THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH

SẢN XUẤT
TS. Hồ Hoàng Nhân
MỤC TIÊU
1. Trình bày được khái niệm thẩm định.
2. Trình bày được các loại thẩm định
3. Phân tích được mục đích thẩm định nguyên liệu đầu
vào.
ĐẠI CƯƠNG
• Lịch sử

• Hoa Kỳ: Một số thuốc (digoxin, digitoxin, prednisolon và

prednison) bị phản hồi tác dụng lâm sàng kém do không đồng
đều hàm lượng.
• Thực tế chứng minh: Chất lượng thuốc không phải kiểm tra chỉ
thành phẩm cuối mà phải ở từng bước trong quy trình.
• Ví dụ: Sản xuất viên nén lô lớn

• Sản xuất thuốc tiêm

- Trước 1962 chưa có luật về cGMP và thẩm định.

- Thuật ngữ thẩm định xuất hiện đầu tiên năm 1963.
ĐẠI CƯƠNG
• Lịch sử

~ 1970 thẩm định quy trình lần đầu tiên được áp dụng trong
công nghiệp Dược phẩm Hoa Kỳ và trở thành một phần quan
trọng trong cGMP.

- Sau đó, các yêu cầu về thẩm định quy trình cũng được đề cập

trong các văn bản của WHO, EU, Australia, Canada, Nhật và
các tổ chức quốc tế khác.

- Thập kỷ 1990: Bộ Y Tế VN (Thứ trưởng: TS. L.V. Truyền) đã

đưa GMP vào Việt Nam; 2012 yêu cầu QTSX đăng ký phải
được thẩm định.
ĐẠI CƯƠNG
• Khái niệm chung

• FDA (Mỹ, 1987):

• “TĐQTSX là việc thiết lập các chứng cứ bằng văn bản ở mức
độ đảm bảo cao rằng một quy trình cụ thể liên tục sản xuất ra
một sản phẩm đáp ứng với các tiêu chuẩn và đặc tính chất
lượng định trước của sản phẩm”.
• 2008: có sự chuyển biến từ “thiết lập các chứng cứ bằng văn
bản” hướng tới “các bằng chứng khoa học”
• “TĐQTSX là việc tổng hợp và đánh giá các dữ liệu từ khâu
thiết kế trong suốt quá trình sản xuất, trong đó thiết lập các bằng
chứng khoa học mà một quy trình có khả năng luôn cung cấp
sản phẩm đạt chất lượng”.
ĐẠI CƯƠNG
Khái niệm chung
• Thẩm định quy trình sản xuất là biện pháp để đảm bảo

rằng các quy trình sản xuất có đủ khả năng tạo ra các sản
phẩm có chất lượng đạt yêu cầu một cách ổn định.

• Thẩm định quy trình sản xuất bao gồm việc cung cấp

bằng chứng dưới dạng văn bản về tính ổn định và lặp lại
của các bước trọng yếu của quy trình sản xuất.
ĐẠI CƯƠNG
Khái niệm chung
• Một quy trình sản xuất được thẩm định là quy trình đã

được chứng minh là có khả năng thực hiện được mục

tiêu đề ra.

• Thuật ngữ "thẩm định" được xem như là lần thẩm tra cuối

cùng ở quy mô sản xuất. Thông thường, tối thiểu 03 lô

sản xuất liên tiếp cần được thẩm định trước khi sản phẩm
được lưu hành.
 ĐẠI CƯƠNG
Mục đích

• Đảm bảo chắc chắn quá trình sản xuất tạo ra các sản phẩm theo
yêu cầu.

• Đảm bảo tính ổn định của quá trình sản xuất và thành phẩm.

• Giảm thiểu sự cố trong quá trình hoạt động sản xuất.

• Giảm thiểu hao hụt trong sản xuất do sản phẩm bị loại bỏ ít hơn.

• Tạo điều kiện cho việc kiểm tra và bảo trì hệ thống tốt hơn.

