НАСТАВНА ЈЕДИНИЦА 10

Херпесвируси. Папиломавируси. Вируси хепатитиса. Прионске болести. HIV.

ХЕРПЕС ВИРУСИ

Херпес вируси припадају фамилији Herpetoviridae, садрже дволанчану DNA и омотач, икозаедарне су
симетрије. До сада је идентификовано 8 хуманих херпес вируса, HHV (HHV, од енг. Human Herpes
Viruses), и велики број животињских херпес вируса. У HHV спадају: Herpes simplex virus тип 1 (HSV-1)
и Herpes simplex virus тип 2 (HSV-2) који изазивају промене на лицу и гениталијама; Varicella zoster virus
(VZV) који изазива овчије богиње и херпес зостер; Epstein-Barr virus (EBV), који је изазива инфективну
мононуклеозу и Буркитов лимфом; Cytomegalovirus (CMV) који је водећи узрочник конгениталног
слепила; HHV-6 и HHV-7 који изазивају розеолу; херпес вирус који изазива Капоши сарком (KSHV)
познат и као HHV-8 (описани су на тебели 1). Поред њих, Simian herpes virus, Herpes B virus, повремено
могу да изазову леталне инфекције код људи који раде у центрима за рад са приматима.

Структура вириона HSV-1

ЗАЈЕДНИЧКЕ КАРАКТЕРИСТИКЕ ХЕРПЕС ВИРУСА

Сви херпес вируси су морфолошки слични, величине око 180-200 nm. Линеарни дволанчани DNA геном
и централни протеини језгра се налазе унутар икозаедарног капсида који је окружен тегументумом.
Тегумент је јединствена карактеристика херпес вируса, то је релативно аморфни регион, који се састоји
од протеина. Тегумент садржи вирусне структурне протеине и ензиме који су неопходни за брзу
репликацију вируса и за успостављање иницијалне инфекције. Вириони такође садрже и хумане и
вирусне mRNA од којих се по уласку у ћелије синтетишу протеини, али функција тих протеина у
инфекцији није позната. Липопротеински омотач окружује тегумент а настаје од нуклеарне мембране
инфицираних ћелија домаћина. Омотач садржи бројне вирусне гликопротеине који имају улогу у
везивању, фузији и уласку вируса у ћелије.
Геном херпес вируса варира од 125 (VZV) до 240 (CMV) кило базна пара и кодира од 75 до преко 200
вирусних протеина. Међутим, сада је познато на основу RNA секвенцирања и протеомике да је
капацитет за кодирање ових вируса много већи и комплекснији него што се првобитно мислило и много
више гена може да буде експримирано у инфицираној ћелији. Хумани херпес вируси садрже шест
Херпес вируси садрже ензиме који су одговорни за синтезу вирусне DNA који омогућавају херпес
вирусима да инфицирају и ћелије које се деле и ћелије у мировању.
На основу одређених сличности, херпес вируси могу да се поделе у 3 субфамилије, α, β и γ херпес
вирусе. HSV-1, HSV-2 и VZV припадају α субфамилији, карактерише их брза репликација и латенција у
неуронима; CMV, HHV-6 и HHV-7 припадају β субфамилији и карактерише их спора репликација, а
могу да инфицирају веома мали број типова ћелија; EBV и KSHV (HHV-8) припадају γ субфамилији
коју карактерише релативно брза репликација у лимфоцитима. Ћелијски тропизам херпес вируса
значајно варира (табела 1).
1
 Табела 1 Хумани херпес вируси
Место
Начин Место латентне
Ознака Име примарне Болести
преношења инфекције
инфекције
Herpes simplex Епителне Периоралне лезије Неурони
Директни контакт
HHV-1 virus 1 ћелије (грозница), оштећења сензорних
(HSV-1) ока, енцефалитис ганглиона
Директни
контакт, Епителне Генитални херпес, Неурони
Herpes simplex
HHV-2 сексуално ћелије неонатални херпес, сензорних
virus 2 (HSV-2)
преносива енцефалитис ганглиона
болест
Респираторним
Овчије богиње
путем, Епителне Неурони
Varicella-zoster (примарна инфекција)
HHV-3 инхалација, ћелије сензорних
virus (VZV) Херпес зостер
директни ганглиона
(реактивација)
контакт,
Инфктивна
мононуклеаоза
В лимфоцити, (примарна инфекција),
Epstein-Barr virus
HHV-4 Пљувачком епител усне тумори В лимфоцита, В лимфоцити
(EBV)
дупље (Буркитов лимфом),
назофарингеални
карцином
Мононуклеоза,
Директни
конгенитална
контакт,
инфекција, тешке
сексуалном
Cytomegalovirus Лимфоцити и инфекције код Моноцити,
HHV-5 трансмисијом,
(CMV) моноцити имуносупримираних ендотелне ћелије
конгенитално,
(ретинитис,
преко крви и
гастроентеритис,
трансплантата
пнеумонија)
Розеола код деце
Директни
(примарна инфекција), Т лимфоцити,
Human контакт,
HHV-6 Т лимфоцити инфекције после моноцити,
herpesvirus 6 респираторним
трансплантације макрофаги
путем
(пнеумонија)
Human Пљувачка, Неки од случајева
HHV-7 Т лимфоцити CD4+ T cells
herpesvirus 7 директни контакт розеоле
В лимфоцити,
Kaposi sarcoma мононуклеарне В лимфоцити,
virus, ћелије Капоши сарком, туморске ћелије
HHV-8 Пљувачка, крв?
human периферне лимфоми В лимфоцита инфициране
herpesvirus 8 крви, епител вирусом
усне дупље

РЕПЛИКАЦИЈА
Репликација HSV је веома добро проучена и репрезантивни је пример за репликацију свих херпес
вируса и шеамтски је приказана на фигури 2. HSV углавном изазива литичку инфекцију епителних
ћелија, а касније успоставља латенцију у ћелијама неурона. Гликопротеини присутни у омотачу овог
вируса интерреагују са рецепторима на ћелијама, иницијално се везују за хепаран сулфат, а затим
интерреагују са другим рецепторима за које имају већи афинитет, што изазива фузију са ћелијском
мембраном. Већина херпес вируса се фузионише се цитоплазматском мембраном, али неке вирусе
2
одређене ћелије прво ендоцитују, па се вирусни омотач фузионише са мембраном ендозома. Фузијом се
протеини тегумента уносе у цитоплазму као и капсид који садржи вирусну DNA. Капсид мигрира у
једро где се геном избацује унутар једра. Вирусни геном у нуклеусу формира циркуларну структуру и
може да започне експресију вирусних гена.

Слика 2: репликација HSV-1

Транскрипција великог комплексног генома секвенцијално је регулисана са три различите класе mRNA:
(1) непосредно ране (IE) mRNA познате као α гени који се синтетишу 2 до 4 сата после инфекције;
захтевају de novo синтезу вирусних протеина пре експресије и углавном кодирају протеине који су
укључени у регулацију експресије вирусних гена и у одбрану од ћелија домаћина. (2) ране (E) mRNA
кодирају протеине тек пошто су синтетисани продукти IE гена, а кодирају протеине који су укључени у
вирусну репликацију: DNA везујуће протеине, DNA полимеразу, тимидин киназу; (3) касне (L) mRNA
се експримирају тек после репликације вирусног генома, а кодирају главне структурне протеине:
субјединице капсида, протеине тегумента и гликопротеине омотача. Рани (E) протеини, тимидин киназе
и DNA полимеразе се разликују од ензима ћелија домаћина и према томе су добра циљна места за
антивирусну терапију. Репликација вирусне DNA се јавља у кружним циркуларним циклусима, настају
високо-молекуларни DNA конкатемери који се цепају и пакују у преформиране капсиде у једру. Херпес
вируси се удружују у једру, а за матурацију капсида је неопходна протеолитичка реакција у којој
учествује вирусна протеаза. Омотач добијају од унутрашњег слоја једарне мембране, пупе кроз једарну
мембрану, па се вириони транспортују кроз ендоплазматски ретикулум и Голџи комплекс у којима губе
и поново стичу омотач који на крају вероватно потиче од цитоплазматске мембране. И α и γ херпес
вируси блокирају синтезу протеина ћелије домаћина и то цепањем mRNA. Вирусна репликација и
прекид синтезе ћелијских протеина изазива смрт инфициране ћелије. Захваљујући својој веома дугој
репликацији, β херпес вируси не захтевају прекид синтезе протеина ћелије.
3
ЛАТЕНЦИЈА
In vivo, херпес вируси углавном изазивају иницијалну литичку инфекцију коју имунски одговор
домаћина може да контролише. После иницијалне, успоставља се латентна инфекција која омогућава
свим херпес вирусима да у организму домаћина oпстану доживотно. У току латенције геном вируса је
присутан у ћелијама, али нема формирања нових вириона. DNA вируса се одржава у форми епоизома у
једру, интеграција у хромозом је екстремно ретка. Латентна инфекција се разликује од хроничне
инфекције по томе што се вирусни геном не репликује и нема формирања нових вириона. У току
латенције постоји само минимална експресија гена, експримира се отприлике 1 до 10 латентних гена и
то у одређеним временским интервалима у зависности од вируса. Латентни гени кодирају протеине који
омогућавају функционисање и одржавање вирусног епизома, онемогућавају смрт ћелија домаћина и
инхибирају имунски одговор домаћина. Многи херпес вируси експримирају microRNA у току латенције.
МicroRNA су мале регулаторне RNA које контролишу експресију гена без продукције протеина, што
омогућава вирусима да мењају експресију гена, и вируса и домаћина, без стварања антигена које би
могао да препозна имунски систем домаћина. HSV-1 експримира само microRNA у току латентне
инфекције, а нема протеина, чиме се минимализује могућност да имунски систем домаћина препозна
ћелије са латентном инфекцијом. Периодичне реактивације омогућавају константни извор нових
инфекција у популацији. Код имуносупримираних особа реактивација је много чешћа и озбиљнија, што
указује да имунски систем мора да има улогу у супресији реактивације.

HERPES SIMPLEX VIRUSHERPES SIMPLEX VIRUS

ОПШТЕ КАРАКТЕРИСТИКЕ
Геноми HSV-1 и HSV-2 имају DNA дужине око 150 kbp. Иако се разликују епидемиолошки и по
експримираним антигенима, њихови геноми садрже око 50% хомологије. Скоро сви гени HSV-1 имају
колинеарне хомологе у HSV-2. Имају заједничке многе гликопротеине и структурне антигене али имају
различит гликопротеин B, што омогућава антигенско разликовање. Ови вируси могу да се разликују и
PCR анализом.

КЛИНИЧКИ ЗНАЧАЈ
HSV вируси су најпознатији херпес вируси зато што имају највећу фреквенцију инфекције, као и највећу
способност да изазивају рекурентне везикуларне и улцерозне промене у различитим подручјима коже и
слузокоже. Ови вируси могу да изазивају прогресивне болести код имунодефицијентних особа и
енцефалитисе код имунокомпетентних домаћина, а инфекције новорођенчади могу да буду изузетно
опасне.

ЕПИДЕМИОЛОГИЈА
Инфекцију HSV-1 прати развој ″болести изнад струка″, тј. развија се фацијални херпес, док HSV-2
чешће изазива гениталне инфекције, односно инфекција испод струка. Међутим све већи број
гениталних инфекција настаје услед инфицирања вирусом HSV-1. HSV-1 се најчешће шири директним
контактом слузокожа, нарочито у подручја усана. И HSV-1 и HSV-2 су присутни широм света. Нема
познатих животињских вектора. Сероепидемилошке студије указују да преваленца анти-HSV антитела
варира са годинама и са социоекономским статусом популације. У многим земљама у развоју је 90%
популације позитивно на HSV-1 до 30-те године живота. У САД се анти-HSV-1 антитела регкиструју у
око 18-35% деце до 5 година. Детекција анти-HSV-2 антитела пре пубертета је веома ретка. Трансмисија
директним контактом гениталних слузница је најчешћи пут преноса HSV-2. Око 15-30% сексуално
активних одраслих особа у развијеним земљама има антитело на HSV-2. Вирус може да се изолује из
цервикса и уретре код отприлике 5-12% одраслих. Многе од особа из чијих се слузница вирус изолује
немају никакве знаке болести, или имају ситне, неприметне лезије. Асимптоматско излучивање вируса
4
омогућава трансмисију са партнера који нема активне гениталне лезије и нема историју гениталног
херпеса.

ПАТОГЕНЕЗА
АКУТНА ИНФЕКЦИЈА
На месту уласка, у епителним ћелија, HSV-1 и HSV-2, се репликују и изазивају литичку или
продуктивну инфекцију. Паолошке промене у акутној инфекцији се карактеришу појавом
мултинуклеарних џиновских ћелија са дегенерацијом, фокалне некрозе, еозинофилних
мултинуклеарних инклузионих телашаца. Развија се инфламаторни одговор који карактерише
иницијална инфилтрација полиморфонуклеарним, а касније и мононуклеарним ћелијама. Касније се
вирус шири до локалних сензорних неурона и ретроградно путује до сензорних ганглија које инервишу
то подручје инфекције. У случају фацијалног херпеса, вирус инфицира ганглије тригеминуса, а у случају
гениталног херпеса, вирус одлази у дорзалне коренове сакралних ганглија. Латенција се успоставља у
неуронима ганглиона. Једна репликација вируса може да се одигра у неуронима, али није неопходна за
успостављање латентне инфекције.
ЛАТЕНТНА ИНФЕКЦИЈА
Код људи је латентна инфекција HSV-1 вирусом доказана у ганглионима тригеминуса, горњим
цервикалним и ганглијама вагуса,ретко у дорзалним сензорним ганглионима (од S2-S3). Латентна HSV-
2 инфекција је доказана у сакралном региону S2-S3. Латентна инфекција неурона HSV-ом не изазива
смрт ових ћелија. Више генома вируса постоји у циркуларној екстрахромозомској форми у једру. Јавља
се транскрипција само малог дела генома, ограничена је на један вирусни транскрипт тзв. транскрип
удружен са латенцијом (LAT, latency associated transcript). LAT кодира бројне miRNA које имају улогу
регулаторних RNA и мењају експресију гена домаћина, а сама ћелија не експримира стране протеине.
Пошто се латенција успоставља у неуронима који се не деле, HSV не кодира протеине који би требало
да имају функцију да одрже вирус у епизомалној форми. Латентна инфекција вирусом не захтева
синтезу раних или касних вирусних полипептида, према томе антивирусни лекови, првенствено ензими
који делују на тимидин киназу и вирусну DNA полимеразу не делују на вирус у латентном стању.
Реактивација вируса и клиничке манифрстације могу да се јаве у току читавог живота, међутим вирус
такође може да се реактивира и избацује се у спољашњу средину, а да нема клиничких знакова болести.
Механизми којима се летентна инфекција реактивира нису познати. Фактори за које се зна да могу да
претходе активацији HSV и касније појави клиничке болести укључују излагање ултравиолетним
зрацима, температуру, узбуђење, емоционални стрес, трауму.
Реактивација и избацивање вируса у спољашњу средину су веома чести између епизода клиничких
манифестација болести, што и омогућава огромно ширење вируса у популацији. По реактивацији, вирус
пролази циклус литичке репликације и путује дуж аксона углавном до подручја које углавном у близини
примарне инфекције. Следи инфекција епителних ћелија, локално ширење вируса и формирање
улцерација.

ИМУНОСТ
Клиничке манифестације инфекције HSV-ом значајно зависе од одговора домаћина. Многе епизоде ових
инфекција су или асимптоматске, или само са благим симптомима. Клиничке епизоде болести у
примоинфекцији су углавном теже него приликом реактивација, вероватно због присуства анти-HSV
антитела и меморијских лимфоцита код особа које већ имају латентну инфекцију. Претходна инфекција
вирусом HSV-1 пружа одређену заштиту од инфекције вирусом HSV-2 и може да утиче на блаже
клиничке манифестације што је резултат одређене унакрсне заштите.
И целуларни и хуморални имунски одговор су важни у одбрани од HSV-а. Неутралишућа антитела
специфична за протеине омотача HSV су важна у превенцији егзогених инфекција. Цитотоксичност која
зависи од антитела (ADCC) може да буде важна за ограничавање ширења HSV. Крајем друге недеље
инфекције, цитотоксички Т лимфоцити могу да се детектују и способни су да униште ћелије
инфициране вирусом пре него што се заврши репликациони циклус вируса. Код имуносупримираних
5
особа, нарочито оних који имају дефицијенцијентну целуларну имуност, реактивација HSV може да
буде удружена са продуженом екскрцијом вируса и перзистенцијом лезија. HSV-1 и HSV-2 у току
латенције не експримирају вирусне протеине, па су заштићени од имунског система. Међутим, имунски
систем има улогу у одржавању латенције јер је реактивација много чешћа код имуносупримираних
особа. Могуће је да вирус може да започне реактивацију много чешће него што се раније мислило, а да
онда имунски систем уништава оне ћелије у којима се вирус реактивирао.
Продукти бројних HSV гена могу да инхибирају и урођену и стечену имуност, способни су да
инхибирају деловање интерферона на различитим нивоима. HSV-1 кодира IE протеин који блокира
везивање пептида за MHC I и тако онемогућава приказ ових молекула на површини ћелијске мембране.
Такође, HSV инхибирају апоптозу и у току и латентне и литичке инфекције.

КЛИНИЧКЕ МАНИФЕСТАЦИЈЕ

HSV-1
HSV-1 инфекција је много чешћa и удружена је са појавом херпеса на лицу, мада може да се јави и
генитална инфекција. Клинички се карактерише груписаним или појединачним везикулама које могу да
постану пустуларне, спајају се, касније пуцају и дају и мултипле и појединачне улцерације. На сувим
површинама после улкуса се прво формира краста, а на слузокожама промене дирекно епителизују.
HSV-1 углавном може да се изолује из свих ових лезија, али титар вируса се смањује са напредовањем
лезије. Инфекција углавном захвата ектодерм (кожу, уста, конјунктиве и нервни систем).
Примарна HSV-1 инфекција је најчешће асимптоматска, а симптоматска је уколико се јави у дечјем
узрасту и манифестује се гингивостоматитисом са грозницом и улцерозним лезијама букалне
слузнице, језика, десни и фаринкса. Лезије су болне и акутна фаза траје 5-12 дана. У току иницијалне
инфекције, HSV се шири до сензорних неурона у опстаје у стању латенције у неуронима ганглија
тригеминуса, које инервишу назално и орално подручје. Лезије које се јављају услед реактивације
вируса су локализоване на ивицама усана и називају ″хладни чиреви″ или ″грозница″, углавном су
унилатералне и трају седам дана. Поновном јављању промена на кожи могу да претходе сензације као
што су трњење и пецкање у том подручју коже. Системске манифестације су ретке. Мора да се нагласи
да овај вирус може да се реактивира и да се избацује кроз пљувачку у спољашњу средину, а да уопште
нису присутне видљиве лезије на кожи или слузокожи (HSV може да се изолује из пљувачке 5-10% деце
и 1-2% одраслих који су у време детекције асимптоматски). Ретко, HSV-1 може да инфицира подручје
прстију или ноктију и та инфекција се означава као херпетички чир и настаје због инокулације
инфицираних секрета у мале лезије на кожи. Јављају се болне везикуле на прстима, које могу да прелазе
у пустуле, и често могу да се погрешно интерпретирају као бактеријске инфекције.

