đi đứng được nhưng không thể bò được
Đôi khi bắt gặp trường hợp não không phân thùy (không có mắt mũi miệng)
15
Bảng so sánh tỉ lệ mang thai và sống sót từ 1 tuổi trở xuống của trisomy 1318 và 21
Type of trisomy Incidence at birth Precent of conception that
survive 1 year after birth
13 (Patau) 1/12.500-1/21.700 <5%
18 (Edward) 1/6.000-1/10.000 <5%
21 (Down) 1/800-1/826 85%
4) Hội chứng Klinefelter (XXY)
- Tần suất mang bệnh: 1/500 trẻ nam
- Do không phân li trong giảm phân: ½ từ cha, có các dạng sau:
47 XXY
48 XXXY (chết, khó sống)
49 XXXXY (chết, khó sống)
- Lâm sàng:
Cao bất thường, tỉ lệ bất thường: tay chân dài, thân ngắn, ngực rộng
Ít lông tóc
Tinh hoàn và dương vật nhỏ
Kém sinh sản tinh trùng
Giảm ham muốn tình hoặc do rối loạn tình dục
Chậm phát triển tâm thần
16
- Điều trị:
Dùng hormon thay thế như testorterone
Phát triền sinh dục thứ phát
Tự tin
Tăng mật độ xương, có con (thụ tinh nhân tạo)
5) Hội chứng Jacobs (XYY):
- Lâm sàng:
Tầm vóc thấp
Móng tay mềm và lồi
Nhiều nốt ruồi
Cổ rộng
Chân tóc thấp
Chân vòng kiềng
Xương bàn tay, bàn chân thứ 4 ngắn
b) Đảo đoạn:
- Bị đứt gãy 2 chỗ rồi quay 180 độ nối lại
- Có 2 kiểu đảo đoạn:
Ngoài tâm
Quanh tâm
c) Lặp đoạn:
- Một đoạn của nhiễm sắc thể nào đó tăng lên 2 hoặc 3 lần
- Do sự trao đổi không tương đồng
- Bao gồm:
Lặp đoạn thuận chiều
20
d) Mất đoạn:
- Mất 1 đoạn nào đó của nhiễm sắc thể
- Do các cơ chế:
Trao đổi chéo không tương đồng giữa các nhiễm sắc thể
Nhiễm sắc thể bị đứt 1 hoặc nhiều đoạn
Đứt không tâm bị mất đi hoặc gắn vào nhiễm sắc thể khác. Phần mang tâm bị ngắn
đi so với ban đâù
- Mất đoạn cuối:
Xảy ra ở 1 nhánh, thì đoạn bị mất tiêu biến đi. Hình thái tương đối bình thương, chỉ ngắn
đi so với ban đầu.
Xảy ra ở 2 nhánh, phần còn lại uốn cong lại với nhau tạo nên nhiễm sắc thể vòng (thường
gặp ở nhiếm sắc thể số 13, 18, X)
21
- Bệnh lí:
Hội chứng tiếng mèo kêu (mất đoạn nhiễm sắc thể số 5):
Mới sinh có tiếng khóc giống mèo kêu do dị dạng thanh quản. Rồi mất dần sau 6 tháng
tuổi.
