Univerzitet u Novom Sadu

Medicinski fakultet

Doktorske studije Kliničke medicine

KONTRASTNI ULTRAZVUK

- seminarski rad iz predmeta Aktuelnosti u radiologiji -

Mentor: prof. dr Sanja Stojanović

Autor: Milica Ostojić 670/2012

Novi Sad, maj 2014. godine

 UVOD

Ultrasonografija (US) je jedna od veoma važnih dijagnostičkih modaliteta koja se koristi

u mnogim medicinskim disciplinama i ima široku namenu (1), a veoma je popularna kako zbog

povoljnih ekonomskih aspekata tako i zbog bezbednosti po pacijenta (2). To je neinvazivan,

efikasan, uvek dostupan, portabilan dijagnostički imidžing koji ne podrazumeva primenu X

zraka (3).

Ne postoji koncenzus o tome koja je to veličina lezije detektabilna ultrazvukom, ali je

neko generalno pravilo da promene u organizmu manje od 4 mm teško mogu da se uoče na ovaj

način. Zbog faktora koji zavise od pacijenta (gojaznost, velika količina gasa iz creva,

nemogućnost saradnje određenih grupa pacijenata), kao i akustičnih karakteristika nekih tumora

ili patoloških promena koje su izoehogene sa okolnim zdravim tkivom, određene promene se

teško detektuju. U ovim slučajevima ultrazvučna kontrastna sredstva (ehogene mikropartikule

koje se ubrizgavaju intravenski) mogu se koristiti da se lociraju pa čak i okarakterišu mase čija se

prisutnost u većini slučajeva do tada registrovala primenom Doppler ultrasonografije (4). Krvni

sudovi manji od 100 µm u prečniku ne mogu se prikazati Doppler ultrasonografijom. Kontrastna

ultrasonografija, međutim, omogućava detekciju signala iz krvnih sudova čiji su dijametri manji

čak i od 40 µm (5).

Zvuk koje humano uvo može da percipira je u opsegu od 20Hz do 20kHz. Ultrazvuk je

po definiciji svaki zvuk iznad 20 kHz. Frekvencije ultrazvuka koje se koriste u medicinskoj

praksi su uglavnom u rasponu od 1 do 40 MHz. Zvuk ovako visokih frekvencija ne može proći
kroz vazduh, ali prolazi kroz solidna tkiva ili tečnosti. Glavna komponentna ultrasonografskih

aparata je sonda (transdjuser). Ultrasonografska sonda ima dvojaku funkciju - on služi kao emiter

i kao recipijent ultrazvučnih talasa. Signal koji se kreira ovim putem tipično se sastoji od pulsa

koji traje nekoliko µsec i određene je frekvencije. Jedan deo ovog signala se prostire kroz ciljano

tkivo, deo se odbija od makroskopskih tkivnih struktura, deo se apsorbuje od strane tkiva, a deo

se dispreguje od strane struktura u tkivima koja su manja od talasne dužine poslatog zvučnog

signala. Samo mali deo transmitovane akustične energije prima transdjuser, ali je i ovako mala

porcija dovoljna za generisanje ultrasonografske slike. Kvalitet B moda se označava kao

contrast-to-nosie ratio, koji je definisan apsolutnom razlikom contrast-to-noise odnosa u

ciljanom tkivu i contrast-to-nosie odnosa u okolnom tkivu. U US aparatima koji su u kliničkoj

upotrebi intenzitet US polja se podešava u odnosu na mehanički indeks (MI). Mehanički indeks

zavisi od maksimuma negativnog pritiska i centralne frekvencije US polja. Za MI vrednosti

ispod 0,3, akustična amplituda se smatra niskom. Za MI vrednosti 0,3-0,7 postoji mogućnost

malog oštećenja pluća ili creva kod novorođenčeta. Za MI preko 0,7, postoji rizik od kavitacije

tkiva, što svakako nije povoljan i poželjan efekat (2).