Херпес
HSV инфекција ока је најчешћи узрочник оштећења корнее и слепила у развијеном свету. Инфекције
углавном захватају конјунктиву и корнеу, а јављају се карактеристичне дендритске улцерације. Уколико

6
се болест поново јавља, може да захвати дубље делове корнее са формирањем ожиљака. Процес може да
се шири на дубље структуре ока, нарочито уколико се топикално примењују кортикостероиди.
У ретким случајевима, HSV-1 може да изазове енцефалитис. Већина случајева енцефалитиса се јавља
код одраслих који имају висок титар анти HSV-1 антитела, што указује да се вирус реактивира у нервусу
тригеминусу и шири до темпоро-паријеталне регије мозга. Примарна инфекција HSV са неуротропним
ширењем вируса са периферије до олфакторног булбуса може такође да резултује и инфекцијом
можданог паренхима. Класично, HSV енцефалитис захвата један темпорални режањ што изазива
фокалне неуролошке знакове и едем мозга. Уколико се не лечи, морталитет је око 70%. Клинички,
болест личи на апсцес мозга, тумор или на интрацеребралну хеморагију. Брза дијагностика PCR
методом узорка ликвора је заменила биопсију мозга у поступку постављања дијагнозе. Интравенска
примена ацикловира смањује морбидитет и морталитет, нарочито уколико се започне рано. Постоји
мали број фамилијарних генетских мутација које могу да повећају ризик од развоја енцефалитиса
изазваног херпес вирусима. Ове мутације захватају гене који кодирају молекуле који су укључени у
неспецифични имунски одговор.

HSV-2
Генитални херпес је веома распрострањена сексуално преносива болест. И HSV-1 и HSV-2 могу да
изазову гениталну болест, а симптоми и знаци акутне инфекције су слични за оба ова вируса.
Примарни генитални херпес
Инфекцију HSV-2 вирусом обично прати период инкубације од пет дана пре него што се развију знаци
примарне болести. Лезије почињу као мале еритематозне папуле, које брзо прелазе у везикуле и онда у
пустуле. За 3-5 дана везикуло-пустулозне лезије пуцају и формирају се улкуси који се касније осуше
чиме се формирају крусте које зарастају без ожиљака. У примарној болести, гениталне лезије су
углавном мултипле, око 20 њих, билатералне и захватају велику површину. Уретра и цервикс су често
захваћени уз појаву дискретних улцерација у егзоцервиксу. Углавном се јавља и билатерално увећање
ингвиналних чворова које може да перзистира недељама до месецима. Око трећина пацијената има
системске манифестације као што су грозница, малаксалост, мијалгија, а 1 % развија асептички
менингитис са ригидитетом врата и тешком главобољом. Прва епизода болести траје у просеку 12 дана.
Рекурентни генитални херпес
За разлику од примарне инфекције, рекурентни генитални херпес је болест која краће траје, углавном је
локализован у гениталном региону и нема системских манифестација. Најчешћи симптом је
продромална парестезија у перинеуму која се јавља од 12-24 сата пре појаве лезија. Рекурентни
генитални херпес се углавном презентује у виду груписаних везикула у спољашњем гениталном
региону. Локални симптоми као што су бол и свраб су благи и трају 4-5 дана, а лезије углавном трају 2-5
дана. Најмање 80% пацијената са манифестним гениталним херпесом изазваним инфекцијом HSV-2
развија рекурентне епизоде гениталног херпеса у року од 12 месеци. Код пацијената код којих се лезије
поново јављају у просеку имају 4 до 5 рецидива годишње. Може да се деси да нема побољшања између
напада па неки пацијенти имају промене месецима па онда следи период мировања. Временом се број
тих рекурентних епизода смањује и просечни број јављања клиничких манифестација је једном
годишње. Поновно јављање болести је резултат реактивације вируса у дорзалним ганглијама.
Рекурентне инфекције које су последица реинфекције неким другим сојем HSV-2 су есктремно ретке.
Рекурентно излучивање вируса из гениталног тракта се јавља веома често, а да нема клинички
манифестне болести.
Неонатални херпес
Неонатални херпес се развија због трансмисије вируса у току рођења проласком кроз инфициране
канале мајке. Могућа је али није тако честа и инфекција in utero. Има случајева када је тешки
неонатални херпес удружен са примарном инфекцијом серонегативних жена у време порођаја, па је
онда новорођенче изложено огромном броју вируса у току порођаја. Пошто новорођенче нема у
потпуности развијен имунски систем, неонатална HSV инфекција је веома тешка болест са веома
великом стопом морталитета, а преживели имају неуролошке секвеле. Манифестације болести варирају,
7
нека деца имају дисеминоване везикуларне лезије са захватањем унутрашњих органа, некрозу јетре и
адреналних жлезда, а код других се јављају само неуролошки поремећаји.

ДИЈАГНОЗА
HSV изолован из инфективних секрета или лезија може да се репликује in vitro у култури ћелија.
Цитопатогени ефект вируса може да се детектује у култури 24 до 48 сати по инокулацији. Изолати HSV-
1 и HSV-2 могу да се разликују бојењем вирусом инфицираних ћелија тип специфичним моноклонским
антителима конјугованим имунофлуоресцентним бојама. Директни препарат добијен из узорка и бојен
Гимзом и Папаниколау методом, може да покаже интрануклеарне инклузије у мултинуклеарним
џиновским ћелијама типичним за херпес (Tzanck тест), али овај метод је мање осетљив у поређењу са
културом вируса и није специфичан. Сличне промене могу да се виде у ћелијама инфицираним VZV-ом.
Имунофлуоресцентни тестови су веома брзи и релативно сензитивни и њима се директно детектује
антиген вируса у лезијама. Серолошки тестови не би требало да се користе за доказивање HSV
инфекција, нема промене титра у реактивацији, једини значај серолошки тестови имају за доказивање
асимптоматског гениталног херпеса. PCR ликвора и крви је најбољи тест за дијагнозу HSV
енцефалитиса.

ЛЕЧЕЊЕ
За лечење херпеса се најчешће користи ацикловир који се конвертује вирусним ензимом, тимидин
киназом, до монофосфата, а онда целуларним ензимима до три фосфата који је онда инхибира вирусну
DNA полимеразу. Ацикловир значајно смањује трајање примарне инфекције и има мањи, али значајан
ефекат на рекуретне мукокутане инфекције. Уколико се узима дневно, може да супримира поновно
јављање гениталног или лабијалног херпеса. Интравенски, веома значајно смањује морталитет у случају
неонаталног херпеса. Ацикловир резистентни сојеви вируса су изоловани из имунодефицијентних особа
које имају перзистентне лезије, нарочито оних који имају AIDS. Фоскарнет делује на ацикловир
резистентне сојеве. Поред ацикловира, за лечење рекурентног гениталног херпеса користи се
валацикловир, фамцикловир.

ПРЕВЕНЦИЈА
Избегавање контакта са особама које имају лезије, смањује ризик од ширења вируса. Вирус може да се
избацује у спољашњу средину и ако су особе без симптома, а преноси се пљувачком, секретом уретре,
цервикса. Ацикловир може да се користи за редукцију избацивање вируса у спољашњу средину као и
трансмисију гениталног херпеса нарочито са мушкараца на жене. Уколико су присутне гениталне лезије
које указују на активни генитални херпес мајке, онда је царски рез индикација јер се смањује контакт
новорођенчеда са инфицираним гениталним секретом. Међутим уколико се деси руптура мембрана пре
рођења, онда нема адекватне заштите. Нема вакцине која делује на HSV.

VARICELLA-ZOSTER VIRUS
VZV има исте структурне и морфолошке карактеристике као и остали херпес вируси, али садржи
различите гликопротеине. Геном има око 125 kbp што је најмањи геном међу свим херпес вирусима.
VZV кодира тимидин киназу па је осетљив на дејство ацикловира. Неке карактеристике инфицираних
ћелија, као што су мултинуклеарне џиновске ћелије и интрануклеарне еозинофилне инклузије,су сличне
оним које изазива HSV. Много је теже изоловати VZV у култури ћелија него HSV. Вирус углавном
остаје везан за мембрану ћелија домаћина са мањим ослобађањем вириона у течности, тако да се не
шири са ћелије на ћелију. Не расте добро у култури, што није случај in vivo јер је VZV један од
најинфективнијих херпес вируса.

КЛИНИЧКИ ЗНАЧАЈ

8
VZV изазива две болести: varicella-у (овчије богиње) и зостер. Прво обољење се углавном јавља код
деце, а друго је реактивација латентног вируса нарочито код старијих особа. Вирус остаје у латенцији у
сензорним ганглионима и активира се када ослаби целуларна имуност. И примарна болест као и болест
услед реактивације су веома тешки уколико се развију код имунодефицијентних особа.

ЕПИДЕМИОЛОГИЈА
VZV је убиквитаран. У умереним климатским подручјима, више од 90 % људи долази у контакт са VZV
у детињству, а болест се углавном јавља до десете године живота. Насупрот томе, инфекције у тропским
земљама су најчешће око 20-те године живота, а серопроваленца до 70-те године може да буде испод
50%. Вирус је веома контагиозан. Болест се јавља код 75% особа које су биле у контакту са вирусом,
што га чини најинфективнијим херпес вирусом. Овчије богиње се углавном јављају зими и у пролећним
месецима. Период инкубације је 11-21 дан. Најчешћи вид преношења је путем респираторног тракта,
мада је могуће и директним контактом са везикулама и пустуларним променама. Преносивост болести је
највећа 1 до 2 дана пре појаве промена на кожи и траје 3-4 дана, у фази када се промене на кожи
испољавају. Вирус је тешко изоловати из промена које уђу у фазу крусте.
Зостер настаје реактивацијом VZV и јавља се у 20% популације. Зостер је редак код деце, а после 50-те
године живота инциденца зостера се драматично повећава. Зостер омогућава константни извор ширења
овог вируса.

ПАТОГЕНЕЗА.
Ширење вируса респираторним путем изазива инфекцију горњег дела респираторног тракта, следи
репликација у регионалним лимфним чворовима и примарна виремија. Касније настаје инфекција
мононуклеарно-фагоцитног система и секундарна виремија. По секундарној виремији јавља се
инфекција коже и развија се имунски одговор домаћина. Повезаност зостера и овчијих богиња први је
описао Janus Von Bokay 1892. када је уочио појаву овчијих богиња у домаћинствима где је претходно
било случајева зостера. На основу тога је закључио да су зостер и овчије богиње различите клиничке
манифестације инфекције једним истим узрочником. Култура VZV вируса in vitro коју је обавио Weller
1954. је потврдила хипотезу Von Bokay-a да је вирус изолован из оболелих од овчиjих богиња као и од
оболелих од зостера исти. VZV успоставља латентну инфекцију у сензорним ганглионима, углавном
тригеминуса, али и у дорзалним ганглионима кичмене мождине. Зостер се јавља када се латентни вирус
реактивира и мултипликује у сензорним ганглионима и потом путује натраг сензорним нервима до
коже. Код имунокомпетентних особа, поновни зостер је локализован на кожи и то углавном у
дерматому који инервише сензорни ганглион у ком се вирус реактивирао.

ИМУНОСТ
И хуморални и целуларни имунски одговор су важни за контролу VZV инфекције. Целуларна имуност
је важна за контролу ширења вируса кроз организам зато што се вирус шири ћелијама. Реинфекција
овим вирусом је ретка и онемогућавају је циркулишућа антитела, док је реактивација углавном
контролисана целуларном имуношћу. Повећање инциденце и тежине зостера које се јавља код старијих
особа је у корелацији је са слабљењем вирус специфичне целуларне имуности која је удружена са
годинама. Код особа које имају ослабљени целуларни имунски одговор, (нарочито код оних после
трансплантације костне сржи, Хоџкинове болести, AIDS-а, лимфопролиферативних болести)
реактивација се веома често јавља и то са тешким карактеристикама.

КЛИНИЧКЕ МАНИФЕСТАЦИЈЕ.

VARICELLA (Oвчије богиње)

VZV изазива примарну инфекцију људи и деце коју карактерише генерализована везикуларна оспа по
кожи која се назива varicella или овчије богиње. По повлачењу клиничких манифестација болести,
вирус перзистира деценијама без клиничких манифестација. Промене се јављају углавном на задњем
9
делу главе, ушима, центрифугално се шире на лице, врат, труп и проксималне екстремитете, може да
захвати и слузнице. У једном подручју могу да се уоче промене у различитим стадијумима (од везикуле
до крусте). Промене које се јављају по кожи су у виду везикула испуњених бистром течношћу, која
постаје замућена после 1-2 дана и потом се формира круста. Ове промене веома сврбе, број лезија
варира од неколико десетина до неколико стотина. Имунодефицијентна деца могу да развију
прогресивну форму varicella-у која је удружена са пролонгираном виремијом и дисеминацијом вируса
на органе па се јављају пнеумонија, енцефалитис, хепатитис и нефритис. Морталитет у прогресивној
varicella-и је око 20%. У тромбоцитопеничних пацијената, лезије могу да буду хеморагичне. Одрасле
особе које развију овчије богиње имају 15 пута већи ризик за развој пнеумоније. Морталитет код деце у
узраст 1-14 година мањи је од 1 на 100 000 случајева, међутим морталитет у примарној инфекцији расте
у популацији одраслих на 25 на 100 000 пацијената у узрасту 30-49 година.

Примарна варичела

ЗОСТЕР
Реактивација VZV је удружена са појавом зостера. Иако се зостер виђа код пацијената свих узраста,
чешће се јавља код старијих особа. Клинички, јавља се бол у подручју који инервише одређени сензорни
неурон, што претходи ерупцији која се јавља за неколико дана, максимално за до 1-2 недеље. Ерупција
везикула је углавном унилатерална и захвата 1-3 дерматома. Нове лезије могу да се јављају у току 5-7
дана. Понављани напади VZV нису уобичајени. Уколико се јави поновни напад везикуларне ерупције у
том одређеном подручју требало би да се размисли и о HSV инфекцији.
Компликације VZV варирарју и зависе од старости и имунског одговора домаћина. Веома честа
компликација зостера је херпетична неуралгија. Карактерише се перзистентним болом у току месеци и
година после проласка лезија. Вероватно је последица оштећења неурона у одређеним сензорним
ганглионима. Имуносупримиране особе могу да развију локализовани зостер после чега се развија
висцерална инфекција која веома личи на прогресивну varicella-у. Могуће су и бактеријске
суперинфекције. Инфекција мајке у току трудноће резултује феталном ембрипатијом са ожиљцима на
кожи, микроцефалијом, катарктом, хориоретинитисом, микрофталмијом. Тешка varicella-а може да се
јави код серонегативних новорођенчади са морталитетом већим од 30%.

ДИЈАГНОЗА
Лезије варичеле или зостера се дијагностикују клинички, промене на кожи су карактеристичне па
лабораторијска дијагноза углавном није потребна. Међутим, некада је лезије тешко разликовати од оних
које изазива HSV. У лезијама могу да постоје мултинуклеарне џиновске ћелије карактеристичне за
херпес вирусе, али цитолошким прегледом не може да се уочи разлика између HSV и VZV инфекције.

10
Тачна брза дијагноза VZV може да се постави детекцијом имунофлуоресцентним техникама антигена
VZV у ћелијама из лезија. VZV може да се изолује и из везикуларне течности, слабо расте у култури
фибробласта расте и цитопатогени ефекат се не види 5 до 9 дана, па се много чешћа детектује PCR
методом.

Зостер (торакс)
ЛЕЧЕЊЕ
Ациковир редукује грозницу и промене на кожи код особа које имају varicella-у али се овај лек не
користи код деце испод 18 година јер имају лакшу болест. Примена ацикловира је препоручена за
лечење оболелих од овчијих богиња уколико имају више од 18 година и код имуносупримираних особа.
Ациковир се користи и ефикасан је у лечењу зостера код имунодефицијентних особа, може да се
користи за лечење зостера и код имунокомпетентних одраслих особа али нема значајан ефекат на
спречавање развоја постхерпетичке неуралгије која је најважнија компликација зостера. Лечење треба да
почне у року од 3 дана од почетка промена на кожи. VZV је много мање осетљив на ацикловир у
поређењу са HSV, тако да се употребљава већа доза. Нешто ефикаснији су фамцикловир, и
валацикловир.

ПРЕВЕНЦИЈА.
Болест може да се превенира или да има много блажи ток уколико се у року од 96 сати од излагања
вирусу примени хиперимуни имуноглобилин. Кад се промене на кожи појаве, није оправдано
употребити хиперимуни имуноглобилин јер не утиче на ублажавање болести нити превенцију
дисеминације. Имуноглобулин није индикован за лечење нити превенцију реактивације.
Постоји жива вирусна вакцина која је развијена у Јапану и ефикасна је и код имуносупримираних и
имунокомпетентних особа. Данас је препоручена за примену код здраве деце. Вакцинација у циљу
превенције зостера је такође могућа. Вакцина која се користи за превенцију зостера је у суштини само
већа доза вакцине за varicella-у. Примена ове вакцине је оправдана за све људе изнад 60 година код
којих се најчешће и јавља реактивација вируса. Вакцина стимулише целуларну имуност која је
ослабљена, па се смањује могућност реактивације. Хронична стања као што су инсуфицијенција
бубрега, болест срца или дијабетес нису контраиндикације за примену вакцине, али ова вакцина није
препоручена за имунодефицијентне особе.

CYTOMEGALOVIRUS
Хумани цитомегаловирус (CMV) је β херпес вирус који се тако назива због патогеног ефекта који
изазива у ћелијској култури. Поред нуклеарних инклузија, CMV изазива и перинуклеарне
цитоплазматске инклузије и увећање читаве ћелије тј. цитомегалију. CMV има највећи геном од свих
херпес вируса (240 kbp). Слично α херпес вирусима, експресија CMV гена је веома добро регулисана
секвенцијалном експресијом IE, E, и L гена, али је репликациони циклус много спорији. На основу
генске и фенотипске хетерогености описано је много сојева CMV-а, а PCR анализа вирусне DNA је

11
корисна за утврђивање епидемиологије различитих сојева. Антигенске варијације су уочене али без
клиничког значаја.

КЛИНИЧКИ ЗНАЧАЈ
CMV се разликује од HSV и VZV по томе што не изазива болести коже, али је сличан по томе што
изазива латентну инфекцију. CMV изазива висцералну болест укључујући мононуклеозни синдром код
иначе здравих (имунокомпетентних) особа. Највећи значај у хуманој популацији има због
конгениталних инфекција (1% свих новорођенчади). Већина конгениталних инфекција су
асимптоматске али око 20% тих инфекција може да има неуролошке секвеле. Овај вирус је такође
значајан изазивач болести и смрти код имунодефицијентних особа, било да је у питању примарна болест
или реактиваација болести.

ЕПИДЕМИОЛОГИЈА
CMV је убиквитаран. У развијеним земљама око 50% до 70% одраслих има антитела на CMV, а
проценат је значајно већи у лошим социоекономским условима као и у земљама у развоју. У току првих
5 година живота инфицирано је CMV-ом 10-15% деце. Вирус се углавном преноси блиским контактом,
укључујућу и сексуални контакт са особом која ексретује вирус. CMV може да се изолује из пљувачке,
цервикалног секрета, сперме, урина и леукоцита месецима и годинама после инфекције. Екскреција
CMV-а је нарочито пролонгирана после конгениталних или перинаталних инфекција, 35% инфицираних
новорођенчади излучује вирус и до 5 година после рођења. Латентна инфекција се одиграва у
леукоцитима (моноцитима) и њиховим прекурсорима и зато је могућа трансмисија вируса трансфузијом.
Међутим, овај начин преноса је релативно редак. Сматра се да 1-2% ћелија у периферној крви могу да
буду инфективне. Трансплантација органа такође може да буде један од начина преноса вируса, чиме
настаје примарна инфекција CMV-ом код серонегативних пацијената али је могућа и реинфекција код
серопозитивних пацијената.