• Cho phép tất cả các nhân viên có thể kiểm soát và cải tiến quá
trình.
 YÊU CẦU VỀ DỮ LIỆU THẨM ĐỊNH
• Phương án 1 - Các dữ liệu thẩm định phải nộp bao gồm
báo cáo thẩm định của 03 lô liên tiếp đã được thẩm định
đạt yêu cầu.
• Phương án 2 - Trong trường hợp không đủ dữ liệu của
03 lô sản xuất liên tiếp tại thời điểm nộp hồ sơ, các tài liệu
sau có thể được nộp cho cơ quan quản lý dược phẩm để
xin cấp giấy phép lưu hành:
a) Báo cáo phát triển dược học; và
b) Dữ liệu thẩm định của 01 lô ở quy mô pilot và đề
cương thẩm định ở quy mô sản xuất thực tế.
YÊU CẦU VỀ DỮ LIỆU THẨM ĐỊNH
• Phương án 3: Với sản phẩm đã được cấp phép bởi một

cơ quan quản lý tham chiếu, cơ sở đăng ký phải cam kết

bằng văn bản rằng hồ sơ được nộp cho cơ quan quản lý
dược phẩm (trong đó chứa phần thẩm định quy trình sản
xuất) để thẩm định có nội dung giống với hồ sơ đã được
nộp trước đó nhằm mục đích xin giấy phép lưu hành của
cơ quan quản lý tham chiếu.
 NỘI DUNG PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC
a) Lý do lựa chọn dạng bào chế
b) Lý do lựa chọn các thành phần trong công thức
• Tính tương hợp - tương kỵ giữa dược chất - tá dược,
• Đặc tính hoá lý.

c) Xây dựng công thức

• Lượng dôi ra so với công thức,
• Tác động của pH và các thông số khác,
• Tác động của chất chống oxy hoá, dung môi, tác nhân tạo phức,
loại và nồng độ của tác nhân diệt khuẩn,
• Độ ổn định, độ đồng nhất và tính lặp lại của các lô sản xuất.
 NỘI DUNG PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC
d) Lựa chọn quy trình sản xuất, quy trình tiệt khuẩn
e) Lựa chọn bao bì và vật liệu đóng gói
• Tính toàn vẹn của bao bì đóng gói
• Các vấn đề hấp phụ/rò rỉ nếu có khi sử dụng bao bì đóng gói được
lựa chọn
f) Tiêu chí về mức độ nhiễm vi sinh vật của dạng bào chế
g) Tính tương thích của thuốc với các tá dược dùng để pha
loãng hoặc với dụng cụ chia liều (ví dụ: sự kết tủa của
dược chất trong dung dịch hoặc sự hấp phụ dược chất lên
thành của dụng cụ...) trong suốt hạn dùng của thuốc.
 NỘI DUNG PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC

• Dạng bào chế và công thức bào chế: phù hợp với mục đích sử

dụng.

• Những khía cạnh của công thức và quy trình sản xuất cần

được theo dõi chặt chẽ và có ảnh hưởng lớn đến tính đồng
nhất / độ lặp lại giữa các lô trong quá trình sản xuất.

• Báo cáo phát triển dược học và báo cáo thẩm định quy

trình sản xuất ở quy mô pilot: sự tương quan và liên kết

chặt chẽ với đề cương thẩm định dự kiến của quy trình sản
xuất ở quy mô sản xuất thực tế.
 NỘI DUNG CỦA ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH
a) Mô tả quy trình sản xuất và sơ đồ quy trình
b) Bản tổng hợp các bước trọng yếu trong quy trình, các
thông số được kiểm soát và lý do lựa chọn các thông
số đó
c) Tiêu chuẩn xuất xưởng của thành phẩm
d) Các thông tin về các phương pháp phân tích (kèm chỉ
dẫn đến các phần chi tiết tương ứng trong hồ sơ)
e) Kiểm soát trong quá trình và các giới hạn chấp nhận đề
xuất cho các thông số đó
 NỘI DUNG CỦA ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH
f) Các phép thử khác cần được tiến hành (ví dụ: giới hạn chấp
nhận của các tiêu chí đánh giá và phương pháp thẩm định quy
trình phân tích phù hợp)
g) Kế hoạch lấy mẫu (khi nào, lúc nào và mẫu được lấy như thế
nào)
h) Thông tin chi tiết về cách lưu lại và đánh giá kết quả
i) Thời gian dự kiến để tiến hành nghiên cứu thẩm định
j) Các máy móc thiết bị và cơ sở vật chất trọng yếu được sử
dụng (chẳng hạn: thông tin về các máy đo/ghi kết quả cần phải
đi kèm với trạng thái của máy móc khi tiến hành kiểm tra/hiệu
chuẩn).
 NỘI DUNG CỦA BÁO CÁO THẨM ĐỊNH
a) Tóm tắt