Slika 1. Prosta shema funkcionisanja kontrastne ultrasonografije (dostupno na:

http://www.sarkarkausik.com/contrast-ultrasound-imaging/)
 Razvoj ultrasonografskih kontrastnih sredstava (UCA - ultrasound contrast agents)

prevazišao je ograničenja vezana za konvenvcionalni B mod i Doppler US i može da omogući

prikazivanje parenhimske mikrovaskulature. U zavisnosti od upotrebljenog US kontrastnog

sredstva, dinamičko “prebojavanje” patološke promene se posmatra tokom intermitentne ili

kontinualne insonacije (6).

Uopšteno govoreći, postoje dva tipa kontrastnih sredstava u ulstrasonografiji: kod prvog

tipa, kontrastno sredstvo povećava ehogenost krvi i/ili pojačava Doppler signal; kod drugog tipa

sredstvo je tumorski tj. patološki specifično budući da ima tendenciju da se nakuplja u ili oko

abnormalnosti u tkivima i na taj način povećava ehogenost tj. razliku između normalnog i

patološkog procesa. Prema anglosaksonskoj literaturi, ove dve grupe kontrastnih medija se

poznaju pod nazivom “un-targeted” i “targeted ultrasound contrast agents”. Postoje ipak i

kontrastna sredstva koja funkcionišu na pokušaju da menjaju druge akustične karakteristike

tkiva, kao što su atenuacija i brzina zvuka.

Idealno ultrasonografsko kontrastno sredstvo bi trebalo da bude netoksično, da se

aplikuje intravenski, da je sposobno da prolazi kroz plućnu, srčanu cirkulaciju i kapilare, te da

bude stabilno prilikom recirkulacije (7).

KRATAK OSVRT NA RAZVOJ ULTRASONOGRAFSKIH KONTRASTNIH

SREDSTAVA

Upotrebom sive skale na US imidžingu postalo je moguće da se uoče razlike između

različitih tkivnih struktura. Ipak, US diferencijacija normalnog od patološkog tkiva je ponekad

otežana. To se dešava zbog činjenice da čak i tkiva koja su patohistološki različita između sebe
mogu pokazivati slične ehokarakteristike. Mnogobrojna potencijalna ultrasonografska kontrastna

sredstva su se razvila i još uvek su u razvoju. Ovakva sredstva bi trebalo da omogućavaju bolju

detekciju tumorske vaskularizacije, delineaciju ishemijskih regija, kao i da poboljšaju

vizualizaciju vaskularnih stenoza (7).

Gramiak i saradnici su bili prvi koji su opisali ehokardiografski kontrastni efekat još

1968. godine. Aplikovan fiziološki rastvor bio je registrovan kao oblačić ehoa u lumenu aortnog

luka (7). Među pionirima u korišćenju ultrasonografskog kontratsnog sredstva je i dr Claude

Joyner koji je uočio porast intenziteta signala na M modu nakon što je ubrizgao jodni kontrast za

angiografiju. Kasnija istraživanja su pokazala da pojačanje tih signala potiče od gasnih mehurića

ubrizganih sa kontrastom, a ne od samog jodnog kontrasta i došlo se do zaključka da je moguće

koristiti različite tečnosti, pa i 0,9% fiziološki rastvor sa dispregovanim česticama vazduha.

Različiti materijali su se koristili kao rastvori za mehuriće gasova uključujući i vodene rastvore,

emulzije i suspenzije. Brojni vodeni rastvori su oprobani kao kontrastna sredstva za US, ali je

količina ovakvih rastvora neophodna za značajno pojačanje signala bila velika što je dovelo do

komplikacija kao što su vazdušna embolija, cerebrovaskularne smetnje (TIA) i slično (7, 8).

Slično se desilo i sa emulzijama. Koloidni rastvori su, međutim pokazali određeni uspeh (7).

U suštini, gotovo svaki rastvor koji se aplikuje intravenski će dovesti do stvaranja ehoa.