ПАТОГЕНЕЗА
CMV инфицира васкуларне ендотелне ћелије и леукоците, у којима изазива карактеристичне инклузије.
In vitro, DNA CMV-а може да се докаже у моноцитима који при том не показују никакву
цитопатологију, што указује да је раст овог вируса ограничен у овим ћелијама. Сматра се да су ћелије у
којима CMV изазива инфекцију моноцити и њихови прекурсори односно CD34+ плурипотентне
матичне ћелије. CMV може да изазове болест различитим механизмима, укључујући директно оштећење
ткива као и оштећење имунским одговором домаћина. Иако су директна инфекција и оштећење
епителних ћелија слузнице у плућима један од могућих механизама развоја пнеумоније, анимални
модели су указали да је деструкција плућа имунским одговором домаћина у CMV инфекцији основни
механизам развоја болести у овом органу. Ова хипотеза је подржана чињеницом да инфекција вирусом у
плућима није у корелацији са тежином пнеумоније. Поред тога, пацијенти не реагују на антивирусну
терапију. Поред тога што цитотоксички Т лимфоцити могу да допринесу развоју патологије у плућима,
такође улогу имају и цитокини који се продукују у овим ћелијама.

ИМУНОСТ
И хуморални и целуларни имунски одговор су важни у инфекцији CMV-ом кодимунокомпетентних
особа. Клиничке манифестације се јављају после примарне инфекције. Реактивација и излучивање
вируса цервикалним ексретима су углавном субклинички. Код имунодефицијентних особа, примарна
инфекција као и реактивација су чешће симптоматске. Штавише, CMV инфекција моноцита резултује
дисфункцијом ових фагоцита код имунодефицијентних особа, чиме може да се повећа предиспозиција
за развој гљивичних и бактеријских суперинфекција. Кад су моноцити са латентном CMV инфекцијом у
контакту са активираним Т лимфоцитима, моноцити диференцирају у макрофаге у којима се онда
12
развијају инфективни вируси. Ове интеракције моноцита и Т лимфоцита се одвијају после трансфузије и
транспланатције и могу да објасне не само трансмисију вируса, већ и активацију латентног вируса код
реципијената алографта.

КЛИНИЧКЕ МАНИФЕСТАЦИЈЕ
CMV може да се пренесе вертикално на фетус in utero што изазива глувоћу и друге конгениталне
манифестације. Широм света, 1% новорођенчади екскретује вирус урином и назофарингсом што је
резултат инфекције in utero. На физикалном прегледу 90% ових новорођенчади нема симптоме болести.
Међутим, нешто дуже праћење је указало да 10%-20% касније развија сензорну глувоћу, психомоторну,
менталну ретардацију или оба. Новорођенчад са симптоматском болешћу (око 0,1% свих порођаја)
имају различите конгениталне или друге поремећаје као што су хепатоспленомегалија, жутица, анемија,
тромбоцитопенија, мала тежина на рођењу, микроцефалија, хориоретинитис. Мајке скоро све деце са
клинички евидентном конгениталном инфекцијом CMV-ом су имале примарну инфекцију CMV-ом у
току трудноће, што се објашњава излагањем беба вирусу у одсуству антитела мајке. Сматра се да се
трећина примарних инфекција мајки преноси на фетус и да се оштећење фетуса углавном дешава у
првом триместру. Конгенитална инфекција је често резултат реактивације вируса мајке са ширењем на
фетус, али таква инфекција ретко изазива конгениталне абнормалности зато што мајка такође преноси и
антитела на дете. Много чешће је да друго дете има конгениталну CMV инфекцију. То се објашњава
тиме да прво дете добија CMV инфекцију у обданишту, које је најчешће место ширења, чиме инфицира
трудну мајку.
Већина студија је показала да 10-15% свих мајки ексретује CMV путем цервикалне течности у току
порођаја, али већина перинатално инфицираних новорођенчади нема болест уколико није у питању
имунодефицијентно дете или ако није превремено рођено. CMV такође може да се пренесе путем млека,
али постпартална инфекција углавном није опасна.
Попут интрапарталних инфекција CMV, инфекције у току детињства су углавном асимптоматске.
Насупрот томе, код младих одраслих особа CMV може да изазове синдром који личи на мононуклеозу.
Код имунодефицијентних особа, примарне инфекције као и реактивација изазивају теже манифестације.
На пример, код особа које примају трансплантате костне сржи, водећи узрок смрти је интерстицијална
пнеумонија коју изазива CMV. Код пацијената са AIDS-ом, CMV се углавном дисеминује на висцералне
органе и изазива хориоретинитис, гастроентеритис и неуролошке поремећаје. CMV ретинитис је главни
узрок слепила код особа које имају AIDS.

ДИЈАГНОЗА
Лабораторијска дијагноза CMV-а се заснива на детекцији цитопатологије коју вирус изазива: (1)
детекцији антигена или DNA у инфицираном ткиву; (2) детекцији вирусне DNA или антигена у
телесним течностима; (3) изолацији вируса из ткива или секрета; (4) доказивању сероконверзије. CMV
може да расте у серијски пропагираним диплоидним ћелијским линијама фибробласта. Доказивање
вирусног раста углавном траје 1-14 дана, у зависности од концентрације вируса у узорку. Присуство
великих ћелија са инклузијама у седименту урина може да се детектује у дисеминованој инфекцији
CMV-ом. Култура крви да би се детектовала виремија је сада олакшана детекцијом и квантификацијом
CMV антигена у периферној крви или детекцијом CMV DNA у плазми или леукоцитима PCR методом.
Ове процедуре су много осетљивије него култура ћелија.
Због високе преваленце асимптоматских носиоца и због тога што се зна да CMV перзистира недељама и
месецима код инфицираних особа, тешко је да се повеже болест са изолацијом вируса на периферији.
Зато, изолација CMV из урина код имунодефицијентних особа које имају интерстицијалну пнеумонију
није довољан доказ да је CMV узрок те болести. Пнеумонија или гастроинтестиналана болест изазвана
CMV-ом се дијагностикују доказивањем CMV инклузија у биоптатима ткива.
Препоручене су процедуре за постављање дијагнозе инфекције CMV у одређеним клиничкимм
условима:

13
1. Конгенитална инфекција-култура вируса или доказивање вирусне DNA на рођењу или унутар 1 до 2
недеље (да би се разликовала деца која су инфицирана перинатално од in utero инфициране јер
перинатално инфицирана неће да почну да ексретују вирус 3 до 4 недеље по рођењу).
2. Перинатална инфекција-негативне културе по рођењу, а позитивне 4 или више недеља по рођењу
указују на наталну или рану постнаталну инфекцију. Серонегативна новорођенчад могу да добију CMV
из спољашњих извора као што је трансфузија крви.
3. CMV мононуклеоза код имунокомпетентних особа-сероконверзија и присуство IgM антитела
специфичних за CMV су најбољи индикатори примарне инфекције. Позитивна култура урина може да
укаже на CMV вирусне инфекције, али може да указује и на неку претходну инфекцију зато што болест
може да траје месецима и годинама. Позитиван налаз CMV антигена или вирусне DNA у крви је
дијагностички поступак у овој популацији.
4. Имунодефицијентне особе-доказивање вирусних антигена или DNA у крви указује на виремију.
Доказивање инклузија или вирусних антигена у оштећеним органима као што су плућа, езофагус или
колон указује на присуство CMV инфекције, али не доказује да је CMV узрок болести све док се други
патогени не искључе. Сероконверзија има дијагностички значај али се ретко дешава, нарочито код особа
које имају AIDS, пошто су више од 90% ових пацијената серопозитивни на CMV пре инфекције HIV
вирусом. CMV-специфична IgM антитела могу да не буду присутна код имунодефицијентних
пацијената који примају транспланатате, нарочито код активације вируса. За разлику од тога, код
пацијената са AIDS-ом, ово антитело је углавном присутно и када нема клинички манифестне болести.

ЛЕЧЕЊЕ.
Ганцикловир, нуклеозидни аналог гуанозина, структурно је сличан ацикловиру и може да инхибира
репликацију CMV-a и превенира болест код код прималаца органа и код оболелих од AIDS-а.
Комбиновање имуноглобулина са ганцикловиром редукује веома велику стопу морталитета код CMV
пнеумоније код особа које добијају костну срж више него кад су само примили ганцикловир. Фоскарнат
је други лек одобрен за лечење болести изазваних CMV-ом је такође ефикасан. Трећи лек је цидофовир
нуклеотидни аналог који се користи за лечење ретинитиса али је његова употреба ограничена код
ганцикловир резистентних инфекција код имуносупримираних особа збох нефротоксичности.

ПРЕВЕНЦИЈА.
Коришћење крви од серонегативних донора или крви која се третира како би се уклонили леукоцити,
смањује могућност преноса CMV трансфузијом. Слично, болест може да се избегне код негативних
прималаца органа коришћењем органа од донора који су такође серонегативни. Нема доступне вакцине.

EPSTEIN-BARR VIRUS (EBV)

EBV је изазивач инфективне мононуклеозе, Буркитовог лимфома и назофарингеалног карцинома. EBV
је γ херпес вирус. Геном је дволанчана DNA која има 172 kbp. In vivo, EBV има тропизам и за хумане B
лимфоците и за епителне ћелије. In vitro, EBV може да расте само у култури хуманих B лимфоцита или
B лимфоцита примата као и у неким епителним ћелијама. У култури B лимфоцита, вурус изазива
латентну инфекцију. Према томе, EBV не изазива цитопатогени ефекат или карактеристичне инклузије
као и остали херпес вируси. Мали проценат примарних B лимфоцита гајених у култури који су
инфицирани EBV-ом могу да се трансформишу у имортализоване лимфобластне ћелије које могу да
расту перманентно у култури и одржавају инфекцију EBV вирусом. Вирусна DNA у оваквим ћелијама
лимфобластоидне ћелијске линије остаје у циркуларној екстрахромозомској неинтегрисаној форми и
веома ретко може да се нађе у интегрисаном стању. Могућа је литичка репликација у овим ћелијама и
онда да се дешава слична активација гена као и у другим херпес вирусима.

14
EBV ЛАТЕНЦИЈА
Описана су три основна типа латентне инфекције које карактерише различита експресија.
Лимфобластоидна ћелијска линија има III тип латенције који карактерише експресија 4 нуклеарна EBV
антигена (то су EBNA гени), укључујући EBNA-1 чији су продукти неопходни за одржавање у
епизомалној форми а кодира и два интегрална мембранска протеина. Бројне мале RNA су такође
експримиране укључујући и EBER и BART који кодирају бројне регулаторне miRNA. У типу II
латенције, који је нађен у ћелијама назофарингеалног карцинома, не експримира се читав спектар EBNA
протеина али експримирани су бројни други вирусни гени који се налазе у типу III латенције. Тип I
латенције се налази у ћелијама Буркитовог лимфома и много је мање гена експримирано. Експримиран
је само EBNA-1 и мали регулаторни RNA.

КЛИНИЧКИ ЗНАЧАЈ
EBV је откривен у току студија које су изучавале етиологију Буркитовог лимфома. Касније су
серолошке студије указале да вирус изазива инфективну мононуклеозу. Значај EBV је у изазивању
малигних болести укључујући Буркитов лимфом, назофарингеални карцином и лимфопролиферативне
болести код имунодефицијентних особа.

ЕПИДЕМИОЛОГИЈА
Преко 90% популације је EBV серопозитивно. У земљама у развоју, већина популације се инфицира у
узрасту до 2 године, док је у развијеним земљама инфекција нешто чешћа у каснијем детињству и
адолесценцији. Када се инфекција EBV-ом деси у другој деценији живота или касније, удружена је са
појавом симптома инфективне мононуклеозе у око 50% случајева. Постоје два основна соја EBV, (тип1
и 2) оба су распрострањена и могу да коинфицирају једну индивидуу. EBV се шири директним
контактом са секретима орофарингса. Вирус може да се рутински изолује из саливе 10- 20% здравих
одраслих особа као и код особа које су серопозитивне али више немају клиничке манифестације. Има
малу контагиозност тако да је већина случајева инфективне мононуклеозе последица поновљеног
контакта између осетљиве особе и она која асимптоматски избацује вирус у спољашњу средину.
Инфективна мононуклеоза може да се пренесе и трансфузијом крви, мада је у овом случају углавном
изазвана CMV-ом.

ПАТОГЕНЕЗА
Иако EBV иницијално инфицира епителне ћелије оралне слузнице, кључна карактеристика овог вируса
је касна инфекција В лимфоцита и поликлонска активација В лимфоцита са бенигном пролиферацијом.
EBV улази у В лимфоците везивањем гликопротеина омотача за површинске рецепторе CR2 или CD21
који су рецептори за C3d компоненту комплемента. Инфекција је удружена са имортализацијом и
пролиферацијом В лимфоцита. В лимфоцити инфицирани EBV вирусом су поликлонски активирани,
продукују имуноглобулине и експримирају одређене антигене који су циљно место деловања
целуларног имунског одговара на инфициране лимфоците. У току акутне фазе инфективне
мононуклеозе до 20% циркулишућих В лимфоцита експримира EBV антигене. Како инфекција одмиче,
EBV може да се изолује из само 1% ових ћелија.
EBV је удружен са неколико лимфопролиферативних болести, укључујући Буркитов лимфом и
посттрансплантационе лимфоме код имунодефицијентних особа. Такође је удружен и са епителним
туморима као што је назофарингеални карцином. Фактори који одређују да ли ће инфекција EBV-ом да
буде онкогена нису познати, али неколико гена који су експримирани у типу III латенције су неопходни
за имортализацију В лимфоцита, првенствено латентни мембрански протеин-1 (LMP-1). Дистрибуција
инфекције EBV-ом у Африци је указала да одређени кофактор, као што је маларија, може да изазове
последичну активацију В лимфоцита и формирање Буркитовог лимфома. In vivo, лимфоми изазвани
EBV могу да буду и моноклонског и поликлонског порекла. У Буркитовом лимфому су транслокације,
укључујући c-myc онкоген и имуноглобулинске локусе лаких и тешких ланаца, неизбежне. Ове
транслокације омогућавају повећану експресију c-myc и последичну трансформацију ћелије. EBV је
15
присутан у већини форми назофарингеалног карцинома, тако да се сматра да има улогу у етиологији ове
болести. Међутим, одређени карциногени из околине као и генетски фактори такође доприносе развоју
ове болести. Прекид имунског надзора има улогу у развоју малигнитета зато што имуносупримиране
особе имају већу склоност да развију лимфоме удружене са EBV. Неке скорије студије су указале на
удруженост EBV и Хочкиновог лимфома код млађих особа.

Атипични вироцити (лево) и нормални лимфоцити (десно)

ИМУНОСТ
Инфективна мононуклеоза је удружена са циркулишућим антителима на специфичне вирусне антигене,
али и на одређене антигене који могу да се нађу у животињама као што су овце и козе. Ова хетерофилна
антитела су хетерогена група предоминантно IgM антитела, за које се зна да корелирају са епизодама
инфективне мононуклеозе и углавном се користе као дијагностички тест за ову болест. Она не реагују
унакрсно са антителима специфиним за EBV и нема добре корелације између титра хетерофилних
антитела и тежине болести. Ослабљен целуларни имунски одговор на митогене и антигене, види се
веома брзо у току инфективне мононуклеозе. ″Атипична″ лимфоцитоза удружена са инфективном
мононуклеозом изазвана је порастом броја циркулишућих Т лимфоцита, који се активирају у одговору
на вирусне антигене присутне на инфицираним В лимфоцитима. Са опоравком од болести, атипична
лимфоцитоза се смањује и ћелијска имуност се враћа на неки претходни ниво, мада остају меморијски Т
лимфоцити који задржавају способност да ограниче пролиферацију инфицираних В лимфоцита. У
ретким случајевима, иницијална пролиферација В лимфоцита није контролисана и настаје EBV
лимфопролиферативна болест. Овај синдром се чешће јавља код имунодефицијентних особа после
трансплантације органа.

КЛИНИЧКЕ МАНИФЕСТАЦИЈЕ

Инфективна мононуклеоза
Већина примарних инфекција EBV-ом су асимптоматске, међутим инфекције у другој декади живота
прати развој инфективне мононуклеозе коју карактеришу: грозница, малаксалост, фарингитис, болни
лимфаденитис, спленомегалија. Ови симптоми перзистирају данима или недељама, а онда се постепено
повлаче. Компликације као што су опструкција ларингса, менингитис, енцефалитис, хемолитичка
анемија, тромбоцитопенија и руптура слезине могу да се јаве у 1-5 % пацијената.
Лимфопролиферативни синдром.
Пацијенти са примарном или секундарном имунодефицијенцијом су веома осетљиви на развој
лимфопролиферативних болести услед инфекције EBV-ом. На пример, инциденца ових лимфома је 1-
2% после транспланатције бубрега и 5-9% после трансплантације срца. Ризик је највећи код пацијената
који имају примарну EBV инфекцију пре него реактивацију. Најкритичнији симптоми су перзистентна
грозница, лимфаденопатија и хепатоспленомегалија.
16
Буркитов лимфом
У субсахарској Африци, ендемски Буркитов лимфом је најчешћа малигна болест деце инциденце 8-10/
100.000 годишње. Ендемски Буркитов лимфом је скоро увек удружен са EBV-ом. Ризик за развој тумора
је највећи у екваторијалној Африци где је највећа инциденца маларије. Ендемски Буркитов лимфом се
клинички најчешће манифестује отоком у пределу вилице или орбите код деце. Сматра се да је резултат
ране инфекције EBV чиме настаје пул инфицираних В лимфоцита. Маларија даље може да утиче на
пораст броја ових ћелија и да омогући константну стимулацију антигеном. Овакви стимулуси потом
могу да повећају шансу за хромозомске транслокације које укључују c-myc онкоген што је
патогномонично за овај лимфом. Серолошки скрининг IgA антитела и на VCA као и на ране EBV
антигене, може да се користи у раној дијагностици. У САД и другим земљама где Буркитов лимфом
није ендемски, EBV је удружен само са 15% спорадичних Буркитових лимфома.
Назофарингелни карцином
Назофарингеални карцином је тумор епителног порекла. Ендемски је у Јужној Кини. Висока инциденца
овог тумора у Јужној Кини указује на додатни фактор поред EBV као што су генетски или фактори
околине који могу да буду важни у патогенези ове болести.
Оболели од AIDS-а
Код оболелих од AIDS-а неколико различитих болести изазваних ЕВV-ом могу да се јаве укључујући
леукоплакију језика, интерстицијалну лимфоцитну пнеумонију (нарочито код деце) и лимфоме. ЕВV је
такође узрочник посттрансплантационих лимфопролиферативних болести.

ДИЈАГНОЗА
Инфективна мононуклеоза се углавном документује доказивањем атипичних лимфоцита и позитивним
серолошким налазом на EBV. Хематолошка испитивања указују на повећан број лимфоцита и моноцита
са више од 10% атипичних лимфоцита који се називају Даунијеве ћелије. Атипични лимфоцити, мада
нису специфични за EBV, присутни су са појавом симптома, а нестају пошто се болест повуче. Промене
функције јетре такође могу да се детектују, а уобичајени налаз је увећање јетре и слезине. Детекција
специфичних антитела је приказана на табели.
Изолација EBV из клиничких узорака није практична, зато што захтева свеже хумане В лимфоците или
феталне лимфоците добијене из пупчане врпце.