Tần số mắc bệnh: 1/50000 trẻ
Đa số chết non: một số ca tuy sống sót được nhưng chậm phát triển tâm thần vận động
Karyotype: 46XX 5p-
22
Lâm sàng: đầu nhỏ, mặt tròn, 2 mắt xa nhau có nếp quạt, hàm dưới nhỏ, giảm trương cơ
lực, chậm phát triển tâm thần, thể chất, dị tật bẩm sinh tim, tai đóng thấp, dị dạng thanh
quản
Nhẹ Nặng
25
Rất nặng
II. Tính trạng trội và lặn:
1) Di truyền trội nhiễm sắc thể thường:
- Chiểm khoảng 50% bất thường di truyền tuân theo qui luật Mendel, xảy ra ở các gien cấu trúc
- Thường hay gặp kiểu hình dị hợp
- 1 số bệnh có tần số bệnh cao:
Thận đa nang: 1/1000 ở Mỹ
Tăng Cholesterone máu gia đình: 1/100 ở Nam Phi
- Số lượng mắc bệnh tăng và bệnh biểu hiện qua nhiều thế hệ
- Ví dụ: Bố mắc bệnh (AA) x Mẹ mắc bệnh (Aa)
Tỉ lệ sinh con mắc bệnh là 100%
- Bố mắc bệnh (AA) x Mẹ mắc bệnh (AA)
Tỉ lệ sinh con mắc bệnh là 100%
- Bố mắc bệnh (AA) x Mẹ bình thường (aa)
Tỉ lệ sinh con mắc bệnh là 100%
- Bố mắc bệnh (Aa) x Mẹ mắc bệnh (Aa)
Tỉ lệ sinh con mắc bệnh là 75%, con bình thường 25%
- Bố bình thường (aa) x Mẹ bình thường (aa)
Tỉ lệ sinh con mắc bệnh là 0%, bình thường 100%
- Ảnh hưởng giới tính: nam nữ như nhau trừ trường hợp đột biến gen LCGR gây dậy thì sớm ở nữ còn
nữ thì không
2) Di truyền lặn nhiễm sắc thể thường:
- Mang cả 2 đột biến từ cha và mẹ, xảy ra ở các gien enzyme
- Thường do gen đột biến gây giảm hoặc mất chức năng của enzyme
- Xuất hiện ở kiểu đồng hợp lặn, tăng tỉ lệ ở hôn nhân cận huyết
- Nam nữ như nhau trừ một số trường hợp như bất thường hấp thu Fe
- Một số bệnh hay gặp:
Bạch tạng
Thalassemia
Hồng cầu lưỡi liềm
Cystic fibrosis
- Thalassemia (OMIM # 141900):
Liên quan đến tổng hợp chuỗi globin
Thể alpha: hay gặp nhất, tỉ lệ 50%
27
Thể beta: hầu hết tập trung ở châu Phi, Địa Trung Hải, Biển Đông và châu Á.
Bệnh lí
Đồng hợp beta: gan to, phù
-Thal/HbE: gan to, thiếu máu, gầy
Hb Bart’s (thiếu hoàn toàn alpha): phù thai gây thai lưu, chết thai
III. Bệnh đơn gien nằm trên nhiễm sắc thể giới tính X:
- Phân bố gien khác nhau ở nam và nữ
- Nhiễm sắc thể Y có rất ít gen
- Có khoảng 300 gen ghi nhận có liên quan đến nhiễm sắc thể X
1) Di truyền trội liên kết nhiễm sắc thể giới tính:
- Không truyền từ cha sang con trai.
- Nếu cha bị bệnh, mẹ bình thường tất cả con gái bị bệnh và con trai không bệnh
- Nữ bị dị hợp tử thường bao giờ cũng nhẹ hơn do gien bệnh có thể nằm trên nhiễm sắc thể X bị bất
hoạt
- Kiểu biểu hiện bình thường không hoàn toàn
- Nữ bị bệnh nhiều hơn
- Bệnh còi xương thiếu photphate máu (OMIM # 307800)
Tỉ lệ: 1/20000
Đột biến gien PHEX trên nhiễm sắc thể X
Hậu quả:
Giảm tái hấp thu photphate ở thận
Thiếu photphate máu
Rối loạn hoạt động của các tạo cốt bào
Triệu chứng: còi xương nặng, chân vòng kiềng, nhuyễn xương, chậm mọc răng, áp xe răng
- Một số bệnh khác: động kinh và rối loạn nhân thức thì nữ bệnh, nam không bị bệnh; bệnh rett
syndrome thì nữ sống, nam chết Đối với nữ: bệnh gây động kinh và rối loạn nhận thức từ nhẹ đến nặng. Nam bt
- Một số bệnh khác do chuyển đoạn X vàY giao tử nam. Bệnh gây loạn sản sụn do đột biến gen SHOX trên X
2) Di truyền lặn trên nhiễm sắc thể X: Hậu quả: bố bệnh -> con trai bệnh
- Nam bị nhiều hơn nữ
- Trong một số trường hợp nữ dị hợp tự có thể bị bệnh do bởi kiểu nhiễm sắc thể X nữ bị bất hoạt
- Nếu ba bị bệnh tất cả con gái sẽ mang gen bệnh
- Cha không truyền bệnh cho con trai
- Nữ hiếm gặp hơn ở nam Cây gia hệ dạng chéo
Bệnh ưa chảy máu Hemophilia OMIN
- Bệnh hay gặp: mù màu, máu khó đông, liệt cơ, rối loạn chuyển hóa Ure.
+306700
- Bệnh máu khó đông (OMIM # 306700 or # 306900) *Xuất hiện triệu chứng:
Tần suất: 1/5000 nam- 1/10000 nam - Từ nhỏ
Xảy ra từ nhỏ - Xảy ra sau một va chạm.