Intenzitet takvih ehoa zavisi od tipa rastvora koji se koristi. Pored navedenih, jedan od prvih

problema vezanih za korišćenje mehurića gasa bio je vezan za to što su mehurići gasa varirali u

veličini i broju i bili su veoma veliki da bi prošli kroz plućne kapilare, te je injekcija ovakvih

kontrastnih sredstava mogla jedino da se desi blizu regije od interesa jer mehurići gasa imaju

tendenciju da se brzo vrate u rastvor u kojem su suspendovani. Feinstein i saradnici su 1984.

godine opisali tehniku koja se zove sonikacija i podrazumevala je upotrebu US energije za

pripremu US kontrastnih sredstava. Mehurići gasa produkovani na ovaj način su manji u veličini,

unifromniji u izgledu i stabilniji. Tokom vremena, sonikacija rastvora 50% dekstroze, 70%

sorbitola i diatrizoat meglumin natrijuma postala je jedan od najčešćih pristupa za pravljenje

kontrastnih sredstava za US. Međutim, kasnije se došlo do mnogo bolje ideje da se mehurići gasa

inkorporiraju u određeni matriks (šećer ili albumin), jer se na taj način dobijaju kontrastna

sredstva koja duže traju, uniforminja su u izgledu mehurića gasa koji su i manji po veličini, te

nesmetano prolaze kroz kapilare, a i duže vremena ostaju intaktni te na taj način su u mogućnosti

da duže opstaju u cirkulaciji (7).

Kompanija Schering je 1996. godine registrovala jedno od prvih US kontrastnih sredstava

- Levovist®, koji je po svom sastavu predstavljao gasne mehurove sa galaktozom i palmitinskom

kiselinom. Iako je pokazivao zadovoljavajuće rezultate kada je u pitanju specifikacija patoloških

promena, njegov veliki nedostatak je da što se mehurovi vrlo brzo razlože u cirkulaciji i mogu se

uočiti samo kroz nekoliko načinjenih sonograma. Da bi se pregledao organ, bilo je neophodno

više puta ubrizgavati kontrast, a pri tome nije bio dovoljno stabilan da prođe kardioplumonalnu

barijeru. Bracco je proizveo kontrastno sredstvo sa poboljšanim karakteristikama – SonoVue® sa

manjim česticama kako bi se kapilarna cirkulacija prošla (8, 9).

US KONTRASTNA SREDSTVA: SASTAV I KARAKTERISTIKE

Postoje različita kontrastna sredstva bazirana na mehurićima gasa. Ona se razlikuju u

opni (membrani) u koju su ugrađeni mehurići, samoj vrsti gasa i po tome da li su ciljani (tkivno

ili patološki specifični) ili ne (10).

 Izbor opne mikromehurića određuje koliko lako se oni preuzimaju od strane imunog

sistema. Hidrofilniji materijali se lakše preuzimaju, što smanjuje dužinu cirkulisanja ovih

kontrastnih sredstava u cirkulaciji, i na taj način skraćuje vreme koje je dostupno za snimanje.

Materijal od kojeg se pravi opna takođe utiče na mehaničku elastičnost mikromehurića - što je

materijal elastičniji, više akustične energije može da podnese, a da se mehurić ne raspukne. (10).

Membrana kojom su mehurići gasa stabilizovani takođe mora biti biološki inertna (8). Današnje

opne se najčešće prave od albumina, galaktoze, lipida ili polimera (10). Denaturisani humani

serumski albumini su se pokazali kao odlični, ali zbog potencijalne opasnosti od prenosa virusne

infekcije jer su humanog porekla, dešavalo se da pacijenti odbiju njihovu primenu te se kod

savremenih kontrasta sve više koristi fosfolipidna opna (8).

Slika 2. Mikroskopski izgled ultrazvučnog kontrastnog sredstva – mikromehurići gasa

(dostupno na: http://www.bu.edu/medal/research/mono-dispersed-ultrasound-contrast-agents/)

Vrsta gasa u mirkomehurićima je najvažnija komponentna US kontrastnih medija, jer

direktno utiče na ehogenost. Kada se mirkomehurići nađu u ultrazvučnom polju oni se

komprimuju, osciliraju i reflektuju karakterističan eho. Gas može biti vazduh ili teški gasovi kao

što su perfluorokarbon ili azot. Teški gasovi su manje rastvorljivi u vodi te će ređe se desiti da

cure iz mehurića. Oni na taj način duže ostaju u cirkulaciji (10).