EBV специфична антитела

Специфичност антитела Време појављивања Трајање Коментари
Антиген вирусног
Рано у току болести 1-2 месеца Индикатор примарне инфекције
капсида (VCA)/ IgM
Маркер у епидемиолошким студијама , ако је
VCA/ IgG Рано у току болести доживотно пристан а нема детекције ЕВNA антигена
указује на инфекцију у току
Касна појава ових антитела омогућава
3-6 недеља од почетка дијагностиковање примарне инфекције на
EBNA IgG доживотно
болести основу мерења у два времена (прво мерење
негативно, а друго позитивно)
Рани антиген- еarly IgA антитела се користе за предвиђање
Пик је 3-4 недеље од
antigen (EA) 3-6 месеци појаве назофарингеалног карцинома у
почетка болести
diffuse protein (EA-D) популацијама са високим ризиком
Месецима У високом титру присутан код оболелих од
Неколико недеља од
EA restricted (EA-R) или Буркитовог лимфома, може да се користи као
почетка болести
годинама индикатор EBV реактивације

ЛЕЧЕЊЕ.
Лечење инфективне мононуклеозе је углавном потпорно. Више од 95% пацијената се опорави без
терапије, док у малом проценту може да се јави руптура слезине. Литичка репликација вируса је
осетљива на ацикловир који смањује репликацију овог вируса у култури као и in vivo. Без обзира на ову
17
активност, системски дат ацикловир нема ефекта на клинички ток болести. Опструкција ларингса може
да се лечи кортикостероидима.

ПРЕВЕНЦИЈА.
Појава Буркитовог лимфома и назофарингеалног карцинома у одређеним географским подручјима даје
могућност превенције имунизацијом специфичним вирусним антигенима. Још увек нема доступне
вакцине (истражује се).

ХУМАНИ ХЕРПЕС ВИРУС 6 (HHV-6)

HHV-6 је идентификован у култури лимфоцита периферне крви код особа са лимфопролиферативом
болешћу 1986. године. Овај вирус, који је генетски различит али морфолошки сличан другим херпес
вирусима, се репликује у лимфном ткиву, нарочито у CD4+ T лимфоцитима и постоје 2 варијантеА и В.
Припада β херпес субфамилији вируса.

ЕПИДЕМИОЛОГИЈА.
Од свих херпес вируса, HHV-6 се најбрже шири и налази се у гуши 10% беба до петог месеца живота,
70% до 12-ог месеца и 30% одраслих људи. До пете године живота, скоро сви у популацији имају
антитела на овај вирус.

КЛИНИЧКЕ МАНИФЕСТАЦИЈЕ
HHV-6 тип B је изазивач розеоле или exanthema- subitum, а оба типа, и А и В, могу да изазову акутно
фебрилно стање са или без грознице или раша. Розеола се јавља код деце узраста 6 месеци до једне
године. У првих 6 месеци су деца углавном заштићена антителима која су добијена од мајке. Розеола се
карактерише температуром углавном око 39°C која траје три дана, коју следи појава макулопапулаарне
оспе која се шири од трупа на екстремитете и представља једну од шест класичних дечијих богиња.
HHV-6 се реактивира код особа које су примиле трансплантат. Може да допринесе одбацивању графта и
клиничком испољавању болести као што су менингоенцефалтис, пнеумонија и супресија костне сржи
после трансплантације костне сржи. Вирус се реактивира и код других имунодефицијентних особа
укључујући оболеле од AIDS-а лимфома, леукемија, али клинички значај овде није јасан. Постоје
покушаји да се присуство HHV-6 повеже са другим стањима као што су мултипла склероза и хронични
умор. Међутим, сада се зна да је овај вирус убиквитаран и удруженост са болешћу тешко може да се
докаже.
Прво се сматрало да HHV-6 расте само у култури свеже изолованих B лимфоцита, тако да је одређен као
лимфотропни В вирус. Међутим, сада се зна да инфицира углавном Т лимфоците и да изазива латентну
инфекцију у овим ћелијама, али и да може да се активира и изазове литичку инфекцију после митогене
стимулације. Неактивирани лимфоцити и лимфоцити здравих особа су резистентни на HHV-6
инфекцију. In vivo, HHV-6 репликацију контролише целуларна имуност.

ДИЈАГНОЗА
Примарна вирусна инфекција може да се документује сероконверзијом. Акутна вирусна инфекција може
да се документује културом, доказивањем антигена, детекцијом DNA у крви PCR методом.

ТЕРАПИЈА
Још увек нема адекватне терапије али као и CMV, HHV-6 је in vitro осетљив на ганцикловир и
фоскарнет, а мање на ацикловир.

18
ХУМАНИ ХЕРПЕС ВИРУС 7 (HHV-7)
HHV-7 је изолован 1990. године из активираних CD4+ T лимфоцита здравих индивидуа. CD4 молекул је
највероватније рецептор за овај вирус. Сероепидемиолошке студије указују да овај вирус не инфицира
децу по рођењу али око 90% деце има антителла на вирус до треће године живота. HHV-7 такође може
да изазове розеолу, али то је нађено само у ретким случајевима. Дијагноза акутне инфекције може да се
постави доказивањем сероконверзије. Нема адекватног третмана.

ХУМАНИ ХЕРПЕС ВИРУС 8 (HHV-8)

У току епидемије AIDS-а, 80-их година у САД, Капоши сарком се јавио у око 20-30 % хомосексуалаца
или бисексуалаца мушког рода који су имали AIDS, а само у око 1% хемофиличара који су имали AIDS,
што је указало да постоји још неки други инфективни агенс који је удружен са појавом Капоши саркома.
У 1994. години, коришћењем методе субхибридизације, дефинисана је вирусна DNA секвенца у Капоши
саркомима. Ове специфичне DNA секвенце су нађене у свим ткивима Капоши саркома.

ЕПИДЕМИОЛОГИЈА.
Широм света серопреваленца HHV-8 веома варира. У централној Африци где је Капоши сарком
ендемски, серопреваленца HHV-8 може да достигне 50%. Класичан Капоши сарком је чешћи у Јужној
Италији где је серопреваленца HHV-8 25%. У Северној Италији је мање заступљен и серопреваленца је
близу 10%. Удруженост серопреваленце и могућности развоја Капоши саркома је била критична за
повезивање Капоши саркома са HHV-8 као етиолошким агенсом. Овај вирус је удружен са 2 ретка
лимфопролиферативна стања, примарним ефузивним лимфомом (око 100%) и мултицентричном
Кестлмановом болешћу.
Стопа серопозитивности на HHV-8 корелира са бројем сексуалних партнера и некада се сматрало да се
ова болест преноси сексуалним путем. Вирус није нађен у гениталним секретима али га има у пљувачци.
Пошто вирус није убиквитаран као остали херпес вируси који се преносе пљувачком, врло је вероватно
да је за пренос овог вируса потребан пролонгиран директни контакт.

ПАТОГЕНЕЗА.
HHV-8 инфицира епител оралне слузнице тако да се избацује пљувачком у спољашњу средину. Може да
се нађе и у В лимфоцитима периферне крви. Вирус је присутан у латентном стању мада литички
антигени могу да се нађу у одређеном проценту ћелија. У Капоши туморима се овај вирус налази само у
туморским ћелијама, вретенастим ћелијама које су ендотелног порекла. Вирус је углавном у латентном
стању, мада 1-5% вретенастих ћелија може да експримира литички антиген и могућа је репликација
вируса. У култури, овај вирус инфицира већину ћелијских типова у којима изазива латенцију. Слично
ћелијама Капоши саркома, мањи проценат ендотелних ћелија инфицираних у култури може да
експримираа литички антиген.

КЛИНИЧКЕ МАНИФЕСТАЦИЈЕ.
Постоје 4 основне форме Капоши саркома: класични, ендемски, јатрогени или удружен са AIDS-ом.
Форме варирају у тежини али се не разликују према патолошком стању.
1. Класичан Капоши сарком описан је 1800 год. Описао га је Мориц Капоши. То је редак, индолентни
тумор који углавном захвата доње екстремитете. Већином се виђа код старијих мушкараца у
Медитерану, а описан је и код Ашкенази Јевреја.
2. Ендемски Капоши сарком, средином 20-ог века Капоши сарком је постао уобичајен у Централној
Африци где је у земљама као што је Уганда најчешћи тип тумора у болницама. Више је агресиван него

19
класичан Капоши сарком и тумор може да се види у горњим деловима екстремитета, оралној слузници и
торзоу.
3. Јатрогени Капоши сарком-јавља се после трансплантације али се повлачи после прекида примене
имуносупресивних лекова.
4. Епидемијски који је удружен са AIDS-ом је најдеструктивнија форма Капоши саркома. Јављају се
тумори у устима, торзоу, лицу и могу да се нађу у унутрашњим органима. Без лечења HIV-а, изазива
смрт.
Примарни ефузивни лимфом има већи морталитет у односу на Капоши сарком и у 100% је удружен са
HHV-8. EBV је присутан у 50 до 70% случајева примарног ефузивног лимфома и може да има додатну
улогу у настанку болести. Нема познатих генетских абнормалности код оболелих од ове болести.
Мултицентрична Кестлманова болест је лимфопролиферативна болест В ћелија лимфних чворова. У
50% случајева се јавља код оболелих од AIDS-а позитивних на HHV-8. Инфициране ћелије у овој
болести у већем проценту експримирају литичке антигене него у другим туморима удруженим са HHV-
8.

ДИЈАГНОЗА
Дијагноза HHV-8 инфекције није најтачнија. PCR метода за детекцију вирусне DNA у моноцитима
периферне крви је могућа, али у серопозитвним пацијентима без Капоши саркома веома је тешко
детектовати овај вирус.

ЛЕЧЕЊЕ И ПРЕВЕНЦИЈА.
Литичкa репликацијa реактивираних ћелија у култури је указала да бројни антивирусни лекови
инхибирају репликацију вируса. Најактивнији је фоскарнет па ганцикловир. Постоји доказ да лечење
ганцикловиром позитивно утиче на Кастлманову болест. Нема доступне вакцине.

20
ВИРУСИ ХЕПАТИТИСА

ХЕПАТИТИС
Узроци хепатитиса (запаљења јетре) могу да буду различити и укључују вирусе, бактерије и протозое
као и лекове и токсине (изониазид, угљен-тетрахллорид, етанол). Клинички симптоми и ток акутног
вирусног хепатититса може да буде сличан без обзира на етиологију, а одређивање специфичног узрока
зависи примарно од лабораторијских тестова. Хепатитис може да изазове најмање 5 различитих вируса
који припадају различитим фамилијама вируса и главне су карактеристике приказане на табели.

Упоредне карактеристике вируса хепатитиса А, В, С, D и E

Особина А В D С Е
Тип вируса Једноланчана Дволанчана DNA Једноланчана RNA RNA
RNA RNA
Инкубација (дани) 15-45 (просек 25) 30-180 (просек 28-45 15-150 (просек 21-56 (просек
60-90) 50) 40)
Почетак Обично изненада Постепен Варијабилно Подмукло ?
Узраст кад се Деца, млађе Сви узрасти Сви узрасти Сви узрасти Млађе особе
најчешће јавља особе
Феко-орална +++ ± ± - +++
трансмисија
Сексуална + ++ ++ + +?
трансмисија
Парентерална - +++ ++ +++
трансмисија
Хронични ток (%) Не 10 50-70 85 Ретко
Вироноше Не Да Да Не Не
Заштита Да Да Да Не Не
серумским
имуноглобулином
Вакцина Да Да Да Не Не

Non-A, non-B хепатитис је термин коришћен за идентификацију случајева хепатитиса који нису
изазвани вирусом хепатитиса А (HAV) или хепатититиса В (HBV). Открићем вируса хепатититиса C
(HCV) и Е (HEV) идентификовани су узрочници свих хепатитиса претходно означених као non-A, non-B
хепатитис. Постоји још једна додатна група вируса хепатитиса, хепатититис G (HGV) који није удружен
ни са једном клиничком болешћу до сада, али је идентификован у узорцима крви донора крви и особа
који су инфицирани или HCV-ом или HIV-ом. Други вируси као што су EBV и CMV могу да зазову
запаљење јетре, али хепатитис није њихова основна карактеристика. Жута грознца је такође удружена са
хепатитисом али она спада у другу групу обољења.

Hepatitis А virus
Hepatitis А virus (HAV) припада фамилији Picornavirida и роду Hepatovirus. То је вирус без омотача, има
једноланчану позитивну RNA са кубичном икозаедарном симетријом и дијаметра је 27nm. Геном HAV
има 7.4 kbp, позитивну једноланчану RNA за коју је везан протеин који се зове VPg, а свака јединица
капсида садржи 4 протеина VP1, -2, -3, и -4, који прекривају геном и формирају капсид икозаедарне
симетрије, вирион нема омотач. VP1 је избочина на HAV вирусу која се везује за рецептор на ћелијама
домаћина. Постоји само један серотип HAV вируса. HAV има неколико карактеристика ентеровируса,
резитентан је на инактивацију и стабилан је на -20°C. Може лако да се култивише у примарној култури
ћелија јетре мармосета и ћелијској култури феталних бубрега резус мајмуна.
HAV се репликује у цитоплазми као и други позитивни RNA вируси. Остварује интеракцију са
рецептором (α2 макроглобулин) на циљној ћелији (ћелије јетре и неколико других ћелијских типова) и
улази путем ендоцитозе посредоване рецептором (viropexis). Позитивна RNA се преписује у различите
21
зреле протеине, укључујући RNA зависну RNA полимеразу која омогућава транскрипцију mRNA чиме
настају вирусни протеини и репликација пуног вирусног генома. Формирање вирусних партикула се
одвија у цитоплазми, пошто се вирусни геном упакује у HAV капсидне протеине. Вириони се ослобађају
по лизи ћелије.

Структура HAV-а
КЛИНИЧКИ ЗНАЧАЈ
HAV је узрочник обољења које се раније називало инфективни хепатитис, жутица, или кратко
инкубациони хепатитис. HAV се шири фекооралним путем и епидемије могу да буду удружене са
контаминираном водом или храном. Болест је субклиничка у 50% инфицираних одраслих особа, а када
је симптоматска, обично се манифестује грозницом и жутицом. Иако може да се развије фатална болест,
болест је самоограничавајућа. Хронични хепатитис, ако се уопште и деси, је веома редак.

ЕПИДЕМИОЛОГИЈА
Најважнији извор HAV-а су људи. Неколико других примата, укључујући шимпанзе и мармосете, могу
да буду осетљиви на експерименталну инфекцију, али се код њих не дешава природна инфекција.
Најважнији пут ширења овог вируса је са човека на човека феко-оралним путем. Пренос трансфузијом је
такође могућ иако није важан начин ширења, али особе са хемофилијом које добијају продукте плазме
су у ризику. Висок ризик имају зависници од дрога и путници који одлазе у неразвијене земље. В ећина
случајева хепатитиса изазваних HAV-ом су спорадични случајеви, али су описане и епидемије.
Није описано хронично клицоноштво и одржавање вируса зависи првенстсвено од спорадичних
субклиничких инфекција и трансмисије са човека на човека. Епидемије су повезане са ингестијом
загађене морске хране (обично шкољки из вода контаминираних хуманим фецесом). Чести извори
других епидемија су храна, укључујући поврће, као и контаминирана пијућа вода. Ризик од развоја
клинички евидентне болести много је већи у инфицираних одраслих особа него код деце. Особе које
имају хепатитис су најконтагиозније у две недеље пре почетка клиничких манифестација болести.

ПАТОГЕНЕЗА
HAV се иницијално репликује у мукози црева. Може да се докаже у фецесу електронском
микроскопијом 10 до 14 дана пре почетка болести. Код већине пацијената, са почетком појаве симптома
болести, вирус више не може да се нађе у фецесу. Мултипликација у цревима је праћена периодом
виремије са ширењем на јетру. Одговор на репликацију вируса у јетри се састоји од инфилтрације
лимфоцитним ћелијама, некрозе паренхимских ћелија јетре и пролиферације Купферових ћелија, могућ
је и различити степен билијарне стазе. Верује се да цитотоксички Т лимфоцити оштећују хепатоците.
Изузев у ретким случајевима акутне хепатичне некрозе, инфекција се елиминише, оштећење јетре је
реверзибилно и HAV не изазива хроничну инфекију. Иницијални имунски одговор подразумева развој
HAV специфичних IgM антитела, а за неколико недеља и IgG. Нивои антитела на HAV перзистирају
трајно у серуму у истој концентрацији, па су особе које имају анти-HAV-антитела имуна на
реинфекцију. Иако су детектована вирус специфична IgA антитела у столици, имуност мукоза нема неки
значај у заштити од хепатитиса А.

22
КЛИНИЧКЕ МАНИФЕСТАЦИЈЕ
Инкубациони период траје 15 до 45 дана (средња вредност је 25 дана), а потом наступају грозница,
анорексија, губитак апетита, мука, бол у горњем десном квадранту абдомена и и за пар дана се јавља
жутица. Таман урин и бледа столица могу да се примете код оболелог 1 до 5 дана пре почетка клиничке
болести. Јетра је увећана и палапторно болно осетљива, серумске трансаминазе и ниво блирубина су
повећани, што је резултат инфламације и оштећења јетре. Опоравак се јавља за неколико дана до
недеља. Многе особе које имају серолошки доказ акутне HAV инфекције су асимптоматске и имају
веома благу болест без жутице. Однос инфекције и појаве болести зависи од година и може да буде 20:1
код деце, а код одраслих отприлике 1:1. Скоро сви случајеви (око 99%) HAV инфекције су
саамоограничавајући. Хронични хепатитис А је веома редак. У ретким случајевима може да се јави
фулминантни фатални хепатитис са екстензивном некрозом јетре што се јавља у мање од 0,1%.

ДИЈАГНОЗА
Анти-HAV-антитела могу да се детектују рано у току болести. Већина пацијената са симптомима и
знацима акутне HAV инфекције мају детектибилна антитела у серуму. Рани хуморални имунски одговор
подразумева секрецију предоминантно IgM антитела, која се детектује неколико недеља до неколико
месеци у току реконавелсценције. Антитела IgG класе предоминирају. Најбољи начин за доказивање
акутне HAV инфекције је доказивање високог титра вирус специфичних IgM антитела у серуму у току
акутне фазе болести. Пошто IgG антитела перзистирају доживотно једно мерење ових антитела у серуму
није довољно за доказивање скорашње инфекције, потребно је утврдити скок титра између акутне
болести фазе опоравка.

Време појаве виремије, вируса у фецесу,

симптома, жутице, ниова ензима јетре у серуму

23
ЛЕЧЕЊЕ И ПРЕВЕНЦИЈА.
Нема клиничког третмана за оболеле од хепатитиса А.

ПАСИВНА ИМУНИЗАЦИЈА
Превенција подразумева пасивну имунизацију. Пасивна профилакса HAV постоји неколико година.
Серумски имуноглобулин који је добијен од пула плазми из опште популације, има заштитни ефекат
пре и у току инкубационог периода. Око 80 до 90% случајева даје ефикасну превенцију клиничких
манифестација. У неким случајевима се јавља болест али је много блажа, тако да се развија аниктерични
хепатитис, а врло често је и асимптоматски. Имуноглобулин би требало да се даје особама које живе у
домаћинству са особама које су болесне и које су у бликсом контакту са оболелима од хепатититиса А,
затим особама за које се зна да су појеле недовољно скувану храну коју је спремала инфицирана особа.
Кад се клинички симптоми јаве, пацијент већ продукује антитела тако да онда није оправдано давати ова
антитела.
АКТИВНА ИМУНИЗАЦИЈА
HAV изолован из хумане ћелијске културе и убијен формалином се користи као вакцина која индукује
продукцију антитела, слично као и инфекција дивљим типом вирусом. У 100% случајева даје заштиту и
данас се препоручује за сву децу узраста од једне године, а код одраслих само за оне који су у високом
ризику. Дају се две дозе, 6-ог и 12-ог месеца, чиме се постиже дуготрајна протекција.