b) Giới thiệu

c) Thông tin về các lô sản xuất được dùng trong thẩm định
(ví dụ, ngày sản xuất, cỡ lô)

d) Các thiết bị dùng trong sản xuất

e) Các bước và thông số trọng yếu trong quá trình sản xuất

f) Giới hạn chấp nhận

g) Kế hoạch lấy mẫu

 NỘI DUNG CỦA BÁO CÁO THẨM ĐỊNH
h) Kết quả thẩm định dưới dạng bảng
i) Phân tích kết quả của từng lô thẩm định
j) Đánh giá kết quả thu được, bao gồm cả việc phân tích thống
kê số liệu của kiểm soát trong quá trình
k) Đánh giá kết quả và so sánh với giới hạn chấp nhận
l) Đánh giá mức độ biến thiên của kết quả cũng như các kết quả
nằm ngoài giới hạn cho phép
m) Kết luận và đề xuất
• Cung cấp mô tả quy trình sản xuất và sơ đồ quy trình trong
trường hợp cần thiết
Phân loại thẩm định
Thời điểm Được triển nhiều năm
triển khai ổn định, không thay đổi
quy trình nhưng chưa được thẩm
định Theo kế
sản xuất hoạch định kỳ
hay khi có kế
Thẩm định hồi cứu hoạch sửa đổi

