Diabetes mellitus

MUDr. Ing. Mgr. Peter Celec, PhD. MPH

petercelec@gmail.com
 Obsah
• História DM
• Level 0, 1, 2, 3
– Definícia a rozdelenie
– Etiopatogenéza
– Patogenéza
– Klinický symptomatologický obraz
– Terapia

Diabetes Mellitus 2
 História
• 1500 p.n.l. – Egypt – polyúria, sladký moč – hmyz
• 200 p.n.l. – Staroveké Grécko
– Demetreios  Diabetes – „prechádzať“, „pretekať“
• 100 n.l. Arateus
– „Roztápanie svalov do moča“
• 200 n.l. – symptomatológia
– Smäd, močenie, „požiar vnútorností“
– Telo  rúra
– Terapia – parné kúpele, ovsená diéta
– Pomalá choroba – rýchla smrť (Coma diabeticum)

Diabetes Mellitus 3
 História
• Galen  ochorenie bohatstva a prepychu

• Temný stredovek.....

• 17-18 st. Thomas Willis a Matthew Dobson

– Karamel
• 1850 – Priorry  cukrová diéta
• Lokalizácia DM
– Obličky? Krv? Nervy?
Diabetes Mellitus 4
 História
• 1854 – Rudolf Virchow
– Endokrinný pankreas
• 1869 – Paul Langerhans
– Virchowov doktorand
– Langerhansove ostrovčeky
• 1874 – Adolf Kussmaul  Coma diabeticum
• 1889 – Joseph von Mering a Oskar Minkowski
– DM po exstirpácii pankreasu
– Pankreas  centrálny orgán DM

Diabetes Mellitus 5
 História
• Extrakty pankreasu v experimente

• Frederick Banting (30r) – ortopéd

• Charles Best (22r) – študent
• James Collip – biochemik
• John Macleond – šéf

• Isletin
Diabetes Mellitus 6
História

Diabetes Mellitus 7
História

Diabetes Mellitus 8
 História
• 1921 – psy
• 1922 – Leonard Thompson (14r)
• 1922 – Lilly and comp. a University of Toronto
• 1923 – Nobelova cena za medicínu

Diabetes Mellitus 9
 História
•Marjorie

•Leonard Thompson

Diabetes Mellitus 10
 História

Diabetes Mellitus 11
 História
• 1944 – inzulínky
• 1959 – 2 typy DM
• 1983 – humánny syntetický inzulín
• 1986 – diabetické pero
• 1993 – DCCT  Diabetes Control and
Complications Trial – intenzívna terapia
• 1998 – UKPDS – UK Prospective Diabetes
Study – glykémia, krvný tlak

Diabetes Mellitus 12
 Level 0

Cell interior

Glucose

Cell
Insulin membrane

Diabetes Mellitus 13
 Level 0
• Definícia a klasifikácia DM
– !!!Skupina chorôb spojených s hyperglykémiou!!!
– !!!Porucha sekrécie a/alebo účinku inzulínu!!!
– Typ 1 (ID DM)
– Typ 2 (NID DM)
– Gestačný DM
– Iné  sekundárne typy
– IFG, IGT, MODY, LADA

Diabetes Mellitus 14
 Level 0
• Patogenéza príznakov DM
– Hyperglykémia  glykozúria  polyúria 
dehydratácia  polydipsia
– Hladovanie tkanív  úbytok svalového a tukového
tkaniva + strata minerálov a vody  chudnutie
napriek zvýšenému príjmu potravy  kachexia
– Mobilizácia lipidov  hyperlipidémia  oxidácia
VKK  acetylCoA  hyperketonémia  ketonúria

Diabetes Mellitus 15
 Level 0
• Etiopatogenéza DM 1. Typu
– ID DM
– Znížená produkcia inzulínu
– Genetické a epigenetické faktory (50% konkordancia)
– Autoimunitná deštrukcia beta buniek pankreasu
– Protilátky GAD, ICA, INS
– HLA asociácie

Diabetes Mellitus 16
Diabetes Mellitus 17
Diabetes Mellitus 18
 Patogenéza DM 1. typu
Genetika Prostredie
HLA-DR3/DR4 Vírusy ?