Sama količina gasa i vrsta opne jesu konstanstne, ali je veličina samih mehurića retko

uniformna. Njihova veličina varira u rasponu od 1-4 µm, što znači da su manji od eritrocita što

im omogućava da lako prolaze kroz cirkulaciju, ali i mikrocirkulaciju (10).

Kao što je navedeno, postoje dve vrste kontrastnih US sredstava – tzv. neciljani i ciljani.

Neciljani mikromehurići se aplikuju intravenski u sistemsku cirkulaciju malim bolusom. Ostaju u

cirkulaciji određeno vreme i za to vreme se sonda US aparata usmerava na regiju od interesa.

Ciljani ligandi koji se vezuju za receptore karakteristične za intravaskularna oboljenja mogu se

konjugovati sa mikromehurićima i omogućiti na taj način da se mikromehurići gasa akumuliraju

selektivno u regijama od interesa, kao što su patološka tkiva. Ova vrsta molekularnog imidžinga,

poznata kao ciljana kontrastna ultrasonografija proizvodi pojačanje signala samo u regiji od

interesa. Ciljani mikromehurići gasa ili targeted micorbubbles se još uvek nalaze u fazi

pretkliničkih istraživanja, a baziraju se uglavnom na lipidnom jednoslojnom omotaču i

perfluorokarbonu kao gasnom jezgru. Lipidni sloj je prekriven slojem polietilen glikola, koji

prevenrira agregaciju mehurića i čini ih nereaktivnim, praktično ih sakriva od imunog sistema i

na taj način produžava vreme opstanka u cirkulaciji i dužinu samog pregleda. Na ovoj opni se

nalaze i modifikacije odgovorne za svojstva ovih US kontrastnih medija da služe kao ligandi za

specifične receptore (10).

Dinamika prebojavanja patoloških promena se posmatra tokom određenim vaskularnih

faza (arterijska, portna, venska i postvaskularna), slično kao kod kontrastne kompjuterizovane
tomografije (CT) ili magnetne rezonance (MR), ali sve to u realnom vremenu i pri totalnoj

kontroli lekara koji vrši ultrazvučni pregled. US kontrastna sredstva imaju drugačiju

farmakokinetiku od konvencionalno korišćenih kontrastnih sredstava za CT i MR, upravo zbog

toga što se zadržavaju u vaskularnom prostoru, dok se većina CT i MR kontrastnih medija brzo

čiste iz vaskularnog korita u ekstravaskularni prostor. Dodatno, poneka US kontrastna sredstva

imaju kasnu postvaskularnu fazu tokom koje oni bivaju zadržani u jetri i slezini. Smatra se da

ovakva kontrastna sredstva bivaju fagocitovana od strane Kupferovih ćelija jetre te se često ova

kasna postvaskularna faza naziva Kupferova faza (11).

Slika 3. Mali hepatocelularni karcinom (HCC) u S6 segmentu jetre koji se prikazuje kao
postkontrastno pojačanje na kontrastnoj ultrasonografiji u arterijskoj fazi; u Kupferovoj fazi
prikazuje se kao defekt u prebojavanju (dostupno na:
http://www.spandidos-publications.com/ol/1/1/57)

US kontrastna sredstva se ponašaju kao krvni agensi i omogućavaju razlikovanje mikro i

makrovaskulature. Bez obzira na njihovu različitu fizičkohemijsku komproziciju, svi US

kontrastni mediji se slično ponašaju na US pregledu, veoma brzo dovodeći do prebojavanja i

pojačavanja ehogenosti krvi (11).

Slika 4. Tumor bubrega (renal clear cell carcinoma); 19 sekundi nakon administracije
ultrazvučnog kontrastnog sredstva prikazuje se postkontrastno pojačanje (dostupno na:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3683974/figure/F1/)