Khi bị va chạm không thể tự cầm máu được, có xu hướng hay tái phát - Không tự cầm, xu hướng hay tái phát.
Thường bị ổ máu tụ dưới da, ổ máu tụ trong cơ, khớp. - Thường gây ổ máu tụ dưới da, ổ máu
trg cơ
Triệu chứng bị bệnh rất nặng
Bệnh khác: Rối loạn chu trình ure ở trẻ sơ sinh -> tăg ure máu
29
Gây ảnh hưởng đến cung cấp năng lượng cho hoạt động TB.
Thần kinh và cơ: tiêu thụ nhiều năng lượng.
I. Định nghĩa:
- Di truyền đa yếu tố là bệnh lí được hình
thành từ sự tương tác phức tạp từ nhiều yếu tố
di truyền (nền tảng) và môi trường.
- Bệnh lí di truyền đa yếu tố có nghiên cứu dịch tễ lớn hơn, chiếm phần lớn.
Hầu hết các bệnh lí đều là kết quả của quá trình tương tác giữa yếu tố nội sinh (di truyền) và
yếu tố ngoại sinh (môi trường).
- Đặc điểm:
Tính trạng định tính: là những tính trạng có hoặc không. Ví dụ: tật thừa các ngón (thừa hay
không thừa), nếp quạt góc mắt (có hay không),…
Ngoài ra còn áp dụng với cây gia hệ lập bản đồ định vị các tính trạng đang nhiên cứu
Nguy cơ tương đối: khi nhiều bệnh lí xuất hiện cần trả lời là bệnh di truyền hay không di
truyền hay chỉ là sự tăng tần suất ngẫu nhiên trên mẫu nhỏ hay do môi trường tác động không
thể áp dụng phương pháp cây gia hệ để tìm bệnh vì tần suất quá nhỏ hoặc do đột biến mới,
gia đình nhỏ,…. nguy cơ tương đối.
ầ ấ ệ ọ à ườ ệ
Công thức: r =
ầ ấ ệ â ố
Bảng: yếu tố nguy cơ tương đối r dành cho anh chị em ruột của người bệnh
Bệnh r
Tâm thần phân liệt 12
Tự kỉ 150
Tiểu đường loại 1 35
Bệnh Crohn 25
Bệnh đa xơ cứng 24
Tính trạng định lượng: chiều cao, huyết áp, nồng độ cholesterol máu, đường huyết, chỉ số
khối cơ thể. Thường sử dụng phân phố chuẩn (biểu đồ hình chuông hai đuôi) hay phân phố
Gold độ tương quan và hệ số di truyền của 1 tính trạng
Phân phố chuẩn hình chuông 2 đuôi: thông thường tính toàn ra khoảng 5% vượt ra giới hạn
hình thường
Hệ số tương quan: là 1 chỉ số thống kê đo lường giữa hai số đo trên của 2 cá thể trong cùng
1 gia đình dao động từ -1 tới 1. Hệ số tương quan bằng 0 cho thấy 2 số đo trên hoàn toàn độc
lập, hệ số dương thì giá trị tương quan giữa người bệnh và người thân cũng cao, hệ số tương
quan âm cho thấy tính trạng giá trị của bệnh nhân càng cao thì giá trị tính trạng người thân
càng thấp.
31
Hệ số di truyền:
độ í ạ độ í ạ
Công thức: h2 =
độ í ạ
Bệnh do môi trường: dao động tính trạng DZ ~ MS
Bệnh hoàn toàn do di truyền: dao động tính trạng MZ ~ 0
Mô hình ngưỡng bệnh lí:
Lưu ý: trong thực tế, các gia đình có thể là nền tảng đột biến riêng trên các gien đột biến
liên quan đến bệnh lí cho nên xác định 1 gia đình có thể khác với những nghiên cứu trên
diện rộng. Nguy cơ mắc bệnh của các thành viên khác trong gia đình tăng lên; với các gia
đình có biểu hiện bệnh lí ở mức nặng có nhiều hơn 1 cá thể bị mắc bệnh; với các gia đình
hôn nhân đồng huyết thống trong cộng đồng nhỏ tỉ lệ phân bố cao.