Autoimúnna inzulitída

Deštrukcia ß buniek

Inzulínová deficiencia

DM 1. typu
Diabetes Mellitus 19
 Level 0
• Etiopatogenéza DM 2. Typu
– Nie NID DM!!!
– Poruchy inzulínovej senzitivity A! beta buniek
– Genetické a epigenetické faktory (90% konkordancia)
– Rôzne hypotézy – nevyriešená otázka
– Obezita  inzulínová rezistencia 
hyperinzulinémia  down-regulácia receptorov 
glukózová toxicita  porucha beta buniek

Diabetes Mellitus 20
Diabetes Mellitus 21
Diabetes Mellitus 22
 Patogenéza DM 2. typu
Genetika Prostredie
Defekt ß buniek Obezita

Porušená sekrécia Inzulínová rezistencia

Relatívny inzulínový deficit

Vyčerpanie
ß buniek DM 2. typu IDDM
Diabetes Mellitus 23
 Level 0
• Špecifické typy DM
– Maturity Onset Diabetes of the Young
• MODY 1-8 – mutácie HNF, glukokinázy etc.
– Latent Autoimmune Diabetes of the Adults
• LADA (predpoklad asi 5-10% DM 2), NID DM
– Maternally inherited diabetes and deafness
• MIDD – mtDNA
– Gestačný DM
• Placentárne hormóny
– Sekundárny a Iatrogénny DM
• Hormóny, imunosupresíva, streptozotocín, aloxan
– Impaired/Increased Fasting Glucose (IFG)
– Impaired Glucose Tolerance (IGT)
Diabetes Mellitus 24
 Level 0
• Inzulínová rezistencia
– Obezita, DM, „celkové ochorenia“
– Prereceptorová
• Imunita, metabolizmus, genetika
– Receptorová
• Gén, expresia, transport, degradácia
– Postreceptorová
• Downstream pathways, transport glukózy, enzýmy
glykolýzy

Diabetes Mellitus 25
 Level 0
• Syndróm inzulínovej rezistencie
– Reavenov metabolický syndróm X
– Centrálna obezita
– DM 2. Typu
– Hyperlipidémia
– Hypertenzia
– Hyperurikémia
– Hyperfibrinogenémia
– Hyperandrogenizmus
Diabetes Mellitus 26
Diabetes Mellitus 27
 Level 0
• Diabetická nefropatia
– Hyperfunkcia glomerulov
– Hyperfiltrácia
– Mezangioproliferatívne zmeny
– Mikroalbuminúria
– Proteinúria
– Hypertenzia
– „Nefrektómia“

Diabetes Mellitus 28
 Mikroangiopatia

Nefropatia

Fyziol. Mikroalbuminúria Proteinúria

Krv Moč Krv Moč Krv Moč

Diabetes Mellitus 29
 Level 0
• Akútne a chronické komplikácie DM
– Akútne
• Hyperglykémia (kóma)
– S ketoacidózou (DM 1)
– Bez ketoacidózy (DM 2)
• Hypoglykémia (kóma)
– Chronické
• Mikroangiopatia, makroangiopatia
• Neuropatia, nefropatia
• Infekcie, gingivitída, katarakta...

Diabetes Mellitus 30
 Level 0
•Hypoglykémia

Potenie Iritabilita

Závraty Tras rúk

Diabetes Mellitus 31
 Level 0
Hypoglykemická kóma Hyperglykemická kóma Hyperosmolárna kóma
s ketoacidózou bez ketoacidózy
DM 1 aj 2 DM 1 DM 2

Glukagón, glukóza Inzulín, rehydratácia, K+ Rehydratácia, inzulín, K+

1-3 mmol/l 15-30 mmol/l 30-60 mmol/l

Glykozúria negat. Glykozúria pozit. Glykozúria pozit.