HEPATITIS В VIRUS (HBV)

Структура
HBV је DNA вирус са омотачем који припада фамилији Hepadnaviridae. Није сличан ниједном другом
хуаном вирусу, међутим слични хепатотропни вируси су идентификовани у одређеним животињама.
Комплетни вирон је сферична партикула величине 42 nm који се састоји од омотача и сржи која има око
27 nm. Срж садржи нуклеокапсид у коме се налази DNA геном. Геном вируса се састоји од парцијално
дволанчане DNA са кратким једноланчаним делом. DNA вируса има око 3200 нуклеотида, кодира
протеине омотача, хепатитис В површински антиген или HBsAg, core, оносно нуклеокапсидни протеин
(хепатитис В core антиген [HBcAg]), као и DNA полимеразу (реверзну транскриптазу) и HBx протен
који је транскрипциони активатор. Блиско повезана са вирусном DNA је вирусна DNA полимераза која
има RNA зависну DNA полимеразну, DNA зависну DNA полимеразну и активност RNA-зе Н (реверзне
транскриптазе). Још јeдна компонента core-а је хепатитис B е антиген или HBeAg који је ниско
молекуарни гликопротеин који секретују инфициране ћелије. Вирион има липидни двослојни омотач
који садржи HBsAg који се састоји од једног главног и два друга додата протеина. Комплетна вирусна
партикула се назива Dane-ова партикула.
Агрегати HBsAg се често налазе у великој количини у серуму у току инфекције, где некада могу да
имају сферичне и филаментозне форме са средњим дијаметром од 22 nm. HBV DNA такође може да се
детектује у серуму и указује да су инфективни вируси присутни. У инфицираном ткиву јетре, HBcAg,
HBeAg и хепатитис B DNA моу да се нађу у једрима инфицираних хепатоцита, док се HBsAg налази у
цитоплазми.
Постоје 4 главна серотипа HBV на основу епитопа HBsAg. Шта више, на основу варијација у
нуклеотидним секвенцама у HBV геному постоје 8 хепатитис В генотипова (A-H), који могу да буду
удружени са различитим клиничким манифестацијама. Ови генотипови варирају у зависности од
географске дистрибуције.

РЕПЛИКАЦИОНИ ЦИКЛУС
Репликација HBV укључује корак реверзне транскрипције, што је јединствено међу свим DNA
вирусима. HBV има тропизам за јетру, а рецептор за HBV и механизми уласка вируса нису познати.
Везивање HBV за хепатоците је посредовано протеином омотача (HBsAg) који се везује за
полимеризовани хумани серумски албумин и друге серумске протеине. После уласка вируса, парцијална
24
дволанчана DNA, која је некомплетна, се транспортује у нуклеус. Краћи позитивни ланац DNA је
удружен са вирусном DNA полимеразом. Комплетни или дужи ланац је комплементаран и он је
негативан. Парцијални инкомплетни ланац се комплетира и настаје комплетно дволанчана циркуларна
DNA што је кључно за започињање транскрипције. RNA полимераза домаћина омогућава транскрипцију
вирусне mRNA да би настали рани протеини укљујући HBcAg, HBeAg и вирусну DNA полимеразу као и
RNA пуне дужине. HBsAg се синтетише касније и удружује се са мембраном ендоплазматског
ретикулума и Голџи апарата. HBcAg формира језгро тако што окружује позитивну вирусну прегеномску
RNA заједно са DNA полимеразом. Ова пуноланчана RNA представља шему за реверзну транскрипцију
у којој се синтетише негативни DNA ланац. RNA се онда деградира дејством рибонуклеазе H. Следи
синтеза позитивног ланца DNA, мада се то не завршава пре него што вирус матурира и пре него што
HBsAg на мембрани Голџи апарата и ендоплазматског ретикулума не прекрије нуклеокапсидни core и
позитивна DNA варијабилне дужине улази у вирион. Вириони се онда ослобађају егзоцитозом.

HBV DNA може да се интегрише и у хромозоме домаћина, нарочито код особа које имају
хепатоцелуларни карцином удружен са HBV инфекцијом. Међутим, значај ове интегрисане вирусне
DNA није познат. Људи су углавном главни домаћини и извор инфекције, мада и примати могу да се
експериментално инфицирају.

КЛИНИЧКИ ЗНАЧАЈ
HBV је узрок обољења које су раније називали ″серумски хепатитис″. Овај назив је коришћен да би се
болест разликовала од инфективног хепатитиса и указивао је на удруженост хепатитиса са убодом игле
или трансфузијом. HBV је углавном асимптоматска, слабо изражена болест са грозницом и жутицом
која траје неколико дана или недеља. Може да постане хронична болест у 10% пацијената, што може да
резултује цирозом јетре или хепатоцелуларним карциномом.

ЕПИДЕМИОЛОГИЈА
Инфекција HBV-ом је присутна широм света, са преваленцом која веома варира међу земљама.
Хронични носиоци вируса су главни резервоар инфекције. У неким земљама, нарочито на далеком
истоку, 5 до 15% људи има овај вирус и већина су асимптоматски. Такође 10% особа које имају HIV
25
инфекцију има и хроничну HBV инфекцију. Рутинско тестирање даваоца крви на присуство HBsAg и
антитела на HBcAg (anti-HBcAg) је значајно смањило инциденцу појаве болести после трансфузије
продуката плазме. Излагање HBV-у директним контактом са крвљу и другим телесним течностима,
убодима игле резултовало је већим ризиком од инфекције међу медицинским особљем. Такође, појава
овог вируса је значајно већа међу сексуалним партнерима инфицираних особа. HBV инфекција код
новорођенчади није последица трансплацентарног преноса in utero већ настаје гутањем инфициране
течности или крви кроз неке абразије. Стопа инфекције је веома висока међу новорођенчадима чије
мајке имају акутни хепатитис В или имају HBsAg и HBeAg. Већина тих новорођенчади не развија
клиничку болест, међутим, инфекција у неонаталном периоду је удружена са немогућношћу продукције
антитела на HBsAg и неадекватним целуларним имунским одговором, што условљава да они постају
хронични носиоци инфекије у 90 до 100% случајева.

Репликациони циклус HBV-а

Појава хепатоцелуларног карцинома је удружена са перзистентним HBV инфекцијама, израчунати

ризик за развој овог тумора међу особама које имају хроничну HBV инфекцију је већи 10 до 300 пута у
одређеним популацијама. Ризик од развоја хепатоцелуларног карцинома расте код пацијената који имају
хронични хепатитис са великим бројем вирусних копија.

ПАТОГЕНЕЗА
У прошлости, хепатитис В је био познат као посттрансфузиони хепатитис и био је повезан са
парентералном применом лекова (серумски хепатитис). Међутим, последњих година је јасно да је начин
преноса ове инфекције директним контактом са течностима инфицираних особа. HBsAg се налази у
већини телесних течности, укључујући пљувачку, сперму и цервикалне секрете. У експерименталним
условима, око 0,0001 mL инфициране крви може да изазове инфекцију. Трансмисија је могућа и преко
недовољно стерилисаних игли за субкутану примену, инструмената који се користе за тетовирање и
пирсинг. Фактори који одређују клиничке манифестције у акутном хепатитису В углавном нису
познати. Међутим, највероватније укључују имунски одговор домаћина. Раш (који се јавља на кожи и
личи на раш у серумској болести) и артритис могу да претходе појави жутице и вероватно су повезани
26
са циркулишућим имунским комплексма који активирају комплемент. Пред тога, накупљање ових
имунских комплекса резултује оштећењем бубрега. Антитела на HBsAg су заштитна и удружена су са
резолуцијом болести.
Целуларна имуност је веома важна у одбрани домаћина, зато што пацијенти који имају адекватан
одговор Т лифоцита имају већу инциденцу хроничне инфекије HBV. Међутим, цитотоксички
лимфоцити изазивају оштећење јетре тако што уништавају инфициране ћелије. Антитела на HBcAg, која
се јављају у току инфекције и присутна су код хроничних носиоца болести који имају перзистентну
продукцију вириона хепатитиса В, немају значај у заштити.
Морфолошке лезије у акутном хепатитису В подсећају на оне које се јављају у другим вирусним
хепатитисима. У хроничном активном хепатитису В, присутно је континуирано присуство
инфламаторних поља, што резултује некрозом хепатоцита, нарушавањем структуре јетре и
прогресивном фиброзом. Фиброза може да резултује синдромом који се назива постнекротична
хепатичка цироза.
Интегрисана DNA HBV-а може да се нађе у скоро свим хепатоцелуларним карциномима. Вирус не
садржи ген који може да изазове трансформацију ћелија, али може лако да активира целуларни онкоген.
Такође је могуће да вирус директно има улогу у онкогенези, зато што природни ток хепатитис В
хроничне инфекције укључује циклусе оштећења и смрти хепатоцита са периодима интензивне
регенеративне хиперплазије, што значајно повећава шансу за спонатне мутације које могу да активирају
целуларне онкогене. HBV транскрипциони трансактиваторни протеин HBx, активира Src киназе које
могу да утичу на канцерогенезу. Поред тога, HBx протеин интерреагује са тумор супресорним геном p53
што такође може да има улогу у развоју овог карцинома. Удруженост између хроничне вирусне
инфекције и хепатоцелуларног карцинома је јасна и тумор јетре спада у главне узроке смрти у земљама
у којима је ова инфекција честа.

КЛИНИЧКЕ МАНИФЕСТАЦИЈЕ
Клиничка слика хепатитиса В је варијабилна. Инкубациони период може да буде кратак, до 30 дана, а
може и да траје до 180 дана, у просеку траје 60 до 90 дана. Акутни хепатитис В се манифестује
постепеном појавом умора, губитком апетита, муком, болом као и осећајем пуноће у горњем десном
квадранту абдомена. Рано у току болести, могу да се јаве оток и бол зглобова, артритис. Пацијенти
развијају и раш по кожи. Са даљим увећањем јетре, јављају се холестаза и слабија пребојеност столице,
тамнија боја урина и жутица. Симптоми и знаци могу да перзистирају неколико месеци пре него што се
болест потпуно повуче.
Уопштено, клиничке манифестације акутног хепатитиса В су много теже и много дуже трају у поређењу
са хепатитисом А. Могуће су и асимптоматске инфекције вирусом хепатитис В, као и аниктерична
болест. Фулминантни хепатитис који изазива екстензивну некрозу јетре се јавља у мање од 1%
случајева. Значајна разлика између НАV и HBV је та што инфекције HBV-ом често постају хроничне, у
просеку 10%, тј. око 90% новорођенчади и 50% код деце и имунодефицијентних особа.
Имунокомпетентне особе са одговарајућим целуларним имунским одговором развијају акутни
хепатитис, а само 1% развија хронични хепатитис. Хронична инфекција је удружена са сталном
репликацијом вируса у јетри и присуством HBsAg у серуму. Хронични хепатитис може да изазове
цирозу, инсуфицијенију јетре и хепатоцелуларни карцином у 25% пацијената.

ДИЈАГНОЗА
У току акутне епизоде болести, када је активна репликација вируса, велика количина HBsAg и HBV
DNA вируса могу да се детектују у серуму, а када пчну да се формирају комплетни вириони, може да се
детектује висок ниво DNA полимеразе и HBeAg. Мада је HBcAg такође присутан, антитела на овај
антиген се јављају варијабилно и не могу лако да се детектују. По резолуцији акутног хепатитиса В,
HBsAg и HBeAg нестају из серума, а јављују се антитела (anti-HBsAg и anti-HBeAg). Развој anti-HBsAg
антитела је удружен са елиминацијом инфекије и заштитом од нове реинфекције. Anti-HBcAg антитела
се детектују рано у току болести и перзистирају у серуму годинама, па су добар епидемиолошки маркер
27
инфекције, али немају улогу у заштити. Лабораторијска дијагноза акутног хепатитиса се најбоље
поставља доказивањем присуства IgM антитела на HBcAg у серуму, јер ова антитела нестају унутар 6 до
12 месеци од појаве акутне боести. Скоро сви пацијенти који развијају жутицу имају и анти anti-HBcAg
антитела класе IgM. HBsAg такође може да се детектује у серуму. Раније инфекције вирусом хепатитиса
В се одређују детектовањем антитела класе IgG на HBcAg и HBsAg, зато што вакцина индукује развој
само anti-HBsAg антитела.
Код пацијената са хроничним хепатитисом В, вирусна перзистенција може да се докаже и у серуму.
HBsAg могу да се детектују у току активног процеса, а нема anti-HBsAg антитела што је вероватно и
узрок хроничности ове болести. Међутим у серуму има anti-HBcAg антитела. Могу да се разликују два
типа хроничног хепатитиса: 1) HBsAg се детектују али нема HBeAg; ове особе обично имају
прогресивну дисфункцију јетре, 2) детектују се оба антигена, продукују се атитетла на HBeAg што је
праћено клиничким побољшањем. Хронична HBV инфекција се најбоље детектује доказивањем
перзистирања HBsAg у крви више од 6 до 12 месеци.

Време појаве антитела и антигена у серуму у акутном хепатитису

Време појаве антитела и антигена у серуму у хроничном хепатитису

ЛЕЧЕЊЕ
28
Нема специфичног третмана за акутни хепатитис В. Пожељна је високо-калоријска дијета. Лечење се
примењује за особе које имају нагло погоршање функције јетре, цирозу и компликације као што су
асцитес, хепатичка енцефалопатија или хеморагије, као и за оне који су имуносупримирани. У
хроничном хепаитису В може да се примењује PEG-IFN-α (IFN-α за који је везан полиетиленгликол).
Ламивудин (инхибитор HIV реверзне транскриптазе) и други нуклеозидни аналози (ентецавир,
телбивудин) инхибирају репликацију HBV-a и могу да редукују ниво вируса, али немају улогу у
излечењу HBV инфекције.

ПРЕВЕНЦИЈА
Скрининг крви и продуката плазме донора на присуство HBsAg и anti-HBcAg је значајно смањило
инциденцу хепатитиса В међу реципијентима ових продуката.
Слично, скрининг трудница и одговарајући третман изложених новорођенчади хиперимуним хепатитис
В имуноглобулинима (HBIG) и вакцинама смањује вертикалну трансмисију. Постоје и активна и
пасивна профилакса. Већина препарата садржи умерен ниво anti-HBsAg, међутим сада су доступни и
специфични HBIG са високим титром. Хиперимуни хепатитис В имуноглобулини се припремају од
серума особа које имају висок титар антитела на HBsAg али немају тај антиген. Примена HBIG по
излагању вирусу значајно смањује развој симптоматске болести.Постекспозициона профилакса HBIG
мора да буде праћена и активном имунизацијом.
Доступна је пурификована инактивирана HBsAg субјединична вакцина издвојена из хроничних носиоца.
Развијена је пречишћавањем и метилацијом антигена из крви особа које имају хроничну HBV инфекцију
али се сада не користи. Садашња вакцина (ENGERIX-B, RECOMBIVAX-HB) је рекомбинантна вакцина
садржи HBsAg. Веома добра заштита вакцином је показана у клиничким студијама. У скорије време,
препоручена је имунизација новорођенчади, деце и адолесцената. Три интрамускуларне дозе (0, 1 и 6
месеца) дају максималну заштиту. Заштита може да буде и доживотна.
Комбинација активне и пасивне имунизације је ефикаснији метод за превенцију неонаталне инфекције и
хроничног клицоноштва које је често у овом случају. Препоручује се рутинско тестирање трудница на
присуство HBsAg, а у случају позитивног налаза новорођенчад треба да приме HBIG одмах по рођењу и
три дозе вакцине. Слична комбинација пасивне и активне имунизације се примењује и за особе које
претходно нису биле имунизоване, а биле су изложене вирусу.

HEPATITIS D VIRUS– DELTA HEPATITIS (HDV)

Делта вирус изазива вирус хепатитиса D. То је мали вирус који садржи једноланчану циркуларну
негативну RNA, захтева присуство HBsAg да би могао да се пренесе са особе на особу, тако да се налази
једино код особа које имају акутну или хроничну HBV инфекцију. Стратегије које се користе за
превенцију HBV инфекције су ефикасне и у превенцији HDV инфекције. Протеини удружени са
циркуларном RNA формирају делта капсидни антиген или HDV капсидни антиген. Овај комплекс
протеина и RNA је окружен HBsAg тако да иако делта вирус формира сопствени капсидни антиген, он
се удружује са HBsAg да би формирао сопствени омотач. За разлику од других RNA вируса, HDV геном
не кодира сопствену RNA полимеразу. Репликација HDV вируса почиње уласком вируса у хепатоците
на исти начин као и HBV, јер HDV садржи исти HBsAg. Пошто HDV нема сопствену RNA полимеразу
која је неопходна за транскрипцију и репликацију, користе ћелијску RNA полимеразу за синтезу mRNA
и геномске RNA у једру. RNA геном даље формира структуру рибозома која омогућава цепање RNA
генома како би настал mRNA. Синтетишу се антигени делта капсида и удружени су са HDV
циркуларном RNA пошто она добије омотач од ендоплазматског ретикулума и Голџи апарата који
садрже HBsAg. Зато је HBsAg кључан за удруживање HDV вириона.

29
БОЛЕСТ КОЈУ ИЗАЗИВА HDV – ДЕЛТА ХЕПАТИТИС
Делта хепатитис је најчешћи у групама са високим ризиком за развој хепатитиса В. Парадоксално, није
тако чест у Источној Азији где је хепатитис В вирус уобичајен али га веома доста има на Средњем
истоку и деловима Африке и Јужне Америке. Интравенски корисници дроге имају највећи ризик у
западним земљама и око 50% таквих особа може да има IgG антитела на делта вирусни антиген. Други
фактори ризика су сексуални контакт и дијализа, могућа је и вертикална трансмисија.

HDV-структура

КЛИНИЧКЕ МАНИФЕСТАЦИЈЕ
Забележена су два главна типа инфекције: 1) симултана инфекција HDV и HBV или 2) HDV
суперинфекција код особа које имају хронични хепатитис В. Симултана инфекција може да резултује
развојем клиничког хепатитиса који се не разликује од акутног хепатитиса А и В, али може да се деси и
тек налнадни пораст ензима јетре (AST, ALT). Особе са хроничним хепатитисом В које добију
суперинфекцију хепатитисом D имају релапс жутице и много већу шансу да развију хроничну цирозу.

ДИЈАГНОЗА
Дијагноза делта инфекције се поставља доказивањем IgM или IgG антитела, или оба, на делта капсидни
антиген у серуму. IgM антитела се јављају у року од три недеље од инфекције и перзистирају неколико
недеља, док IgG антитела перзистирају годинама. У коинфекцији, пацијент који има и анти-HBcАg и
анти-D антитела, док се у суперинфекцији анти-D капсидна антитела касније јављају.

ЛЕЧЕЊЕ И ПРЕВЕНЦИЈА
Интерферон и други анти-HBV лекови (нуклеозидни и други аналози) не делују на HDV. Одговор на
терапију код особа које имају делта хепатитис је слабији него код оних који имају само β хепатитис.
Мере за превенцију трансмисије HBV превенирају трансмисију и HDV.