BAZIČNI PRINCIPI PRIMENE, TEHNIKA PREGLEDA, PREDNOSTI I MANE

KONTRASTNE ULTRASONOGRAFIJE

Količina kontrasta koji sadrži gasne mikromehuriće mora biti mala da bi bila bezbedna za

pacijenta. Budući da količina od 1-2 ml ubrizgana u čovečju cirkulaciju veoma brzo biva izrazito

razređena, proizvođači ultrazvučnih aparata usklađuju tehničke komponente aparata i stvoren je

posebni hardversko-softverski paket koji podržava pregled kontrastnim sredstvom. Dakle,

primenjuje se volumenski mala koncentracija kontrasta koja da bi bila vidljiva in vivo, zahteva
poseban kontrastu prilagođen B mod, koji podrazumeva odbijanje ili razlaganje linearnog

ultrazvučnog signala iz tkiva. Stepen harmonijskog ultazvučnog odgovora iz tkiva pri zadatoj

frekvenciji direktno zavisi od akustičnog pritiska koji je uslovljen mehaničkim indeksom (9).

Ranije se pregled vršio pri visokim vrednostima mehaničkog indeksa što je praktično

značilo da se registruje stepen oštećenja i raspadanja gasnih mehurića, koje se pri ovakvim

uslovima dešavalo veoma brzo i onemogućavalo je real-time generisanje US slike. Danas je

korišćenje visokog MI napušteno. Nove generacije se odlikuju povećanom stabilnošću u

cirkulaciji pri niskom akustičnom pritisku što je omogućilo pregledanje tokom nekoliko minuta i

praćenje dinamike prebojavanja posmatranih lezija (9, 12).

Kontrastno sredstvo se priprema neposredno pre intravenske administracije. Pacijent se

postavlja u poziciju za pregled, a ultrazvučni aparat se podesi na kontrastni mod i mehanički

indeks se kalibriše na niske vrednosti (ispod 0,1). Kontrast se daje bolusom u količini od 5 do 10

ml, nakon čega se aplikuje 5-10 ml fiziološkog rastvoraa, iglom od 20 G, da se mikromerući ne

bi mehanički oštetili. Uključuje se štoperica koja meri vreme pojedinih faza. Prednost je i

preporuka da se pregled snima na video i digitalni medij, kako bi se dinamika kontrasta mogla

detaljno i naknadno analizirati. Kontrastni ultrazvuk sam po sebi ne podrazumeva i primenu

Dopplera, ali moguće je raditi i Doppler asistirani kontrastni ultrazvuk (9).

Pojačanje signala se definiše relativno u odnosu na okolni parenhim kao postkontrastna

izo-, hiper- ili hipoehogenost. Takođe, opisuje se i produženo postkontrastno pojačanje. Kada je

regija neimbibirana kontrastom u postvaskularnoj fazi prilikom primene kontrasta koji je

poseduju, koristi se termin defekt prebojavanja. Sve ove forme pojačavanja se opisuju u

zavisnosti od vaskularne faze u kojoj se dešavaju. „Wash in“ je termin koji se koristi za period
progresivnog pojačavanja u regiji od interesa od momenta pristizanja gasnih mehurića do

postizanja pika prebojavanja, a „wash out“ faza se koristi za period redukcije pojačavanja

prebojavanja nakon tog pika (11).

Jedna od vrlo važnih karakteristika ultrazvučnih kontrasta je bezbednost. Ultrazvučni

kontrast nije nefrotoksičan, nema interakcije sa tireoidnom funkcijom, te nisu potrebni ciljani

laboratorijski pregledi pre primene. Alergijske reakcije su uvek moguće. Pri ovakvom pregledu

pacijent nije izložen X zračenju. Prednost kontrastnih US sredstava je mogućnost da se postigne

prebojavanje u pravom vremenu, bez potrebe da se sačinjavaju bolus-trakinzi i mogućnost da se

vrše ponavljani pregledi zbog veoma povoljne tolerancije samih sredstava. Nažalost, ukoliko je

bazični ultrazvučni pregled lošeg kvaliteta, kontrastna ultrasonografija može biti razočaravajuća

(6).

Sva ograničenja koja postoje za sivu skalu, kao što su konstitucionalno nepovoljni

pacijenti, steatozna jetra itd. važe i za kontrastnu ultrasonografiju, ali su u pojedinim situacijama

manje izražena. US kontrastna sredstva ne opstaju dugo u cirkulaciji, primena usltrasonografije

dovodi do generisanja toplote, a mikromehurići pucaju na visokim vrednostima MI te su moguće

komplikacije kao što su ruptura mikrovaskulature i hemoliza (11).