II. Nghiên cứu các cặp song sinh:
- Gồm:
Song sinh cùng trứng (cùng tinh trùng hoặc khác tinh trùng)
Song sinh khác trứng
Trong đó song sinh khác trứng và song sinh cùng trứng khác tinh trùng là song sinh dị hợp tử
(BZ)
Trong đó song sinh cùng trứng cùng tinh trùng là song sinh cùng hợp tử (MZ)
- Yếu tố môi trường là gần như giống nhau nhưng di truyền khác nhau: các cặp song sinh dị hợp tử
- Yếu tố di truyền là hoàn toàn giống nhau nhưng yếu tố môi trường có thể khác nhau: các cặp song
sinh cùng hợp tử. Nếu có 1 cá thể của cặp song sinh bị mắc bệnh di truyền thì cá thể kia 100% cũng
mang bệnh di truyền (ví dụ như bệnh hồng cầu lưỡi liềm), nhưng dưới 100% thì có sự tác dộng của
yếu tố di truyền (ví dụ bệnh tiểu đường loại 1, độ tương hợp trong sinh đôi dù là dị hợp tử hay đồng
hợp tử là 40% vai trò của yếu tố môi trường là rất quan trọng)
- Độ tương hợp bệnh trong cặp song sinh đồng hợp tử < 100% ta nói là có sự tác động của yếu tố
môi trường.
32
- Độ tương hợp bệnh của cặp song sinh đồng hợp tử > cặp song sinh dị hợp tử ta nói có sự tác
động của yếu tố di truyền
Bảng: Độ tương hợp một số bệnh ở người
Loại bệnh Độ tương hợp MZ (%) Độ tương hợp DZ (%)
Đau tim (nam) 39 26
Đau tim (nữ) 44 14
Hen phế quản 47 24
Động kinh 59 19
Viêm khớp dạng thấp 32 6
Bệnh đa xơ cứng 28 5
- Công thức tính hệ số di truyền:
% ố ặ ươ ợ % ố ặ ươ ợ
H=
% % ố ặ ươ ợ
Trong đó: H là hệ số di truyền; MZ: sinh đôi đồng hợp tử; DZ: sinh đôi dị hợp tử
Nếu H =1 bệnh là do yếu tố di truyền quyết định
Nếu H=0 bệnh là do yếu tố môi trường quyết định
Mức độ tác động của môi trường sẽ được xác định theo công thức: C = 100% -H
Ví dụ: Dựa vào bảng trên và tính hệ số di truyền của bệnh động kinh
H = (59%-19%)/(100%-19%)=49% C = 100%-49% = 51%
Bệnh động kinh là do cả yếu tố di truyền và môi trường chi phối với mức độ tương đương
nhau
III. Nghiên cứu quần thể:
- Nguồn gốc chung, rào cản địa lí: sống chung trong 1 địa lí. Ví dụ: bệnh hồng cầu lưỡi liềm nhiều
ở người châu Phi,…
- Xáo trộn, di cư: yếu tố di truyền và môi trường bị thay ddooiro
IV. Chăm sóc bệnh nhân toàn diện:
- Tầm soát : dựa vào kết quả nghiên cứu, kết quả kĩ thuật. Xác định 1 số gien gây bệnh (bệnh lí về
ung thư,…)
- Y học cá thể hóa
- Dược di truyền: tìm ra 1 giải pháp điều trị. Xác nhận được những yếu tố liên quan để thuốc hay
tác nhân điều trị đúng đích về điểm đó
V. Một số loại bệnh:
1) Bệnh tiểu đường loại một:
- Tần suất: 1/500
- Tự miễn (chống tế bào beta/tụy) gluco từ máu không vào được tế bào để cung cấp năng lượng
và lượng gluco tăng trong dịch ngoại bào là máu và nước tiểu lâu ngày gây biến chứng ngắt
tim, não thậu,.. tổn thương vi mạch máu: tổn thương những mao mạch không hồi phục.
- Đột biến ảnh hưởng chức năng của insuline
- Chiếm 10% các bệnh tiểu đường, nhiều ở người da trắng
- Hay xuất hiện ở người trẻ hơn do bất thường các tế bào beta/tụy,…
- Triệu chứng lâm sàng: khát nước, tiểu thường xuyên, cảm thấy đói mặc dù ăn bình thường, da
khô, mệt mỏi, giảm trọng lượng, mất cảm giác ở bàn chân, ngứa, buồn nôn hoặc ói mửa
- Gien: INS, INSR, DRB1, DQB1, PTPN22
33
2) Bệnh Alzheimer:
- Tỉ lệ: 1/200-1/100
- Là 1 loại bệnh thái hóa thần kinh
- Lâm sàng: hay quên liên tục và tăng dần, khó khăn trong ngôn
ngữ, tưởng tượng, suy nghĩ, thay đổi nhân cách,…
- Yếu tố nguy cơ: tuổi cao, giới nam, có tiền sử gia đình
- Gien: APP, PSEN1, PSEN 2, APOE
- Do môi trường: phát bệnh trễ. Di truyền: sớm
- Nguy cơ tương đối: 4-5
- Tương hợp MZ = 50%, tương hợp DZ = 18%
34
I. Đa hình:
1) Định nghĩa:
- Sự xuất hiện của 2 hoặc nhiều kiểu hình khác biệt về mặt di truyền do các alen khác nhau của một
gien tạo ra trong một quần thể.