Potenie, tachykardia Kussmaul, ketónový Bez ketoacidózy

zápach

Diabetes Mellitus 32
Diabetes Mellitus 33
Level 1

Diabetes Mellitus 34
Level 1

Diabetes Mellitus 35
 Level 1
• V pečeni inzulín:
– Zvyšuje vychytávanie
glukózy
– Stimuluje syntézu
glykogénu a mastných
kyselín
– Inhibuje tvorbu ketolátok
z tukov

Diabetes Mellitus 36
 Level 1
• Vo svaloch inzulín:
– Zvyšuje vychytávanie
glukózy a aminokyselín
– Zvyšuje syntézu
glykogénu
– Stimuluje syntézu
proteínov a inhibuje
proteolýzu

Diabetes Mellitus 37
 Level 1
• V tukovom tkanive inzulín:
– Zvyšuje vychytávanie
glukózy
– Stimuluje syntézu
mastných kyselín
– Inhibuje lipolýzu

Diabetes Mellitus 38
Level 1

Diabetes Mellitus 39
 Level 1
• Kontraregulácia
– Glukagón
– Kortizol
– Adrenalín
– Somatotropín

Diabetes Mellitus 40
Level 1

Diabetes Mellitus 41
 Level 1
• DM
– Endokrinné alebo metabolické ochorenie???
– Vírusy a ich úloha v etiopatogenéze DM
• Enterovírusy (Coxsackie B), rotavírusy, rubeola
– Molekulárne mimikry
• Antigény kravského mlieka (kazeín)
• Gliadín
• Infekcie

Diabetes Mellitus 42
 Symptómy DM 1
1. POLYDIPSIA

• Zvýšená glykémia zvyšuje

plazmatickú osmolaritu BLOOD CELLS
• Voda vystupuje z buniek pod
osmotickým tlakom, aby
zriedila plazmu
• Intracelulárna dehydratácia
spôsobuje smäd
BLOOD CELLS

Diabetes Mellitus 43
 Level 1
2. POLYURIA

• Glukózy v krvi je tak veľa,

že ju oblička nedokáže
reabsorbovať a prechádza
do moča

• Veľké objemy vody sú

exkretované s glukózou,
aby riedila moč

Diabetes Mellitus 44
 Level 1
3. POLYPHAGIA

• Glukóza nie je dostupná

bunkám pre produkciu
energie

• Zásoby živín sa míňajú

• Pacient je hladný

Diabetes Mellitus 45
 Level 1
4. STRATA VÁHY

• Diuréza – strata tekutín

• Rozklad tukov a proteínov

spôsobuje stratu tkanív

Diabetes Mellitus 46
 Level 1
5. ÚNAVA

• Bunky nedokážu glukózu

využiť pre produkciu
energie

• Noktúria - ospalosť

Diabetes Mellitus 47
Diabetes Mellitus 48
 Odpoveď beta buniek
na inzulínovú rezistenciu
Gény Prostredie

Inzulínová rezistencia

Normálne Abnormálne
b bunky b bunky

Hyperinzulinémia Hyperglykémia
(normálna glykémia) (relatívna inzulínová deficiencia)

Diabetes Mellitus 49
 Orgánové rozdiely vo
vychytávaní glukózy
7
6
5
Splachnic
Adipose
4
3 Muscle
2
1
Brain
0
Control DM 2

Diabetes Mellitus 50
 GLP-1 & GIP
• Entero-inzulárna os
• “Inkretíny” sú sekretované jejunálnymi a
ileálnymi bunkami ako odpoveď na príjem
potravy
• Stimulujú sekréciu inzulínu
• Znižujú sekréciu glukagónu
• Spomaľujú vyprázdňovanie žalúdka
• Zvyšujú sýtosť
• Zlepšujú citlivosť na inzulín
• Zvyšujú množstvo beta buniek a zlepšujú ich
funkčnosť
Diabetes Mellitus 51
 Enteroinzulárna os
GIT PANKREAS

Neurálne signály

Absorbované živiny

Endokrínne signály

Diabetes Mellitus 52
 Sekrécia inzulínu
po orálnej a intravenóznej aplikácii glukózy

orálne 200

D Inzulinémia (mU/L)
intravenózne

90
D Glykémia (mg/100ml)

  150 
70 
  
50 
   100
 
30
 
    
10  50 

  

-10 
 
-30 0
 
0 15 30 45 60 75 90 0 15 30 45 60 75 90
TIME (min) TIME (min)

Inkretíny
Diabetes Mellitus 53
 Inkretínové liečivá
• Analógy GLP-1
– Exenatide
– Liraglutide

• Inhibítory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP4)