ХЕПАТИТИС C VIRUS-HCV
HCV је RNA вирус са омотачем, спада у фамилију Flaviviridae и род Hepacivirus. Преноси се путем крви
и њених деривата. Неколико других чланова Flaviviridae који могу да изазивају болести код људи,
припадају Flavivirus роду, укључујући и вирус који изазива жуту грозницу, денга вирус, вирус Западног
Нила који су арбовируси и преносе се уједом артропода (зглавкара). HCV је веома једноставне грађе,
има позитивну једноланчану RNA и само 3 структурна (C (од core), E1 и E2,) и 5 неструктурних гена
(NS2-NS5). HCV вирион има дијаметар од 50 nm, садржи RNA геном унутар икозаедарног капсида или
core (C) протеина, а садржи и липидни двослојни омотач са два типична вирусна гликопротеина E1
(gp31) и E2 (gp70). RNA геном кодира полипротеин који се касније сече на индивидуалне протеине
вирусним протеазама и протеазама домаћина. Гликопротеини омотача остварују интеракције са
рецепторима и корецепторима на ћелијама домаћина, што омогућава улаз вирусима у циљне ћелије.
Због тога су антитела на ове гликопротеине омотача укључена у неутрализацију вируса.
30
Геном HCV-а је веома склон мутацијама јер нема контроле активности RNA-зависне RNA полимеразе.
Мутације резултују настанком многих антигенских варијанти E2 гликопротеина који садржи
хиперваријабилне регионе (HVR1 и HVR2) што омогућава вирусу да избегне имунски систем и да
изазове хроничне перзистентне инфекције. Хиперваријабилни регион унутар E2 садржи епитопе кључне
за неутрализацију па мутације омогућавају новогенерисаним варијантама да избегну већ постојећи
имунски одговор.

HCV-структура

Постоји минимум 11 генотипова и много субтипова HCV. Генотипови имају различите географске
дистрибуције. Генотипови од 1 до 3 су распрострањени широм света. HCV геном садржи и
неструктурне гене који кодирају молекуле који су укључени у осетљивост на интерферон. Хетерогеност
HCV-а онемогућава развој ефикасне вакцине за HCV. Слично другим позитивним RNA вирусима, HCV
се репликује у цитоплазми инфицираних ћелија. Због недостатка ћелијских система за пропагацију,
HCV реплкациони циклус HCV-а није у потпуности разјашњен. У организму човека HCV је удружен са
липопротеинима и формира комплекс акоји се назива липовирочестица (lipoviroparticle (LVP). Ове LVP
се вeзују за хепаран сулфат протеогликана хепатоцита. Могућа је даља интеракција ових HCV-LVP са
рецепторима за нискомолекуларне липопротеине (LDLR) што даје непродуктивну инфекцију. У
продуктивној инфекцији гликопротеин HCV-а E2 остварује интеракцију са скевинџер рецептором B и
CD81 молекулом што омогућава улазак вируса у хепатоците вероватно процесом ендоцитоте
посредоване рецептором. По уласку се комплетна вирусна RNA преписује у полипротеин који затим
цепа на појединачне протеине протазама. Један од ових протеина је RNA-зависна RNA полимераза која
катализује директну транскрипцију и репликацију посредством негативних RNA интермедијера. Следи
Синтетишу се структурни протеини вируса (C, Е1 и E2) и неструктурни (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A
и NS5B) у форми полипротеина који се онда цепа на зреле протеине вирусним (NS3/NS4A) и ћелијским
протеазама у цитоплазми. Вириони се склапају у цитоплазми формирају се везикуле које се фузионишу
са плазма мембраном и вирус се ослобађа из ћелије.

ЕПИДЕМИОЛОГИЈА
HCV се као и HBV шири парентерално, документовано је иирење крвљу. Док није уведен скрининг крви
која се користи за трансфузију, трансфузија је изазивала већину случајева хепатитиса С. Скрининг крви
на присуство антитела утицао је на редуковање посттрансфузионог хепатитиса за 80 до 90%. HCV спада
у сексуално преносиве болести али је овај пут преноса ређи у поређењу са HBV. Пренос иглом се
дешава у 40% случајева. Широм света, око 150 милиона људи има хроничну HCV инфекију, а инфицира
се 3 до 4 милиона годишње. Највећа преваленца је на Средњем истоку, нарочито у Египту. Од 90-их
година постојала је епидемија HCV која је била удружена са применом интравенских имуноглобулина.
31
Да би се редуково ризик од HCV инфекције, продукти интравенских имуноглобулина сада пролазе
специјалне додатне поступке инактивације вируса, чиме се прекида пренос болести. Поред тога, сви
продукти имуноглобулина који не прођу овај процес инактивације вируса се искључују уколико се PCR-
ом детектује HCV у узорцима. У току порођаја се дешава вертикална трансмисија HCV.

ПАТОГЕНЕЗА
HCV се преноси путем крви и крвних деривата и инфицира В и Т лимфоците периферне крви, као и
моноците и одлази на главно место инфекције, у јетру. Стопа репликације у хепатоцитима је веома
висока, 1012 вириона на дан, када се 10% хепатоцита инфицира. Висока стопа репликације резултује
повећањем хетерогености вируса, што омогућава вирусу да избегне имунски систем домаћина. Иако
постоје неки докази о директном цитотоксичном ефекту овог вируса на хепатоците, највероватније је да
хепатоците убијају цитотоксички лимфоцити у току имунског одговора. Неколико студија је указало да
репликација HCV може да изазове цитопатогене лезије у јетри. Неспцеифични имунски одговор
резултује продукцијом цитокина и интерферона, који иницијално контролишу репликацију вируса.
Међутим, протеини вируса омогућавају вирусу да избегне имунски систем, укључујући интеракцију
core протеина HCV-а са рецептором за TNF што резултује смањењем цитолитичке активности Т
лимфоцита и интерференцију неструктурних протеина HCV-а са сигналним путевима интерферона.
Поред тога, NK ћелије одговарају на HCV инфекцију ослобађањем перфорина који фрагментишу једро
инфицираних ћелија, индукујући апоптозу. Инфекција HCV-ом се инхибира ослобађањем IFN-γ који
регрутује интрахепатичке инфламаторне ћелије, стимулише TH1 одговор, индукује некрозу и апоптозу
ћелија инфицираних HCV-ом.
Специфични имунски одговор, укључујући целуларну и хуморалну имуност, започиње после експресије
протеина HCV-а, нарочито E1 и E2 протеина. Анти-HCV антитела се јављају неколико недеља после
инфекције и због селективног притиска домаћина, мутације се дешавају у E1 и E2 протеинима, што
омогућава вирусу да избегне хуморални имунски одговор и успостави перзистентну инфекцију. Поред
тога сматра се да су анти-HCV анитела укључена у оштећење ткива због формирања имунских
комплекса. Имунски комплекси се депонују и у другим ткивима и изазивају екстрахепатичке проблеме
уључујући васкулитис, артритис, гломерулонефритис. У одсуству јаког хуморалног имунског одговора
на HCV инфекцију, цитотоксички лимфоцити су укључени у елиминацију инфекције и свака
дефицијенција целуларне имуности може да буде главни фактор за развој хроничницитета. CD8+ T
лимфоцити елиминишу HCV апоптозом инфицираних хепатоцита и инхбицијом репликације вируса
посредством IFN-γ. Цитотоксички одговор је мање ефикасан код особа које имају хроничну HCV
инфекцију у поређењу са акутном. Такође и CD4+ T лимфоцити имају важну уогу у патогенези HCV
секретовањем неколико проинфламаторних цитокина који изазивају смрт хепатоцита. У току акутне
инфекције, пораст серумских трансаминаза корелира са оштећењем ћелија и сматра се да су ове лезије
посредоване имунским механизмима. Хронична инфекција вероватно настаје услед дисбаланса између
TH1 и TH2 цитокина. TH1 цитокини, IL-2 и TNF-α, су удружени са агресивном болешћу, док су TH2
цитокини, IL-10, удружени са блажом клиничком сликом. Експресија TNF-α изазива оштећење јетре и
започиње ″цитокинску олују″ која оштећује јетру код хронично инфицираних особа. Хронична HCV
инфекција утиче на резистенцију на инсулин хепатоцита због повећане експресије TNF-α, IL-6 и
оксидативног стреса последичне инфламације. Инсулинска резистенција води до прогресивне фиброзе и
хепатокарциногенезе.
Поред имунског статуса домаћина, генски фактори такође играју улогу у патогенези HCV хепатитиса.
MHC молекули класе II, DR5 алел удружен је са мањом инциденцом цирозе код инфицираних особа.
HLA A2 рестрихован одговор цитотоксичких лимфоцита је показан у 97% особа које имају хронични
хепатитис C. Спољашњи фактори као што су употреба алкохола и пушење, такође су повезани са
прогресијом хроничног хепатитиса C. Утицај година, пола и расе, такође је удружен са варијантама
хепатитиса C.
Особе са инфициране HCV-ом могу да равију цирозу јетре и имају повећан ризик од хепатоцелуларног
карцинома, а алкохолизам повећава стопу развоја хепатоцелуларног карцинома. Сматра се да овај тумор
32
настаје због пролонгираног оштећења хепатоцита за којим следи веома брза пролиферација хепатоцита
у току регенерције јетре. Такође, различите интеракције између протеина HCV-а и домаћина могу да
играју улогу у развоју овог тумора јер ремете ћелијски циклус, повећањем експресије онкогена и
инхибицијом функције тумор супресор гена.
C протеини могу да утичу на ћелијски циклус, остварују директне или индиректне интеракције са
протеином p53, протеин киназама итд. Неструктурни протеини HCV као што су NS3 and NS5A могу да
имају улогу у ћелијској трансформацији, диференцијацији и онкогенези.

КЛИНИЧКИ ЗНАЧАЈ

КЛИНИЧКЕ МАНИФЕСТАЦИЈЕ
Период инкубације за HCV је од 6 до 12 недеља. HCV углавном не изазива клинички евидентну акутну
болест. Уместо тога, прва манифестација у око 25% инфицираних, може да буде присуство благог
хроничног хепатитиса који на крају изазива инсуфицијенцију јетре. Хронични С хепатитис је углавном
без симптома, развија се у око 85% инфицираних пацијената, може да буде удружен са повећањем нивоа
ALT у серуму. Фулминантни хепатитис C је веома редак. Просечно трајање развоја хроничног
хепатитиса је 10 до 18 година. Цироза и хепатоцелуларни карцином су касне секвеле хроничног
хепатитиса.

ДИЈАГНОЗА
HCV антигени нису детектибилни у крви, тако да су дијагностички тестови конструисани тако да
докажу присуство анти-HCV антитела. Продукције специфичних антитела нема у акутној болести у
прве три недеље по појави клиничких симптома и може да изостане у потпуности у 20% пацијената са
акутном болешћу која се заврши излечењем. Садашњи тестови детектују антитела на мултипле HCV
антигене прво ELISA методом, а потом се потврђују и рекомбинантним имуно блот есејем (RIBA). Док
ELISA указује на присуство HCV антитела, RIBA идентификује антитела на специфичне HCV антигене
(core, NS3 и NS5). Квантитативни есеји за детекцију вирусне RNA, RT-PCR, могу да се користе за
дијагнозу и мониторинг терапије али нема добре корелације између броја количине вируса и
хистолшких промена. Анализа генотипа је важна за терапију зато што тип 1 захтева најдуже лечење.
Одобрена је следећа генерација HCV RNA тестова и требало би да се користи за квантитативну анализу
HCV RNA да би се детектовао одговор на антивирусне агенсе.

ЛЕЧЕЊЕ И ПРЕВЕНЦИЈА
Комбинована терапија акутног хепатитиса C може да име позитивне ефекте, али може и да се одложи на
неколико недеља јер је могуће и спонтано повлачење инфекције. Комбинована примена IFN-α и
рибавирина је садашњи третман избора за пацијенте који имају хронични хепатитис C. Примена
инхибитора HCV протеаза (boceprevir и telaprevir), као моно-терапија врло брзо изазива резистенцију
вируса. Користе се у комбинацији са рибавирином и IFN-α на које није деловала друга терапија.
Кортикостероиди немају ефекта. Скрининг крвних продуката је веома важна мера превенције.
Профилактичка примена интравенских имуноглобулина не даје заштиту од хепатитиса C.

HEPATITIS Е VIRUS (HEV)

Хепатитис Е вирус је изазивач још једне форме хепатитиса која се шири фекооралним путем и подсећа
на хепатитис А. HEV има позитивну једноланчану RNA која је слична али се ипак разликује од RNA
молекула calicivirus-а. Вирусне партикуле у столици су сферичне, садрже икозаедарни нуклеокапсид без
омотача, али имају одређене израшатје на површини. Геном HEV је величине 7.2 kbp, садржи 3 оквира
читања или ORF (од енг. open reading frame). ORF-1 кодира неструктурне протеине укључујући метил
трансферазе, хеликазе, протеазе и RNA зависне RNA полимеразе. ORF-2 кодира капсидни потеин, а
ORF-3 мултифункционални мали протеин.

33
HEV се репликује у цитоплазми. Рецептор који користе за улазак у ћелије није идентификован. У
цитоплазми позитивна RNA вируса служи као mRNA за синтезу неструктурних протеина (ORF-1 оквир
читања). Вирусна RNA-зависна RNA полимераза ичествује у репликацији RNА. Склапање вириона се
одиграва у цитоплазми, а прукти ORF-3 помажу ослобађање вируса из ћелија.

ЕПИДЕМИОЛОГИЈА
Годишње се дешава око 20 милиона нових инфекција HEV-ом, укључујући више од 3 милиона акутних
случајева и око 70 000 смртних случајева. Већина случајева је у земљама у развоју (Азији, Африци,
Индијском подконтиненту).

КЛИНИЧКЕ МАНИФЕСТАЦИЈЕ
HEV се најчешће преноси феко-оралним путем, углавном путем контаминиране воде за пиће. Постоје и
други начини трансмисије, укључујући храну тј. ингестију инфицираних анималних продуката,
трансмисију са животиња на људе, трансфузију инфицираних крвних продуката и вертикалну
трансмисију. Без обзира што су највеће епидемије изазване контаминираном водом и храном, могуће су
и спорадичне епидемије због ингестије инфицираних шкољки. Инфекција овим вирусом је веома често
субклиничка. Инкубациони период за хепатитис Е траје око 40 дана. Ако се развију симптоми, онда је то
акутна болест која може да буде фатална, нарочито код трудница. У ендемским подручјима, HEV
углавном напада млађе људе узраста 15 до 40 година. Не шири се са особе на особу. Симптоми
инфекције су жутица, губитак апетита, увећана јетра, мука, повраћање и грозница и трају до 2 недеље.

ДИЈАГНОЗА
Пошто хепатитис Е клинички не разликује од других форми акутног хепатитиса, дијагноза се потврђује
доказом присуства специфичних IgM антитела, мада веома мало лабораторија ради овај тест. RNA овог
вируса може да се детектује RT-PCR-ом, мада се овај тест углавном користи у истраживачке сврхе.

ЛЕЧЕЊЕ И ПРЕВЕНЦИЈА
Нема специфичног третмана. Примена имуноглобулина не обезбеђује протекцију. Трансмисија може да
се редукује адекватном хигијеном, прокувавањем воде за пиће, избегавањем недовољно термички
обрађених шкољки и поврћа, као и воћа у ендемским подручјима. У најтежим формама болести са
инсуфицијенцијом јетре, трансплантација јетре је једина опција.

34
Папилома вируси

Папиломавируси су некада описивани заједно са полиомавирусима, сврставани су Papovaviridae, али је

ова фамилија сада подељена у две Papillomaviridae и Polyomaviridae. Карактеристике вируса чланова
ових фамилија које изазивају инфекције код људи су дате у табели.

Карактеристике папилома- и полиома- вируса

величина субтипови трансмисија болест лечење превенција
Papilloma, 55 HPV-1–3, 10 Блиски контакт, Брадавице на кожи Топикална примена
nm контакт са цитотксина или
окружењем, хируршка ексцизија
базени
Papilloma, 55 HPV-6, 11 Директни контакт, Орална и Комплексно вакцина
nm сексуално ларингеална
преносив папиломатоза,
генитални кондиломи
Papilloma, 55 HPV-16, 18 Сексуални контак Цервикалне Уклањање вакцина
nm неоплазме електрокаутеризацијом
Polyoma 45 BKV Респираторно или Хеморагијски Цидофовор може да
nm орално (?) циститис код има ефекта
прималаца
трансплантата,
постренална
трансплантациона
нефропатија
Polyoma 45 JCV Респираторно или Прогресивна Редукција
nm орално (?) мултифокална имуносупресије
енцефалопатија

Папиломавируси су мали вируси који имају икозаедарни нуклеокапсид без омотача и дволанчану
циркуларну DNA, дијамтера су 55 nm. Капсид има два капсидна структурна протеина, L1 (главни
капсидни протеин) и L2 (минорни капсидни протеин). Дволанчана DNA хуманог папиломавируса
кодира 7 или 8 раних гена (Е1-Е8) и два касна структурна капсидна гена (L1 и L2). Рани гени су
задужени за регулацију репликације вируса и учествују у трансформацији ћелија. Вирус не кодира
полимеразе, па у потпуности зависи од ћелије коју инфицира. На основу DNA хомологије хумани
папиломавируси (HPV) су подељени у око 100 генотипова. Папиломавируси могу да изазову
епидермалне папиломе и брадавице код великог броја кичмењака. Различити чланови група су
специфични за врсту. На пример, говеђи папиломавирус и HPV инфицирају само домаћина који су
назначени у имену. У неким случајевима, лезије које изазивају ови вируси могу да постану малигне.
Папиломавируси веома тешко расту у култури ћелије и највише информација о вирусима је добијено на
основу молекуларних студија и студија генске експресије.
Репликација HPV није добро разјашњена због тога што нема довољно студија у култури ћелија. HPV
инфицира базални слој сквамозног епитела, вирус улази у ћелије, ослобађа се капсида и вирусна DNA
одлази до једра. RNA полимераза домаћина транскрибује ране (Е) гене, а затим следи синтеза раних
протеина. Неки од раних гена, Е6 и Е7, су укључени у трансформацију ћелије која може да постакне
деобу ћелије. Е6 се везује за p53 (tumor suppressor), а Е7 за p105Rb (retinoblastoma) протеин и тиме може
да поремети регулацију ћелијског циклуса. Ћелије које се деле, задржавају вирусни геном у епизомалној
форми и тако HPV генома перзистира у ћелијама. Како се инфициране ћелије диференцирају, почињу да
експримирају друге вирусне гене, Е1 и Е2, чији су продукти укључени у регулацију вирусне
транскрипције и репликације. Синтеза вирусне DNA се одвија на два нивоа и усмерена је ћелијским
DNA полимеразама: (1) у доњим деловима епидермиса одржава се стабилна репликација вируса, са

35
сваком деобом ћелије подели се и вирус (латентна инфекција); (2) интензивнија DNA репликација у
више диферентованим епителним ћелијама. У неким случајевима, DNA папиломавируса се интегрише у
хромозоме домаћина. Тек у терминално диференцираним кератиноцитима се експримирају касни гени
за синтезу касних капсидних протеина, тако да се формирају комплетни вириони. Тада се дешава
огромна репликација DNA, склапање вириона у једру и ослобађање вируса лизом ћелија. Више од 100
генотипова HPV је идентификовано код људи.