- Do các biến thể xuất hiện
Xảy ra một cách tự nhiên bên trong các gien
Không gây bất lợi với các cá thể đa hình
Xuất hiện với tần suất cao
- Xảy ra bên trong các alen (của các gien)
- Sản phẩm của cùng 1 gien => kiểu hình khác nhau (không gây bệnh)
2) Nguyên nhân gây ra sự đa hình:
- Là do các đột biến. Chính các sự đột biến xảy ra trong các gien .Tuy nhiên các đột biến này
không gây ra các bất thường (nhiễm sắc thể, gien, cấc sản phẩm của gien) đa hình
3) Phân loại:
- Đa hình về mặt kiểu hình: do sự biểu hiện khác nhau của alen trên cùng 1 gien
- Đa hình về mặt di truyền: nhiễm sắc thể, gien (tái sắp xếp trình tự gien), sản phẩm của gien
Nhiễm sắc thể: có 46 nhiễm sắc thể (23 cặp nst) có hình dạng khác nhau.
35
Gien: do sự tái sắp xếp lại các gien (sự sắp xếp các nucleotit SNP, chiều dài do các enzim cắt
khác nhau RFLP, những trình tự lặp lại cặp ba mang tính đơn giản từ 20 trở xuống STR, trình
tự lặp lại từ 20-200 cặp ba VNTR).
Sản phẩm gien: là sản phẩm protein được tạo ra từ cùng 1 gien nhưng do sự sắp xếp của các
acid amin khác nhau dẫn đến các sản phẩm protein của cùng 1 gien khác nhau. Ví dụ ở các
nhóm máu (AB , O , A, B),…
- Đột biến nhầm nghĩa: thay đổi bộ ba làm thay đổi thành phần acid amin. Tạo ra 1 sản gien
không đúng với ban đầu
36
- Đột biến vô nghĩa: làm cho xuất hiện bộ ba kết thúc (TGA, TAG, TTX) chiều dài của chuỗi
protein bị ngắn đi sản phẫm gien bị lỗi nặng hoặc không được tạo ra
- Đột biến lệch khung: bị mất 1 nucleotide làm cho chuỗi gien bị dịch khung (dời lại 1 vị trí) có
thể làm cho xuất hiện bộ ba kết thúc.
37
- Ví dụ: bệnh rối loạn sắc tố ở da (nặng hoặc ung thư da)
- Ví dụ: bệnh Cri-du-chat làm cho tẻ chậm phát triển trí tuệ, đầu teo, mắt rộng và giọng nói như
tiếng mèo kêu (hội chứng tiếng mèo kêu)
c) Đột biến do lặp lại các trinucleotides:
- Xuất hiên ở vùng trình tự mã hóa gien
- Xuất hiện ở vùng trình tự không mã hóa gien
Những rối loạn lặp lại ở mức độ dịch mã Những rối loạn lặp lại chưa dịch mã
Hungtington: (CAG)n Hội chứng đứt gãy X
Bệnh teo cơ Loạn dưỡng cơ
Friedreich’s ataxia (GAA)n
d) Đột biến do splicing:
- Do quá trình loại bỏ các intron và loại bỏ các exon
- Đột biến xảy ra tại các vị trí ghép nối (splice sites) ảnh hưởng đến độ chính xác trong việc loại bỏ
intron khỏi hnRNA trong quá trình xử lí phiên mã.