KOMERCIJALNO DOSTUPNA KONTRASTNA SREDSTVA

Ultrazvučna konstrastna sredstva koja su dostupna u Sjedinjenim Američkim državama, a

odobrena za korišćenje od strane FDA (Food and Drug Administration) i u 2014. godini su:
 1. OptisonTM® (GE Healthcare): dozvoljene indikacije su u ehokardiografiji za

punjenje leve komore i definisanje granice endokrada;

2. Definity® (Lantheus Medical Imaging): koristi se za definisanje granice endokarda;

Ultrazvučna kontrastna sredstva koja su komercijalno dostupna van Sjedinjenih

Američkih država ove godine:

1. OptisonTM® (GE Healthcare): dozvoljeno korišćenje u Evropskoj Uniji;

indikacije identične kao u SAD.

2. SonoVue® (Bracco International): dostupan za korišćenje u Evropskoj Uniji,

Norveškoj, Švajcarskoj, Kini, Singapuru, Severnoj Koreji, Indiji i Islandu;

indikaciono područje mu je šire i obuhvata ultrasonografiju dojke, jetre, portne

vene, ektrakranijalnog segmenta karotidne arterije, kao i za periferne arterije.

3. Definity®, (Luminity): komercijalno dostupan u Kanadi, Meksiku, Izraelu, na

Novom Zelandu, u Indiji, Australiji i Evropskoj Uniji, te Koreji, Singapuru I u

Ujedinjenim Arapskim Emiratima; indikaciona područja su jetra, bubreg i definisanje

granice endokarda.

4. Sonazoid® (Daiichi Pharmaceutical Co.): dostupan u Japanu i koristi se za

ultrasonografiju fokalnih lezija u jetri i fokalnih lezija dojke (13).

LITERATURA

1. Jane Bates. Abdominal ultrasound: how, why and when? Elsevier Limited 2001.
2. Postema M, Gilja OH. Contrast enhanced and targeted ultrasound. World J
Gastroenterol 2011;17(1):28-41.

3. Vourganti S, Agarwal PK, Bodner DR, Dogra VS. Radiologic clinics of North
America. Elsevier Inc, 2006.

4. Schmidt G. Thieme Clinical Companions Ultrasound. Thieme 2007.

5. Testa AC, Timmerman D, Van Belle V, Fruscella E, Van Holsbeke C, Savelli L et al.
Intravenous contrast ultrasound examination using contrast-tuned imaging (CnTITM)
and the contrast medium SonoVue for discrimination between benign and malignant
adnexal masses with solid components. Ultrasound Obstet Gynecol 2009;34:699–710.

6. EFSUMB Study Group. Guidelines for the use of contrast agents in ultrasound.
Ultraschall in Med 2004;25:249-56.

7. Goldberg BB, Liu JB, Forsberg F. Ultrasound contrast agents: a review. Ultrasound in
Med. And Biol. 1994;20:319-33.

8. Riccardo Lencioni (ed.). Enhancing the role of ultrasound with contrast agents. Italy:
Springer, 2006:3-105.

9. EFSUMB Study Group et al. Guidelines and good clinical practice recommendations
for contrast enhanced ultrasound (CEUS) – update 2008, Ultraschall in Med
2008;29:28-44.

10. McCulloch MC, Gresser S, Moos J, Odabashian S, Jasper J, Bednarz P et al.

Ultrasound contrast physics: A series on contrast echocardiography, article 3. J Am
Soc Echocardiogr. 13:959-67.

11. WFUMB-EFSUMB Study Group. Guidelines and good clinical practice

recommendations for contrast enhanced ultrasound (CEUS) in the liver – update
2012. Ultrasound in Med and Biol 2013;39:187-210.
12. Averkiou M, Powers J, SKyba D et al. Ultrasound contrast imaging research.
Ultrapund Q 2003;19:27-37.

13. ICUS: International Contrast Ultrasound Society. Available from: http://www.icus-

society.org/about-ceus/ultrasound-contrast-agents (cited 19.5.2014.)