– Vildagliptin
– Sitagliptin

Diabetes Mellitus 54
Inositol-3-phosphate

Diabetes Mellitus 55
Resistin

Diabetes Mellitus 56
Klotho

Diabetes Mellitus 57
Diabetes Mellitus 58
 Level 1
• Patogenéza komplikácií
– Produkcia ketónov
– Sorbitol
– Advanced glycation end products (AGEs)
– Reactive oxygen species (ROS)

•Prof. Vincent M. Monnier, MD, PhD

Diabetes Mellitus 59
Level 1

Diabetes Mellitus 60
Level 1

Diabetes Mellitus 61
 Level 1

• Advanced glycation end products (AGEs)

• Koncové produkty pokročilej neenzymatickej glykácie

Diabetes Mellitus 62
Level 1

Diabetes Mellitus 63
 Level 1
• Epidemiológia
– 3-5% celej populácie diagnostikovaní
– Odhad – 10% celkovo
– 50% u osôb > 70r
– Incidencia a prevalencia výrazne stúpa

– 10% DM 1
– 90% DM 2

Diabetes Mellitus 64
 Level 1
• Diagnostika
– Kritériá
• Fasting glucose  >7,0 mmol/l
• Random glucose  >11,1 mmol/l + symptómy DM
• oGTT 2h  >11,1 mmol/l
– Ďalšia diagnostické parametre
• Glykozúria
• Ketonúria
• C-peptid

Diabetes Mellitus 65
 Level 1
• Zvýšená glykémia nalačno
• Impaired/Increased fasting glucose (IFG)
– Glykémia nalačno  6,1-7,0 mmol/l

• Porušené glukózová tolerancia

• Impaired glucose tolerance (IGT)
– oGTT 2h  7,8-11,1 mmol/l
– 8x zvýšené riziko DM

• Pre-diabetes

Diabetes Mellitus 66
 Vývin DM 2

Disability
Normal IGT NIDDM Complications
Death

Genetic Preclinical Clinical Disability

predisposition state disease Complications
Death

Primárna Sekundárna Terciárna

prevencia prevencia prevencia

Diabetes Mellitus 67
Diabetes Mellitus 68
Level 3

Diabetes Mellitus 69
Level 3

Diabetes Mellitus 70
 Level 3
• Farmakoterapia
– Inzulín
• Hovädzí, bravčový
• Humánny – biotechnologický
– Perorálne antidiabetiká
• Sulfonylurea – Glibenclamid, tolbutamid (K+ kanály beta buniek)
• Repaglinid - dtto
• Biguanidy – Metformín (glukoneogenéza v pečeni)
• Thiazolidendiony (Insulinsensitizer)
• Inhibítory alpha-glukozidázy – Akarbóza (vstrebávanie sacharózy)
– Antihypertenzíva (ACE inhibítory, beta blokátory)

Diabetes Mellitus 71
 Level 3
• DCCT
– 1993  Diabetes Control and Complications Trial
– Intenzívna inzulínová terapia
• 60% neuropatia
• 76% retinopatia
• 39% nefropatia
• 53% progresia existujúcich renálnych a očných chorôb

Diabetes Mellitus 72
 Level 3
• UKPDS
– 1998  UK Prospective Diabetes Study
• Antihypertenzívna terapia pri DM 2
• Význam krvného tlaku na mortalitu

• Intenzívne dodržovanie normoglykémie

•  1% HbA1C   25% mortalita

Diabetes Mellitus 73
Diabetes Mellitus 74
Level 3

Diabetes Mellitus 75
Level 3

Diabetes Mellitus 76
Level 3

Diabetes Mellitus 77
Level 3

Diabetes Mellitus 78
Diabetes Mellitus 79
Level 3

Diabetes Mellitus 80
Level 3

Diabetes Mellitus 81
Level 3

Diabetes Mellitus 82
Level 3

Diabetes Mellitus 83
Diabetes Mellitus 84
 Level 3
• Génová terapia
– Ex vivo
• Transformácia kmeňových buniek
– Embryonálne blastocyty
– Dediferencované pluripotentné bunky

– In vivo
• Naked DNA – inzulín, GLP-1 etc.
• Vírusové vektory
• Transformované baktérie

Diabetes Mellitus 85
Diabetes Mellitus 86