- Hậu quả:
Mất đi các nucleotid khỏi exon liền kề
Thêm các nucleotid của intron trong quá trình xử lí mRNA
Làm mất đi 1 exon trong quá trình ghép nối mRNA
- Một số bệnh phổ biến: -Thalassemia, Gaucher, Tay-Sachs (chèn nucleotid)
III. Tiến hóa:
1) Thuyết tiến hóa của Drawim (1859): (chưa hiểu về đột biến và các định nghĩa di truyền)
- Tất cả các sinh vật sống ngày nay có nguồn gốc tử các sinh vật sống trong quá khứ;
- Các sinh vật sống trong thời kì trước khác biệt với sinh vật sống ngày nay;
38
- Các thay đổi là nhiều hơn hoặc ít dần; chỉ có những thay đổi nhỏ tại 1 thời điểm xác định;
- Những thay đổi thường dẫn đến những cá thể dị biệt
- Kết quả của các tất cả những thay đổi này là căn nguyên của tiến hóa
2) Gien tiến hóa bằng cách nhân đôi:
- Đặc biệt: có chất tăng sinh mạch máu để tạo một mạch máu mới dẫn chất dinh dưỡng và máu đển
các tế bào ung thư để di căn
42
- Từ 1 tế bào bình thường bị đột biến phân bào không kiểm soát xuất hiện những đột biến
phân bào không kiểm soát. Cứ như vậy cho tới khi biến thành các tế bào ác tính có khả năng di
căng.
IV. Philadelphia chromosome (ung thư máu mạn tính trong tủy):
- Ung thư máu có 4 dạng chủ yếu:
Dòng lympho
Dòng tủy
Mạn tính (kéo dài trong 1 thời gian dài)
Cấp tính (từ 2 -3 tuần)
Ung thư máu mạn tính tủy (do đột biến),
ung thư máu cấp tính tủy, ung thư máu mạn
tính lympho, ung thư máu cấp tính lympho
- Do chuyển đoạn nhiễm sắc thể số 9 và 22 (đứt
đoạn cân bằng) làm cho nhiễm sắc thể 9 dài
thêm 1 đọan (9q+) và nhiễm sắc thể số 22 ngắn
đi 1 đoạn (22q-) hay còn gọi là nhiễm sắc thể
Philadelphia.
45
- Protein lai là kết quả của sự gắn kết 2 gien khác nhau do quá trình chuyển đoạn: sản phẩm sinh
ung BCR-ABL.
- Hoạt chất Gleevec dùng để điều trị bệnh trên
Cơ chế: nhái lại công thức của ATP gắn vào phức hợp Bcr-Abl không gắn photpho lên
sucbtrate protein không có tín hiệu không tiến hành quá trình ung thư máu được
Đối với quần thể di cư: tính p,q từng quần thể cộng lại rồi chia 2
Nếu quần thể chưa cân bằng thì tính tần số alen A= AA+ ½ Aa, a= aa + ½ aa
- Điều kiện áp dụng cho Hacdi-Vanbec:
Giao phối ngẫy nhiên Alen của các gien không có ưu thế
Dân số lớn, không có di truyền drift chọn lọc hoặc bất lợi so với các gien
Không có đột biến khác
Không có chọn lọc tự nhiên Không có các yếu tố ngẫu nhiên,
Không có sự di nhập cư chọn lọc tự nhiên, đột biến, tự phối,
Không có sự chọn lọc di nhập cư
- Tần số của các alen không bao giờ thay đổi từ thế này sang thế hệ khác
- Về mặt thực tiễn:
Suy được tỉ lệ kiểu gien tỉ lệ kiểu hình
Có được kiểu gien => dự đoán tác động các đột biến có lợi hoặc hại
- Về mặt lí luận:
Giải thích được trong tự nhiên có các quần thể tồn tại trong thời gian dài
Trong tiến hóa, việc duy trì các đặc điểm đạt được mang ý nghĩa quang trọng, chứ không chỉ
có sự phát sinh các đặc điểm mới có ý nghĩa
- Ứng dụng:
Tìm tần số kiểu gien trong quần thể
IV. Các yếu tố ảnh hưởng đến quần thể:
- Di truyền Drift - Giao phối có chọn lọc
- Dòng chảy gien - Đột biến
- Chọn lọc tự nhiên
1) Di truyền Driftn (yếu tố ngẫu nhiên):
- Là những thay đổi nhỏ xảy ra một cách ngẫu nhiên dẫn đến sự thay đổi vốn gien quần thể
- Rất quan trọng đối với các quần thể nhỏ, có thể loại bỏ hoặc thay đổi tần số alen
- Tạo ra những thay đổi về mặt tiến hóa, nhưng không dám đảm bảo rằng dân số mới thích nghi so
với dân số gốc
2) Dòng chảy gien (di-nhập cư):
- Sự di chuyển giữa các gien giữa các quần thể khác nhau
- Xảy ra khi các cá thể di-nhập cư tạo ra thế hệ con trong quần thể mới
- Cũng có thể xảy qua lai tạo
- Làm tăng hoặc giảm sự đa dạng gien
3) Chọn lọc tự nhiên:
- Khả năng sống và tồn tại của những cá thể riêng lẻ trong quần thể do những đặc điểm khác nhau.