ЕПИДЕМИОЛОГИЈА
HPV је најчешћа сексуално преносива болест. Карцином цервикса је повезан са инфекцијом овим
вирусом. Постоји још неколико других типова тумора који су такође повезани са HPV-ом: карцином
вулве и вагине, карцином пениса, ануса и орофарарингса. Брадавице по кожи се јављају код деце и
млађих одраслих особа, али се генотипови који изазивају ове промене разликују од типова који
изазивају гениталне брадавице. Вероватно је имуност на HPV генотипове повезана са настанком лезија.
Нема унакрсног имунитета па су могуће инфекције мултиплим генотиповима. Инфекција чак у 60%
случајева може да се пренесе приликом једног директног контакта са инфицираном особом. Обично
инфицирана особа нема клиничке манифестације већ је асимптоматски преносилац болести. HPV
типови 6 и 11 су најчешће удружени са бенигним гениталним брадавицама и код мушкараца и жена.
Може да се јави целуларна дисплазија епитела цервикса али ове лезије су ретко малигне. HPV типови 6
и 11 су удружени са назалним, оралним, конјунктивалним и ларингеалним брадавицама. Могу да се
пренесу перинатално и да изазову ларингеалне папиломе код новорођенчади. HPV типови 16,18, 31, 45 и
56 могу да изазову лезије вулве, цервикса и пениса. Инфекције овим вирусним типовима, нарочито
типом 16, могу да прогредирају до малигне промене. Вирусни геноми у најмање једном ових 5 типова
вируса, налазе се у већини диспластичних цервикалних епителних ћелија, carcinoma in situ, као и
ћелијама у малигним лезијама. Сада се сматра да је HPV контрибуирајући агенс који доприноси развоју
карцинома цервикса.

ПАТОГЕНЕЗА
Папиломавириси имају велики афинитет ка местима где сквамозни епител прелази у цилиндрични, као
што су подручја цервикса и ануса. Папиломавируси су први DNA вируси који су повезани са малигним
променама. Међутим, изучавање механизма трансформације овим агенсима је отежано, због
немогућности културе папиломавируса in vitro. Молекуларне пробе којима се детектују вирусни
продукти in vivo указују да се репликација и удруживање вируса одиграва само у диферентованим
слојевима сквамозног епитела, што in vitro није било могуће да се достигне. Први докази да је HPV
удружен са малигним променама код људи је проистекао из запажања epidermodysplasiaе verruciformis.
Ова болест има генетску основу и резултат је неуобичајене осетљивости на HPV типове 5 и 8, који
изазивају мултипле равне брадавице. Трећина ових пацијената (са мултиплим равним брадавицама)
касније развије сквамозне карциноме на овим лезијама.
Механизам онкогенезе HPV није јасан. Ћелије инфициране са неколико различитих папиломавируса
могу да се трансформишу и да изазову туморе уколико се инјектирају у nude мишеве (ови мишеви
немају целуларну имуност). Вирусни геном егзистира у мултиплим копијама као циркуларни епизом
унутар једара трансформисаних ћелија, али не интегрише у геном ћелија домаћина у бенигним лезијама.
У малигним туморима, нађено је да се део вирусног генома интегрише у геном ћелија домаћина, али
интеграција нема специфично место. Оба, и интегрисани вирусни геном као и екстрахромозомска
форма, садрже сопствене трансформишуће гене. Ћелије домаћина продукују протеин који инхибира
експресију трансформишућег гена папиломавируса али овај процес може да се инактивира продуктима
вируса чиме се омогућава малигна трансформација. Продукти раних гена HPV-а, Е6 и Е7, су удружени
са онкогенезом. Е6 убрзава разградњу p53 и редукује његову стабилност, а Е7 интерреагује са pRb и
ремети процес ћелијског циклуса. Инхибиција функције p53 и pRb резултује трансформацијом ћелије и
настанком тумора. Још један генски продукт HPV-а, Е5, је функционалан у бенигним папиломима. DNA
HPV-а може да се детектује PCR анализом у више од 95% узорака цервикалних карцинома. За откриће
36
да је HPV узрочник већине цервикалних канцера немачки истраживач Harald zur Hausen је добио
Нобелову награду 2008. године.

КЛИНИЧКЕ МАНИФЕСТАЦИЈЕ
Брадавице на кожи се развијају на месту инокулације вируса у року 1-3 месеца и могу да имају
различите облике од равних до дубоког плантарног раста, које иако перзистирају годинама, углавном
спонтано регредирају. Респираторна папиломатоза се углавном јавља након инфекције типовима 6 и 11
у виду интраоралних и ларингеалних лезије. Код деце се јављају као резултат перинаталног излагања.
Лечење је варијабилно и комплексно.
Гениталне инфекције HPV-ом се јављају у форми егзофитичних брадавица (condylomata acuminata), а
изазивају их типови 6 и 11. Ове промене се јављају 4-6 недеља по излагању вирусу. Кондиломи могу да
се значајно увећавају и да се формирају карфиоласте форме у току трудноће или имуносупресије.
Гениталне инфекције HPV-ом су углавном бенигне и пролазе спонтано. Међутим, могу да постану и
диспластичне и да на крају изазову континуирану цервикалну интраепителну неоплазију, тешке
дисплазије или карциноме. Најачешћи налаз у малигним лезијама је HPV тип 16, мада и овај генотип,
као и остали, може да изазове лезије које могу спонтано да регредирају.

Типичне брадавице

ДИЈАГНОЗА
HPV не расте рутински у културама ћелија и серолошки тестови се ретко користе, зато што постају
позитивни после првог излагања HPV-у. Папиломавируси изазивају перинуклеарну цитоплазматску
вакуолизацију и увећање једра, што се назива поикилоцитоза, у епителним ћелијама цервикса и вагине.
Ове појаве могу да се виде на рутинским Папаниколау бојењима. Коришћење имуноесеја за детекцију
вирусних антигена и детектуја вирусне DNA PCR методом су много осетљивија него Папаниколау тест.

ЛЕЧЕЊЕ И ПРЕВЕНЦИЈА
Садашњи третман промена које изазаива HPV углавном је или цитотоксички или хируршки. Од
топикалних цитотоксина се користе подофилин, подофилотоксин, 5-флуороурацил и трихлорсирћетна
киселина. Системска и локална примена IFN-α може да има одређени ефекат. Брадавице могу да се
уклоне ласером или излагањем течном азоту. Могуће је и уклањање електричном струјом.

37
Поновно јављање брадавица је веома често после третмана пошто вирусна DNA опстаје у базалном
слоју епитела. Цервиклане и аналне лезије могу да се третирају електрокаутером, али карциноми
захтевају радиотерапију и радикалну хируршку интервенцију.

ПАТОГЕНИ ХУМАНИ РЕТРОВИРУСИ

КЉУЧНЕ ЧИЊЕНИЦЕ:
Патогени ретровируси су РНК вируси који садрже ензим реверзну транскриптазу, која им омогућава да
користе РНК као матрицу за синтезу ДНК. Они укључују вирус хумане имунодефицијенције (енгл.
human immunodeficiency virus, HIV), који изазива синдром стечене имунодефицијенције (енгл. aquired
immunodeficiency syndrome, AIDS), вирус хумане Т лимфоцитне леукемије тип 1 (енгл. human T
lymphocyte leukemia virus, HTLV-1), повезан са настанком леукемија и лимфома, као и HTLV тип 2.
Распрострањеност: Од првих регистрованих случајева раних 1980-их година, HIV инфекција је достигла
размере светске пандемије. Остали хумани ретровируси имају ограничену географску дистрибуцију и
мању тенденцију у изазивању тешких обољења.
Улазак вируса: HIV се преноси путем сексуалног контакта, интравенском злоупотребом наркотика и
вертикално (са мајке на дете).
Ширење: HIV се доминантно везује за CD4 молекул који се налази на помагачким Т лимфоцитима и
макрофагима, улази и инфицира ове ћелије.
Мултипликација: Ретровируси могу изазвати обољења годинама након иницијалне инфекције. HIV има
дуг латентни период (у просеку око 10 година).
Оштећење ткива: HIV инфицира CD4+ Т лимфоците и доводи до деструкције ових ћелија и супресије
имунског система чинећи инфицирану особу подложну опортунистичким инфекцијама. HIV подлеже
aнтигенским вариjацијама.
Дијагноза: Скрининг представља тестирање на присуство специфичних антитела на HIV (или друге)
ретровирусе. Доказивање и квантификација инфекције спроводи се техникама амплификације
нуклеинских киселина.
Лечење и превенција: Лечење HIV инфекције антивирусним лековима је данас веома ефикасно. Иако је
развој вакцине спор, недавни напредак у развоју микробицидних агенаса, употреба антиретровирусних
лекова у превенцији, као и доказ да обрезивање смањује могућност трансмисије HIV-а су обезбедили
нове приступе за смањење ширења епидемије.
У последњих 30 година, од како је у мају 1981. Године код петоро, претходно здравих хомосексуалаца,
дијагностикована пнеумонија изазвана бактеријом Pneumocystis jiroveci, AIDS је епидемиолошки од
појединачних случајева прерасла у светску епидемију мамутских размера. Током почетне фазе
епидемије, постало је очигледно да је болест била последица деловања инфективног агенса са дугим
периодом инкубације који би могао бити пренесен сексуалним контактом или парентерално (путем
крви). До 1983., присуство ретровирусa (накнадно описан као вирус хумане имунодефицијенције тип 1
или HIV-1) је повезано са појавом синдрома, а агенс који изазива болест се проширио далеко изван
својих почетних епидемиолошких и географских граница.

РЕТРОВИРУСИ – опште карактеристике

Ретровируси су мали, сферични вируси окружени липидним омотачем. Геном садржи два идентична
молекула РНК, који подсећају на еукариотску информациону РНК, јер садрже сар структуру на 5 ’крају
и поли А секвенцу на 3’ крају. Четири вирусна гена су неопходна за репликацију ретровируса. Gag ген
кодира неколико основних (Gag) протеина вирусног омотача. Pol ген кодира реверзну транскриптазу
или РНК-зависну ДНК полимеразу (Pol), ензим одговоран за репликацију генома, као и интегразу, ензим
потребан за интеграцију вирусне ДНК у геном ћелије домаћина. Env ген кодира два гликопротеина
вирусног омотача gp120 и gp41. Pro ген кодира протеазу неопходну за цепање Gag и Pol протеина и
стварање њихове активне форме. Поред гена заједничких за све ретровирусе, gag, pro, pol и env, геном
HIV-а садржи најмање шест других гена. Ови гени кодирају протеине који су важни у регулисању
38
сложене репликације вируса, који може да перзистира у латентном стању у зараженој ћелији, а затим
започне брзу репликацију у одговарајућем тренутку.
Распрострањеност и трансмисија HIV-а
Распрострањеност HIVинфекције у популацији је у складу са особинама вируса који је веома осетљив и
не може лако ући у тело домаћина кроз нетакнуте површине. У том смислу, подсећа на вирус
хепатитиса B (али је много мање контагиозан), који има сличне епидемиолошке карактеристике. HIV је
изолован из бројних телесних течности укључујући периферну крв, сперму, секрет грлића материце,
млеко, урин, цереброспиналну течност, пљувачку и сузе. Последње четири не представљају важан пут
трансмисије вируса. Уз неколико изузетака, HIV се углавном преноси на три начина: сексуалним
контактом, убризгавањем дрога и вертикално са заражене мајке на дете.
Улазак вируса
Механизам којим HIV успоставља инфекцију у домаћину није до краја познат. HIV може ући домаћина
путем инфицираних ћелија, као што су макрофаги, лимфоцити или сперматозоиди, или као слободна
вирусна партикула. HIV такође може ући у тело кроз микроабразије на површини слузокоже, продором
кроз интактну кожу након убода иглом или кроз неоштећене мукозне површине.
Ширење вируса
Иако HIV може инфицирати више типова ћелија, две главне групе ћелија у организму служе као мете за
инфекцију HIV-ом: помагачки Т лимфоцити и моноцити. Ове ћелије експримирају CD4 молекул и
одговарајуће корецепторе и транспортују вирус у ткива у којима се иначе налазе у великом броју
(лимфни чворови, слезина, крв и телесне течности).
Репликација вируса
Репликациони циклус HIV-а подразумева следеће кораке:
• Везивање (адсорпција): Када се нађе у непосредној близини а CD4+ Т лимфоцита, HIV се везује за CD4
молекул преко гликопротеина омотача gp120. Антитела специфична за gp120 или ћелијске рецепторе
блокирају ову интеракцију и спречавају инфекцију. Присуство CD4 молекула на површини ћелије, који
игра важну улогу у имунском одговору, одређује која ћелија ће бити циљна за настанак инфекције.
Након везивања за CD4 молекул, gp120 вирусног омотача се везује за један од два корецепторска
молекула (CCR5 или CXCR4). Ови молекули физиолошки служе као хемокински рецептори, док у
случају HIV инфекције омогућавају чврсто везивање вируса за ћелијску мембрану и индукују
конформационе промене протеина gp41 доводећи у везу његов хидрофобни домен са ћелијском
мембраном.
• Фузија: Фузија вирусног омотача са ћелијском мембраном је олакшана хидрофобном интеракцијом
између протеина gp41 и мембране циљне ћелије. Након фузије, вирус губи свој интегритет и
карактеристичну морфологију. Вирусно језгро, које садржи геномску РНК и молекуле реверзне
транскриптазе, се ослобађа у цитоплазму.
• Синтеза ДНК: Реверзна транскриптаза је ензим одговоран за синтезу ДНК ланца који је
комплементаран молекулу РНК вирусног генома. Ензим затим синтетизује други ланац ДНК молекула
(комплементаран првом), тако да се формира двоструки ДНК молекул. У процесу синтезе ДНК, делови
на крајевима геномске РНК се двоструко копирају, тако да на сваком крају новосинтетисане ДНК
постоје специфичне секвенце тзв. дугачки терминални поновци (енгл. long terminal repeat, LTR).
• Интеграција: Двоструки ланац ДНК молекула се затим транспортује до једра и интегрише у геном
ћелије домаћина. Ензим одговоран за процес интеграције је вирусним геномом кодирана интеграза, која
спаја крајеве сваке од LTR секвенци за ДНК ћелије домаћина. У интегрисаном стању, вирусни генетски
материјал се назива провирус. Провирус је аналоган ћелијском гену, преноси се на ћерке ћелије након
деобе и садржи сигналне секвенце за контролу процеса транскрипције у РНК.
• Синтеза нових вируса: У „продуктивној фази“ инфекције вирусна ДНК се транскрибује у иРНК уз
помоћ ћелијске ДНК-зависне РНК полимеразе. Сигнали који усмеравају и користе ћелијски апарат за
синтезу вирусне РНК налазе се у LTR секвенцама. Након транскрипције, неки од новосинтетисаних
вирусних РНК молекула користе се као иРНК за синтезу вирусних протеина, док се остали
инкорпорирају у геном нових вирусних партикула. Склапање вириона се одвија на површини ћелије.
39
Структурни протеини се стапају са вирусним геномом и добијају омотач проласком кроз мембрану
ћелије домаћина. Након пупљења кроз мембрану, вирусна протеаза цепа прекурсоре вирусних протеина
и морфолошке промене у вириону се комплетирају.
• Латенција и трансактивација: До сада описани репликациони циклус је заједнички за све ретровирусе.
HIV и њему слични вируси имају и неке додатне особине. Прво, HIV инфекција подразумева и латентну
фазу у којој инфициране ћелије садрже провирус, али не експримирају вирусну РНК или вирусне
протеине. Друго, HIV експримира макромолекуле који регулишу експресију вирусног генома и
функционишу као солубилни фактори. Овај феномен је познат као трансактивација. Најмање два гена
HIV-а (tat и rev) имају функцију трансактивационих фактора, који снажно повећавају експресију
вирусних РНК и протеина. Tat протеин убрзава транскрипцију вирусне РНК уз помоћ РНК полимеразе
домаћина, док Rev протеин повећава транспорт вирусних РНK из једра у цитоплазму. Треће, HIV
провируси садрже промотере који индукују експресију вирусних гена када су HIV инфициране ћелије
стимулисане антигеном или инфициране неким другим вирусима (као што су херпесвируси). Последице
поменутих особина вируса су да након инфекције лимфоцита и интеграције провируса, инфективни
процес може бити заустављен и поново експлозивно активиран након одређеног времена од стране
непознатог стимулуса. Исход је висок ниво трансактивације, што резултира експлозивном продукцијом
вируса и брзом смрти ћелије. Иако само мали број инфицираних ћелија улази у латентно стање, ове
ћелије онемогућавају ефикасну ерадикацију вируса применом антивирусне терапије, чак и ако се она
примењује дужи временски период. Поред регулаторних ефеката Тat и Rev протеина, HIV-1 има и друге
генске продукте који интерреагују са протеинима ћелије домаћина у циљу избегавања специфичног
имунског одговора и интрацелуларних заштитних механизама који могу ограничити репликацију
вируса. На пример, Nef протеин смањује експресију MHC молекула I класе на површини ћелије,
одговорних за презентацију вирусних антигена цитотоксичким Т лимфоцитима. Други вирусни протеин,
Vif, индукује деструкцију ћелијског протеина названог АBOBEC 3G, који блокира реверзну
транскрипцију када се упакује у вирусну партикулу. Коначно, Vpu протеин смањује интерферон-
индуковану експресију ћелијског протеина тетхерин, који блокира ослобађање вирусних честица из
површини ћелије.

