En las enfermedades multifactoriales es importante los factores ambientales y hereditarios. Para la agregacion es importante comparar si la predisposicién genética es mayor que la de la poblacion, en caso que la enfermedad afecta mas a gemelos homocigotos esto puede darse a factores genéticos. Entre mas comutn sea en el ancestro, mas probable que sea frecuente en la poblacion. Lo ancestral hace que las enfermedades sea polimorfismos genéticos, mutacion prevalente en >1%, polimorfismo comun >5% Enfermedad rara dada por enfermedades multifactoriales. Penetrancia: capacidad de ocasionar la enf. @ Baja: poco probable que la ocasione @ Alta: puede ocasionarla mas facilmente, para enfermedades raras. Mutaci6n tan penetrante que se elimina asimismo Taller Multifactorial nen varinnts that cause Mendelian 8 disease voriants with § intermediate: i \dentiianie by TeseQUencing tow 0.001 0.01 on allele frequency Ricardo Cifuentes Garcia M.D., Ph.D. Genética Humana e Informatica Médica GWA: Genoma completo Frecuencia alelica y penetrancia son inversamente proporcionalesLa agregabilidad mide que tantos factores comunes hay entre familiares/ factores genéticos en la poblacion en general Por ende si un familiar ej: abuelo, esta afectado el Probando tendra un porcentaje de riesgo, si se compara con respecto a la poblacion general el (lambda del Probando es la agregacion que va a tener, que tan probable sera la enfermedad para ese Probando con respecto a la poblacion en general @ Dada por factores comunes El efecto de heredibilidad aditivo es debido al efecto de diferentes mutaciones en diferentes loci El efecto dominante debido al efecto de la combinacién de alelos, donde interactuan y puede ser posible que no se presente 3, En que consiste el andlisis de Heredabilidad + Endeterina: * Eterna wines ota Yano (ent eid erences pending » cal canon re ude 7 W fenotinica (VF) =Vgendtien psy, ee nt eaten ie cetera etter any La heredabilidad se calcula h?=VG/ VF Si fuera mas cercano a 0 el factor seria mas ambiental, porque resta al heredable Concordancia = (mz - dz) x 2 @ = mz: concordancia monocigotos @ = dz: concordancia dirigidos3. En que consiste el andlisis de Heredabilidad * Esun parémetro poblacién-especifico que: ~ Fvalda que tanto de !a Agregacién puede atribuirse a Causas Genéticas * Elemplo intuitivo: concordancia de un rasgo X en MZ=0,9y en DZ =0,65 0,90 MZ = @ (Varianza genética) + A (Varianza ambiental) + error (Varianza genética) + A (Varianza ambiental) + error Analisis bajo el supuesto que tanto MZ como DZ comparten el ambiente: 0,90 MZ = 1,0 (0,5) + 1,0 (0,4) + error=0 0,65 Dz =0,5 (0,5) + 1,0 (0,4) + error=0 — R: Heredabllidad = 0,5, Para identificar que tanta parte genética hay en la agregacion Monocigotos: comparten el 100% de su genoma Es decir que los monocigoticos tengan mayor concordancia no quiere decir que los factores sean solo geneticos, sino también pueden ser ambientales ya que también comparten el mismo Utero. 2. Limitaciones de estudios de gemelos y disefios alternativos + La CONCORDANCIA en gemelos sugiere el origen de un rasgo o enfermedad: — SiMZ> DZ suglere un efecto genético * Pero hay LIMITACIONES en los estudios de gemelos = Los MZ tienden a compartir més el ambiente * Disefio alternative: GEMELOS SEPARADOS = Sesgo de captacién: MZ separados diferentes no son llamativos — No siempre totalmente separados (estén con familiares) — Incluso de todas maneras comparten el ambiente uterino + Disefio alternativo: ESTUDIOS DE ADOPCION, dos enfoqu — Adoptado enfermo: evaluar la enfermedad en familia biol6gica o adoptiva — Enfermedad en familia adoptiva: evaluar si e| ser adoptado lo salva = Desventajas: ‘+ Ubieacién selective, se busca una familia parecida ala biolbgica ‘+ PRINCIPAL> Falta de informaclén de la familia biolégicaCuando es = 0 > 5% empiezan a ser comunes 4. Hipdtesis de enfermedad comtin— variante comun (GWAS) * SUPUESTO: los factores de susceptibilidad son polimorfismos — Es decir variantes comunes de origen ancestral + Consideraciones a favor y en contra de ser causa de E.multifactoriales: = Hay polimorfismos asociados a enfermedades en forma reproducible: * Con baja contribucién ala heredabilidad (OR pequefos > efectos son modestos) — Variantes asociadas han soportado la seleccién natural siendo patogénicas ‘+ Se.explcaria por el comienzo tardio de las enfermedades lego de reproduce ~ Los factores precipitantes pueden ser de reciente aparicién->modernidad Se ha encontrado que el factor de reproducibilidad de una enfermedad es un argumento a favor de los factores de susceptibilidad a polimorfismos. Variantes asociadas han soportado la seleccion natural siendo patogenicas es un argumento en contra Segun la aparicién tardia es un factor a favor de la hipétesis de susceptibilidad de mutaciones ancestrales * Que tanto estudios como los GWAS explicaran: — la arquitectura genética de susceptibilidad a enfermedades comunes? — la heredabilidad de estas enfermedades? Arquitectura genética ==> encontramos la heredabilidad completa GWAS = Estudia 1millon snps, no demuestra toda la Arquitectura genética, no es fuerte pero explican parte de la heredabilidad Variantes ancestrales ==> no lo explican completo solo un pedacito.5. Hipdtesis de mutacién-seleccién + Enfermedades comunes-> BALANCE ENTRE MUTACION-SELECCION, "Remar pte ature ase deletes Resmclanadaenvins vines deetrat > mutacones late recrentes Seleccién negative Recambio (aparicién) evasvariantes + Caractaristias de las mutaciones impicadas: Las nuevas mutaciones son enf raras, pero pueden dar enfermedades comunes dada por: @ Heterogeneidad del locus: diferentes mutaciones en locus diferentes pueden dar la misma enfermedad @ = Lamutacion individual es rara pero en conjunta es normal. @ = Mas importante la alelica ——— 5. Hipdtesis de mutacién-seleccion | + Base fisiopatolégica: ~> Pérdida parcial de funcién en vias comunes. + Dificultad: no es facil diferenciar | — Se necesita re-secuenciar genes candidatos 'S Mutaciones algo deletéreas en genes relevantes sa Mayr frecuenclaenenfermos que en controls + Variantes neutrales también serén diversas, similar frecuencia enenferms ycntles — Guia -> mutaciones con cambio de sentido: + %patogénicas , % muy patogénicas Cambio de sentido => 75% Sin sentido => 100%