4) Chọn lọc giao phối:
- Xảy ra khi các cá thể có sở thích giao phối hơn là giao phối ngẫu nhiên với bất kì cá thể khác trong
quần thể
- Một số cách giao phối chọn lọc xảy ra:
1) Sự phân tầng theo địa vị, học thức, ngoại hình,… trong giao phối
2) Giao phối cận huyết, Có quan hệ về mặt huyết thống
Chọn lựa kiểu hình
5) Đột biến:
- Trường hợp alen trội biến thành alen lặn hoặc ngược lại
- Thường xảy ra với tỉ lệ rất thấp: 10-6 -10-4
- Nhưng đóng góp quan trọng trong sự tiến hóa vì đây là cách mà alen được tạo ra
48
Khám:
Về mặt, thể chất bình thường, các cơ quan khác bình thường
Bảng trắc nghiệm IQ: 50 điểm
Xét nghiệm:
Nhiễm sắc thể đồ Whole genome, whole exon
Chromosome array sequencing
Các nguyên nhân thiểu năng trí tuệ:
Trước sinh:
Di truyền: bất thường nhiễm sắc thể, rối loạn nhiễm sắc thể X, rối loạn nhiễm sắc thể
thường lặn
Các yếu tố gây bất thường phát triển hệ thần kinh trung ương: yếu tố quái thai, nhiễm
trùng, phóng xạ
Suy giáp bẩm sinh
Chu sinh: sinh non, thiếu oxy, chấn thương, xuất huyết nội sọ, nhiễm trùng
Sau sinh: nhiễm trùng hay bệnh lí ác tính của hệ thần kinh trung ương, suy dinh dưỡng, trầm
cảm, xuất huyết
Không rõ nguyên nhân
III. Điều trị bệnh di truyền:
- Tiếp cận bệnh nhân:
Kéo dài sự sống Tái hòa nhập xã hội
Có con
- Các phương pháp điều trị:
Phẫu thuật sửa chữa Sửa chữa gen
Thay thế enzyme, protein Ghép mô, tế bào gốc
Thuốc Điều trị hỗ trợ
- Thuốc
- Điều trị gien
- Hội chứng Down:
Trong thai kì:
Khảo sát dị tật Không can thiệp trong thai kì
Tiên lượng cuộc sanh
Sau sanh:
Sanh ở nơi có phương tiện hỗ trợ thích hợp
Điều trị hỗ trợ và phẫu thuật các dị tật kèm theo
Sàng lọc phát hiện sớm một số bệnh lí: ung thư máu, tăng sinh tủy, suy giáp bẩm sinh
Điều trị hỗ trợ: vật lí trị liệu, tâm lí, giáo dục đặc biệt
- Áp dụng:
Lâm sàng: một bé có cung mày cao, cầu mũi rộng, nếp quạt ở mí mắt, môi rông và mỏng, tai
đóng thấp, có bìu bị tắt đôi, tay khèo
Siêu âm: thiểu sạn thận 1 bên, thông liên nhĩ, tinh hoàn ẩn
Xét nghiệm Karyotype: 46 XY rec(15)t(10;15)(q10:10)pat
51
A: 1,2,3
52
Chỉ số tâm: tâm giữa, tâm gần giữa hay lệch giữa, tâm đầu
Vị trí band: band đậm, band nhạt
Các loại band:
Band G: DNA được xử lí bằng enzym + Giemsa
Band R: DNA được xử lí bằng dung dịch muối + Giemsa
Band C: nhuộm vùng heterochromatin (DNA lặp)
Nhuộm NOR: nhuộm vùng hạch nhân (xác định gien ribosomal RNA) (nhuộm bạc)
Số lượng nhiễm săc thể: có 22 cặp nst thường và 1 cặp nst giới tính (XX or XY)
Số lượng nst: 46
Nhiễm sắc thể giới tính: XY
Bản chất bất thường; nhiễm sắc thể bất thường: t(8;15)
Điểm gãy: (p12;q23)
46,XY,t(8;15)(p12;q23)
- Ứng dụng nhiễm sắc thể đồ: số lượng nhiễm sắc thể, bất thường về cấu trúc
- Cách làm nhiễm sắc thể đồ:
Lấy tế bào người bệnh (phải có nhân)
Nuôi cấy, cho coxisin tăng, nhân đôi tế bào
Thu hoạch tế bào (quay li tâm)
Cho dung dịch muối vào
Nhỏ các tế bào vào lam vỡ quan sát nhiễm sắc thể trên kính hiển vi (hoặc dùng phân
tích nst-metasystems)
- Hạn chế:
Độ phân giải band (giới hạn 2Mb)
- Lai huỳnh quang tại chỗ (FISH):
- Là kĩ thuật lai một mẫu dò DNA (nuceic acid) với một
trình tự DNA đích).