Антигенска варијација
Јединствена карактеристика инфекције HIV-ом јесте да је имунски одговор домаћина није у стању да у
потпуности ограничи репликацију вируса (мада то делимично може постићи током латентне фазе
болести). Ова карактеристика је парадокс, јер у већини других вирусних инфекција присуство антитела
указује на имунитет, штити од инфекција и побољшава прогнозу. Како HIV успева да преживи у
домаћину упркос антивирусном имунском одговору? Неколико механизама може битиод значаја:
продукти вирусних гена могу бити релативно невидљиви за имунски систем; вирус може да маскира или
промени свој антигенски репертоар; и вирус се примарно репликује у лимфним фоликулима, где ћелије
имунског система специфичне за антигене вируса не мигрирају слободно.
Који су продукти вирусних гена HIV-а одговорни за индукцију имунског одговора домаћина? Сазнања о
томе добијена су истраживањем генетске разноликости вирусних гена. Гени који кодирају унутрашње
вирусне протеине (gag и pol) показују релативну стабилност, али env ген показује бројне мутације које
доводе до појаве варијабилности у површинским гликопротеинима gp41 и gp120. Иако су у
инфицираних особа детектована антитела на Gag и Pol протеине и користе се за постављање дијагнозе,
ова антитела немају улогу у ограничавању вирусне репликације. С друге стране, нека антитела на
протеине вирусног омотача могу да неутралишу вирус, али је њихов титар веома низак у поређењу са
онима у другим хроничним вирусним инфекцијама. Гликопротеини омотача HIV-а имају две необичне
карактеристике. Прво, интензивно су обложени полисахаридним ланцима, који смањују њихову
имуногеност. Друго, они садрже хиперваријабилне регионе које омогућавају приказивање нових
антигенских конфигурација имунском систему домаћина. Cеквенце gp120 површинског гликопротеина,
укључене у интеракције са ћелијским рецепторима морају бити генетски конзервиране. Конзервиране
секвенце се могу сакрити и тиме заштити од неутралишућих антитела угљенохидратним ланцима и
40
хиперваријабилним регионима. Као резултат тога, HIV стално мења површински антигенски репертоар,
што му омогућава избегавање неутрализације. У том смислу, HIV подсећа на вирус инфлуенце и
трипанозоме, избегава имунски одговор домаћина тако што мења велике површинске антигене. Ови
механизми ометају развој ефикасне вакцине која садржи површинске гликопротеине.
Оштећење ткива
Инфекција и деплеција помагачких Т лимфоцита
Током акутне HIV инфекције, вирус инфицира ћелије које експримирају CD4 молекул у локалним
слузокожама, а онда брзо успоставља инфекцију у локалним лимфним ткивима. Студије на приматима
су показале да је у већини случајева сексуалног преноса, ограничен број вируса је укључен у први
циклус репликације у субмукозном ткиву. У наредних неколико дана, локална репликација је
ограничена на ћелије присутне на месту продора вируса. У већини случајева, број локалних осетљивих
ћелија опада и инфекција „изумире“ на месту почетне инокулације. Ипак, цитокини и хемокини,
продуковани као део примарног имунског одговора, регрутују додатне компоненте имунског система.
Уколико регрутоване ћелије стигну на место инокулације након завршетка првог циклуса репликације,
инфекција није продуктивна и нема заражавања. С друге стране, уколико локална вирусна репликација
још увек траје у моменту миграције ћелија имунског система, стичу се услови за даљу вирусну
репликацију, а инфекција се шири и постаје самоодржива. Овај рани прозор осетљивости вероватно је
повезан са релативно ниском нивоом инфективности вируса приликом сексуалног контакта, а релативно
скромним антивирусним интервенцијама се ризик од трансмисије може додатно смањити.
Након инфекције на месту уласка, вирус се брзо шири системски, до удаљених органа лимфног ткива и
централног нервног система (ЦНС). У овој фази вирус показује највиши ниво репликације у читавом
току болести. Вирус се појављује у гениталним секретима, и као и у многим другим инфективним
болестима, могућност трансмисије је највећа у почетној фази инфекције. Акутна инфекција је често
асимптоматска или се могу испољити симптоми слични акутној мононуклеози, као што су повишена
температура, главобоља, малаксалост и пролазни осип. У првим недељама од почетка инфекције,
специфични цитотоксички Т лимфоцити се појављују у периферној крви и лимфном ткиву, а убрзо
након тога, у плазми се могу детектовати неутралишућа антитела. Током овог периода брзе вирусне
репликације, инициран је доживотни процес генерисања вирусне разноликости, а домаћин је суочен са
изазовом развоја имунског одговора против патогена који се брзо мења. У исто време вирус уништава
CD4+ Т лимфоците, посебно вирус специфичне CD4+ Т лимфоците неопходне за ефикасан имунски
одговор. Будући да је стопа настанка грешке код HIV реверзне транскриптазе око 1 на 10.000
нуклеотида, у просеку се у сваком репликативном циклусу уводи по један нови нуклеотид. С обзиром да
се у инфицираним особама свакога дана дешава око милијарду вирусних репликација, капацитет за
генерисање вирусне разноликости на индивидуалном и популационом нивоу је огроман.
Ћелије инфициране HIV-ом могу бити директно уништене у процесу вирусне репликације или
ефекторским механизмима специфичног имунског одговора (цитотоксичким Т лимфоцитима или
антителима посредованом цитотоксичношћу). Након првих неколико месеци од инфекције, успоставља
се баланс између вирусне репликације, ефекторских имунских механизама и расположивих ћелија за
репликацију вируса, а инфекција улази у хроничну фазу током које је инфицирана особа без симптома.
Након почетне фазе инфекције HIV-ом, вирусна репликација се ограничава углавном на лимфне органе
где су главна мета активирани CD4+ Т лимфоцити и сматра се да се 99% вирусне репликације одиграва
у њима. Преосталих 1% репликације вируса се дешава у моноцитима и преосталим CD4+ Т
лимфоцитима, који служе као места за успостављање латенције вируса. Губитак CD4+ Т ћелијске
популације доводи до прогресивне имунодефицијенције, што на крају резултира појавом
опортунистичких инфекција и малигнитета. Иако постоје индивидуалне варијације, трајање
асимптоматског периода пре појаве AIDS-а је око 10 година. Током овог периода, број CD4+ Т
лимфоцита опада од нормалног нивоа од око 1.000 ћелија/mm3 на мање од 500 ћелија/mm3. Особе са
узнапредовалом HIV болешћу обично имају мање од 200 CD4+ Т лимфоцита у mm3. Ризик од инфекција
је највећи у терминалним фазама AIDS-а, када број CD4+ Т лимфоцита падне на мање од 50

41
ћелија/mm3. Серијска мерења броја CD4+ Т лимфоцита служе за процену ризика од таквих инфекција и
представљају водич за спровођење антиретровирусне терапије.
Стопа имунолошке и клиничке прогресије болести директно зависи од степена вирусне репликације,
што знатно варира од појединца до појединца. Ниво репликације вируса је блиско повезан са бројем
копија РНК HIV-а у плазми. Особе са високим оптерећењем вирусом (105 копија / ml или више) су у
већем ризику од прогресије болести у року од неколико година, док инфициране особе са нижим
оптерећењем (<104 копија / ml) остају у асимптоматском периоду 10 година или дуже.
Поред смањења броја Т лимфоцита (лимфопенија), HIV изазива абнормалности и у функцији Т
лимфоцита. Нормално, помагачки Т лимфоцити модулишу функцију осталих ћелија имунском система,
укључујући В лимфоците, моноците и NК ћелије. Иако су многе особе са AIDS-ом имају повишен ниво
имуноглобулина у серуму, њихова способност за продукцију специфичних антитела може бити
смањена. На пример, деца инфицирана HIV-ом не могу да стварају антитела против специфичних
капсуларних полисахаридних антигена Haemophilus influenzaе тип b и Streptococcus pneumoniae. Овај
недостатак може настати због директног оштећења функције В лимфоцита или губитка помагачких Т
лимфоцита.
Молекул CD4 као маркер карактеристичан за помагачке Т лимфоците се такође може наћи на
мембранама других типова ћелија, укључујући циркулишуће моноците и макрофаге, NК ћелије, неке В
лимфоците и ћелије глије. Ове ћелије такође могу бити заражене вирусом и бити уништене у процесу
репликације вируса или служити као резервоар за латенцију вируса. Поремећаји у процесу фагоцитозе
су последица HIV инфекције макрофага и моноцита. Поред тога, показано је да су Лангерхансове ћелије
у епителу веома осетљиве на инфекцију HIV-ом и могу имати важну улогу у успостављању инфекције.

СИНДРОМ СТЕЧЕНЕ ИМУНОДЕФИЦИЈЕНЦИЈЕ

AIDS је скуп клиничких обољења, пре свега опортунистичких инфекција и малигнитета, које се јављају
као последица деструкције имунског система од стране HIV-а. Синдром је терминална манифестација
HIV инфекције која се догодила много година раније (у просеку 10 година). Континуирана и неумољива
прогресија HIV инфекције је добро описана и пролази кроз неколико фаза. Ово поглавље се фокусира на
клинички случај у описивању прогресије болести, од инфекције HIV-ом до појаве AIDS-а, клиничким
манифестацијама синдрома, лечењу пацијента и превентивним мерама.
Рана акутна HIV инфекција
У 50 до 90% особа, акутна болест се јавља 2 до 4 недеље након инфекције HIV-ом. У већини случајева,
једини симптоми су повишена температура и благи бол у грлу. Мањи број оболелих може имати
грозницу, мијалгије, летаргију, фарингитис, артралгије, лимфаденопатију и макулопапулозни осип на
телу. Неки пацијенти имају асептични менингитис. Акутна болест обично траје од 3 до 14 дана и по
правилу долази до потпуног опоравка, чак и код пацијената са неуролошким компликацијама. Антитела
против HIV-а се обично у почетку не могу детектовати. Међутим, развијене су различите методе
откривања вирусне РНK у крви. Иако пацијенти са акутном HIV инфекцијом обично имају висок ниво
вирусне РНК, серолошки тестови су неопходни за потврду дијагнозе.
Дијагностички тестови
Одређивање вирусне РНК ланчаном реакцијом полимеразе (PCR) методом, HIV инфекција се може
открити рано у току инфекције. Међутим, због своје цене, PCR тест се не користи као скрининг тест,
осим уколико лекар сумња на акутну инфекцију. Уместо тога, HIV инфекција се обично дијагностикује
детекцијом циркулишућих антитела на вирус. За разлику од већине тестова антитела, у којима
присуство антитела указује на већ прележану инфекцију, HIV позитивна антитела означавају присуство
активне инфекције. Свако присуство HIV антитела се мора сматрати активном инфекцијом која се може
пренети другима. Важно је, дакле, да особе са HIV позитивним антителима буду едуковане о начину
преношења вируса, како би се ширење свело на минимум.
Специфична анти-HIV антитела се обично појављују 6 до 12 недеља после инфекције. Међутим, PCR
тестовима за детектовање специфичне HIV РНК је показано да у ретким случајевима инфициране особе
не развијају антитела неколико месеци или година након излагања вирусу. Те особе имају лажно
42
негативне серолошке тестове на HIV. Поред тога, неки пацијенти у терминалним фазама AIDS-а могу
имати негативне серолошке тестове (вероватно због тешке дисфункције B лимфоцита). Срећом,
пацијенти са одмаклом болешћу се обично могу дијагностиковати употребом других специфичних
тестова. Ипак, дисфункција В лимфоцита може компликовати серолошку дијагностику
опортунистичких инфекција које се јављају у AIDS-у.
Најчешћи метод за тестирање на присуство анти-HIV антитела је ELISA. Овај тест се изводи додавањем
узорка серума пацијента на претходно везане антигене HIV-а. Уколико су антитела присутна, она ће
градити комплексе са антигенима. Затим се додају анти-имуноглобулинска антитела повезана са
идентификујућим ензимом. Иако је ELISA веома сензитиван тест (> 99%), он није у потпуности
специфичан, тако да су лажно-позитивни резултати могући. Приликом скрининга великих популација
(нпр. сви одрасли у САД-у), чак и лажно-позитивна стопа мања од 0,01% би значила да би многи здрави
појединци били погрешно дијагностиковани као HIV позитивни. Сходно томе, позитивни резултати
ELISA теста морају бити верификовани другим специфичним тестовима. У већини лабораторија, такав
тест је имуноблот (или „Western blot“), који детектује антитела специфична за вирусне полипептиде.
Western blot је сензитиван и специфичан метод за детекцију анти-HIV антитела, али је скуп и захтева
доста времена да би се користио за основне потребе скрининга.
Ретко, неке особе показују неспецифичну крос-реактивност у серолошким HIV тестовима и тешко их је
разликовати од особа са раном HIV инфекцијом. Правилан приступ је понављање Western blot анализе
након 3 или 4 месеца. До тада, особа која је стварно инфицирана обично развија нова антитела на
различите епитопе (која се доказују Western blot-ом), док ће они са неспецифичном реактивношћу имати
исти резултат као раније. Чекање на понављање HIV тестова може бити веома тешко за пацијента,
којима је неопходна подршка и едукација да би разумели ограничења савремене технологије.
Трансмисија HIV-а
Епидемиолошки показује сличности са другим вирусима који се шире на сличан начин (нпр. хепатитис
B и C вирус). У већини случајева HIV инфекција се преноси сексуалним контактом повезаним са
траумама слузнице које олакшавају ширење вируса. Друге полно преносиве болести, посебно генитални
улкуси, су повезани са повећаним ризиком од трансмисије HIV-а, вероватно као последица нарушеног
интегритета коже или слузнице. Контакт са зараженом крви или крвним продуктима је још један важан
облик преношења HIV-а. Трансмисија путем заражене крви и крвних продуката је значајно смањена, јер
се даваоци крви претходно тестирају, а у добијеној плазми се вирус инактивира. Међутим, овај начин
преноса није у потпуности елиминисан. Због „периода прозора“ почетком инфекције, добровољни
даваоци крви са раном HIV инфекцијом можда нису развили анти-HIV антитела.
Ширење HIV-а и даље је велики проблем међу интравенским корисницима дрога који размењују игле и
шприцеве. Инфициране жене могу заразити своју децу интраматерично или током порођаја (вертикална
трансмисија). Додатни ризик од преноса повезан је са дојењем. Без примењене антиретровирусне
терапије код HIV инфицираних мајки, између 13 и 40% беба ће бити заражено вирусом.
Антиретровирусна терапија код трудница заражених HIV-ом значајно смањује ризик од преноса на
мање од 1% беба у оптималним условима. Разлог зашто сва деца HIV-инфицираних мајки нису заражена
није познат, мада може бити у везан за имунски одговор мајке на HIV и последично ниво циркулишућег
вируса у крви мајке.
HIV представља проблем за професионалне здравствене раднике. Излагање HIV-ом зараженој крви,
претежно кроз повреде контаминираном иглом, је потенцијално опасан акцидент за здравствене
раднике. Ризик од инфекције након таквог излагања је низак, процењује се да је вероватноћа 1:300.
Овакви случајеви заражавања су описани у прошлости, али се могу спречити брзом применом
антивирусних лекова. Трансмисија у супротном смеру (тј. Са зараженог здравственог радника на
пацијента) је такође документована, али је изузетно ретка. Универзалне мере опреза (под претпоставком
да су сва крв или друге телесне течности потенцијално заражене) су веома важне за спречавање
преношења HIV инфекције околностима здравствене неге.
Вероватноћа прогресије болести и појава AIDS-а може бити процењена одређивањем степена
имунодефицијенције. Најкорисније је одређивање нивоа циркулишућих Т лимфоцита. CD4+ помагачки
43
Т лимфоцити су специфична мета HIV инфекције, тако да одређивање броја и процентуалне
заступљености ових ћелија у циркулацији указује на степен оштећења имунског система и ризик од
развоја AIDS-а. Нормалан број CD4+ Т лимфоцита се код одраслих креће од 800 до 2.000 ћелија/mm3.
Прогресиван губитак ових ћелија током времена је уобичајена појава прогресивног тока HIV инфекције
(Слика 4.). Вероватноћа појављивања опортунистичких инфекција везаних за AIDS драстично расте
када број CD4+ Т лимфоцита падне испод 200 ћелија/mm3, а врста инфекције на коју је особа осетљива
варира у зависности од степена имунодефицијенције. Динамика деплеције CD4+ Т лимфоцита током
времена може имати важну прогностичку улогу. Поред тога, количина вируса у крви, изражена мерењем
HIV РНК у плазми, такође пружа важне прогностичке информације, можда чак и важније од CD4+ Т
лимфоцита. Већа количина вируса у плазми је у вези са бржом прогресијом инфекције у клинички
манифестан AIDS и смртни исход.
Када HIV уђе у организам, брзо се шири на многе органе, посебно на лимфоретикуларне органе и мозак.
Иницијална инфекција може бити праћена тешким, али привременим, губитком CD4+ Т лимфоцита (па
се повремено у овој фази могу јавити и опортунистичке инфекције). Са развитком целуларног имунског
одговора, ниво вирусне РНК у плазми се смањује драматично. Међутим, висок ниво активне
репликације вируса наставља да постоји у лимфним чворовима. HIV инфекција је стање активације
имунског система са високим прометом између вируса и CD4+ Т лимфоцита, који се дешава
свакодневно до тренутка исцрпљивања лимфоцитне резерве организма. Патолошки, у исто време
лимфни чворови бивају постепено уништени, вирус измиче имунском надзору и појављује се висок
ниво вируса у плазми, што је у директној корелацији са прогресијом болести.
Прогресија инфекције у AIDS
Након акутне HIV инфекције следи латентни период током кога инфициране особе немају никаквих
симптома болести и осећају се здравим. Трајање тог латентног периода је променљиво, у распону од
неколико месеци до више од 15 година, просечно време је око 10 година. Иако се овај период сматра
асимптоматским, многи пацијенти у ствари имају тегобе, које нису очигледно повезане са HIV
инфекцијом или удруженом имунодефицијенцијом. На пример, особа инфициране HIV-ом се жале на
кожне промене. Разлог за то је непознат, али инфекција епидермалних Лангерхансових ћелија може
бити један од фактора. Многи пацијенти имају претерано суву кожу или свраб, себороични дерматитис
са екцемом, фоликулитисом или псоријазом. Појава тешке псоријазе, екцема или фоликулитиса у
претходно здравих одраслих особа указује на могућност инфекције HIV-ом. Пацијенти су такође склони
рекурентним инфекцијама изазваним Herpes simplex virus-ом, Molluscum contagiosum и алергијама на
лекове. Поред тога, тип рака коже, кожни Капоши сарком, може бити прва манифестација AIDS-а.
Одликује га појава плаво-љубичастих, палпабилних, непруритичних, безболних лезија.
Безболна генерализована лимфаденопатија је честа манифестација инфекције HIV-ом, али нема
прогностички значај. С друге стране, локализована лимфаденопатија или промене на већ увећаним
чворовима могу бити рани знаци инфекције или малигнитета, и увек их треба испитати.
Рекурентна мукокутана кандидијаза (вагинална или орална код жена, орална код мушкараца) и
екстензивне афтозне улцерације у устима су честа рана манифестација HIV инфекције. Ова стања
указују на то да пацијент има повећан ризик од прогресије болести у AIDS. Власаста леукоплакија
(плакови задебљале слузнице на језику и другим деловима слузокоже уста) је изазвана Епштајн-Бар
вирусом и такође се јавља рано у току болести. Још једна карактеристика ране фазе болести је појава
абнормалних лабораторијских налаза. На пример, код многих инфицираних особа се јављају изоловане
хематолошке цитопеније, најчешће анемија, лимфопенија или тромбоцитопенија. Абнормалности у
функционалним тестовима јетре су честе и обично су резултат претходног или тренутног вирусног
хепатитиса.

Лечење HIV позитивних пацијената

Антиретровирусна терапија је променила HIV инфекције од фаталне до хроничне болести. Примена
антиретровирусне терапије у раној фази болести одложе прогресију HIV инфекције. Чак и уколико се
примени у каснијој фази болести, терапија може да поправи имунодефицијенцију и значајно продужи
44
живот. Развијени су бројни ефикасни лекови који делују у различитим тачкама животног циклуса
вируса: везивање за CCR5 (корецептор), фузија вирусног омотача, ретровирус специфична ДНК
полимераза, интеграција у геном домаћина и вирусна протеаза (Слика 5.). Слично терапији туберкулозе,
лечење HIV инфекције подразумева комбинацију лекова који делују на различитим локацијама у циљу
постизања синергизма и одлагања појаве резистенције. Као и код туберкулозе, неприджавање
терапијској шеми често доводи до резистенције на лекове. Међутим, за већину пацијената на редовној
терапији, дугорочне компликације живљења са HIV-ом (кардиоваскуларне, обољења јетре и костију)
ствара више проблема од самог AIDS-а.

Превенција
За сада, најбољи приступ за контролисање АIDS-а је превенција трансмисије HIV-а. Едукација јавности,
као и HIV-инфицираних особа, може утицати на промене у ризичном понашању и ограничи ширење
вируса. HAART терапија је смањила стопа трансмисије HIV-а, што указује да је рана идентификација и
лечење HIV-инфицираних важна за редукцију ширења инфекције. Развој ефикасне вакцине би
елиминисао претњу овом болести у будућности, али је суочен с бројним проблемима. Један је
непотпуно разумевање имунског одговора домаћина на вирус и, иако многи појединци развијају
неутралишућа антитела на HIV, њихова улога у није сасвим јасна. Циркулишућа антитела ефикасно
уклањају вирус из циркулације, али не спречавају прогресију инфекције. Поред тога, HIV подлеже
антигенским варијацијама. Док вакцина не буде развијена, едукација и промене понашања, рано
откривање инфицираних особа и антиретровирусна терапија остају најефикаснији начини за
заустављање ширења HIV-а.

45