Phát hiện thêm, mất hay lặp đoạn nhiễm sắc thể đặc hiệu
trên 1 nhiễm sắc thể hoặc liên quan đến nhiều nhiễm sắc
thể.
- Mẫu dò: là một loại nucleic acid mà
Có thể được đánh dấu với nhiều loại maker khác nhau để
cho phép định lượng hoặc định tính
Sẽ lai với 1 trình tự nucleic acid khác dựa trên nguyên
tắc bắt cặp bổ sung
- Các loại mẫu dò: locus, tâm động, đầu mút, nhuộm toàn
bộ NST.
- Lai mẫu dò và DNA: tăng nhiệt độ để 2 mạch DNA đứt ra, lấy 2 mạch xác định với mẫu dò
phát quang bình thường, không phát quang là bất bình thường
- Có thể thực hiện:
Nhiễm sắc thể ở metaphase
Nhân ở tế bào gian kì
Mô được cố định
Tế bào đang nuôi cấy sống
- Công thức: đọc kết quả như NST đồ
- Ghi kết quả: như nhiễm sắc thể đồ nhưng phải xác định được nguồn gốc bất thường (từ mẹ hay
cha
53
5) CGH:
- Kĩ thuật lai để so sánh và đánh giá sự thay đổi trong các bản sao giữa 2 mẫu DNA
- Dùng để pháy hiện vùng nsr được nhân lên hoặc mất đi
- Thường dùng trong nghiên cứu ung thư (các bản sao là yếu tố gây ung thư)
- Nghiên cứu di truyền lâm sàng (chẩn đoán các bất thường tái sắp xếp nhiễm sắc thể)
- Hạn chế và tiềm năng:
Nghiên cứu toàn bộ gien mà không cần biết trước các biến đổi xảy ra trên nhiễm sắc thể
Phát hiện các mất đoạn và lặp đoạn trong các DNA
Phát hiện sự hiện diện của các gien được khuếch đại trong tế bào ug thư và lập bản đồ vị trí
các gien
Chỉ phát hiện các bất thường nhiễm sắc hể không cân bằng
Đối với các bất thg NST cân bằng xảy ra do: recipocal, translocations, inversions hoặc ring
chromosomes thì CGH không hiệu quả
Giảm độ nhạy do nhiễm giữa tế bào cần đánh giá và tế bào đối chứng
54
I. Định nghĩa:
- Khoa học xác định các bệnh dị tật bẩm sinh, rối loạn phát triển, bất thường nhiễm sắc thể và các
hội chứng di truyền của thai
- Bao gồm các xét nghiệm sàng lọc, xét nghiệm chẩn đoán, xét nghiệm hỗ trợ và chuẩn đoán bất
thường cấu trúc thai bằng siêu âm và các kĩ thuật hình ảnh khác
- Cung cấp thông tin chính xác nhằm chẩn đoán, tiên lượng, đánh giá nguy cơ tái phát và đưa ra
phương pháp điều trị thích hợp.
II. Một số thuật ngữ:
1) Xét nghiệm tầm soát:
- Không gây ảnh hưởng thai phụ
- Không gây sảy thai rẻ tiền
- Xác định một nhóm thai kì nguy cơ cao cần làm các xét nghiệm chẩn đoán xâm lấn: sinh thiết gai
nhau, chọc ối, lấy máu cuống rốn.
2) Xét nghiệm chẩn đoán:
- Nguy cơ sảy thai
- Tỉ lệ âm tính giả rất thấp
- Tỉ lệ dương tính giả rất thấp
Qua đó, xem xét việc có nên tiếp tục mang thai hay chấm dứt thai kì
III. Xét nghiệm tầm soát:
1) Xét nghiệm 3 tháng đầu thai kì (Combine test):
- Thai nhi: 11-13 tuần
- Siêu âm: đo khoảng mờ vùng gáy
- Xét nghiệm máu: PAPP_A, free hCG
- Hiệu chỉnh: tuổi mẹ, chủng tộc, tiểu đường
56