X Thẩm định lại

Thẩm định Thẩm định đồng thời

tiên lượng (tiếp)
(trước)
Được triển khai tương
Mới được đối ổn định và đã
nghiên cứu và được thẩm định
phát triển
 Phân loại thẩm định
• Thẩm định tiên lượng (trước):
Thời điểm tiến hành: Trước khi sản xuất thường quy sản phẩm để
bán.
Yêu cầu: Phát triển 1 quy trình mới
Các loại: QTSX, QT thao tác, hệ thống, thiết bị trong sản xuất dựa
trên đề cương có trước.
Phương pháp: thực nghiệm
a. Dự kiến các giai đoạn trọng yếu trong QTSX.
b. Tiến hành thực nghiệm và phân tích các yếu tố ảnh hưởng.
c. Kết quả: đạt → Triển khai quy trình,
chưa → Sửa đổi, bổ sung, thẩm định lại.
Tiến hành:
Thực hiện trên 3 lô liên tiếp.
Phân loại thẩm định
• Thẩm định lại (Tái thẩm định):
Thời điểm tiến hành: Trong sản xuất thường quy.
Yêu cầu: + Dựa trên 1 quy trình sản xuất ổn định
+ Có thay đổi biến đầu vào nhỏ/chủ định.
Phương pháp: thực nghiệm
Đặc điểm: Chứng minh sự thay đổi (chủ định hay không chủ
định) trong một quá trình sản xuất là không ảnh hưởng đáng kể
đến chất lượng của sản phẩm.
Phân loại: 2 loại
- Đột xuất (thay đổi biết trước):
+ Thay đổi nguyên liệu (tỷ trọng, độ nhớt, kích thước tiểu
phân...).
+ Thay đổi nhà sản xuất nguyên liệu.
+ Thay đổi thông số quy trình (thời gian trộn, nhiệt độ sấy,...).
Phân loại thẩm định
• Thẩm định lại (Tái thẩm định):
Phân loại: 2 loại
- Đột xuất (thay đổi biết trước):
+ Thay đổi thiết bị sản xuất (thay thiết bị bao trộn trống bằng
thiết bị bao trộn lập phương...).
+ Thay đổi cơ sở vật chất (chuyển xưởng sản xuất,...).
+ Bàn giao quy trình cho bên khác.
+ Phát hiện bất thường.
- Thẩm định lại định kỳ (sau một thời gian): Xem xét lại các dữ
liệu nhằm đảm bảo QTSX vẫn được kiểm soát.
• Tiến hành: Như thẩm định trước.
 Phân loại thẩm định
• Thẩm định đồng thời:
Thời điểm tiến hành: Trong sản xuất thường quy ở một số trường
hợp đặc biệt.
Yêu cầu: + Dựa trên 1 quy trình sản xuất ổn định
+ Không thay đổi biến đầu vào
+ Không thay đổi lớn biến đầu ra
Phương pháp: thực nghiệm
Áp dụng:
• Đối với các thuốc đặc trị cho các bệnh hiếm gặp, việc thẩm định
đồng thời được chấp nhận do số lượng lô sản xuất trong một năm
thường ít.
• Các loại thuốc vốn có tuổi thọ ngắn (chẳng hạn thuốc phóng xạ),
sẽ được xem xét theo từng trường hợp cụ thể.
 Phân loại thẩm định
• Thẩm định đồng thời:
Đặc điểm:
a. Thẩm định một số vấn đề để hoàn thiện một QTSX đã được
thẩm định tiên lượng.
b. Thay đổi nhỏ biến đầu ra: Khối lượng, hàm lượng, hình
dạng viên nén.
c. Thẩm định một quy trình đã được thẩm định trước tại cơ sở
A và được chuyển giao cho cơ sở B.
d. Tiên lượng QTSX sẽ cho sản phẩm đạt tiêu chuẩn.
• Cơ sở đăng ký cần nhận được sự đồng thuận của cơ quan quản lý dược
phẩm trước khi tiến hành nộp hồ sơ đăng ký bất kỳ thuốc nào sử dụng
phương pháp thẩm định đồng thời
Phân loại thẩm định
• Thẩm định hồi cứu:
Phương pháp: Thống kê
Điều kiện:
a. Quy trình sản xuất cũ không có sửa đổi về:
• Bào chế: công thức, hoạt chất, thiết bị hay cỡ lô mẻ
• Kiểm nghiệm: tiêu chuẩn hay phương pháp
• Kiểm tra trong quá trình
• Thiết bị sản xuất
b. Có đủ tài liệu và hồ sơ về đặc điểm các giai đoạn trọng
yếu, phân tích xu hướng.
Phân loại thẩm định
• Thẩm định hồi cứu:
c. Có đủ dữ liệu thống kê của 20 (10) lô được sản xuất liên
tục:
- Hồ sơ sản xuất
- Biểu đồ kiểm soát trong quá trình
- Kết quả kiểm tra chất lượng của sản phẩm
- Hồ sơ bảo trì thiết bị
- Hồ sơ phân bổ nhân sự
- Dữ liệu về độ ổn định của sản phẩm
 Phân loại thẩm định
• Thẩm định hồi cứu:
d) Không có tiền sử loại bỏ sản phẩm do sai sót của nhân viên hoặc
thiết bị có liên quan đến tính thích hợp của hệ thống.
e) Nhằm xác định mối quan hệ giữa các điều kiện sản xuất và các
kết quả phân tích của sản phẩm bằng phương pháp thống kê.
f) Không cần thực nghiệm mà chỉ cần dữ liệu lưu trữ.
g) Đối tượng: các QTSX đã triển khai nhiều năm, ổn định mà chưa
trải qua thẩm định tiên lượng.
• Giá trị tính toán được của Cp, Cpk, Pp hay Ppk được chấp nhận
như một công cụ thống kê để phân tích việc kiểm soát trong quy
trình.
https://www.qualitygurus.com/process-capability-and-performance-cp-cpk-pp-ppk-cpm/
Đối tượng thẩm định
• Ban thẩm định
1. Đảm bảo chất lượng
Nhà xưởng 2. Kiểm tra chất lượng
3. Sản xuất
Thiết bị
4. Nghiên cứu – Phát triển
Nguyên liệu 5. Cơ điện, bảo trì, đo lường

Môi trường

Hệ thống Quá Sản

trình phẩm
Quy trình

Quan trọng nhất vì quyết định sản

phẩm có đạt tiêu chuẩn hay không
Thông số thẩm định
• Thông số thẩm định là thuộc tính hay tính chất cần thẩm

định.
• Sự biến đổi những thông số này có thể tác động đến
chất lượng của thuốc.
• Kiểm soát được các thông số này cho phép đảm bảo
quy trình hay thiết bị đạt đến tiêu chuẩn kỹ thuật và chất
lượng sản phẩm ổn định.
• Phân tích các thông số trọng yếu cần có những kiến
thức về lý thuyết và kinh nghiệm sản xuất.
Loại hình thẩm định
Các giai đoạn của thẩm định
• Giai đoạn 1: Trước thẩm định
• Nghiên cứu xây dựng công thức, quy trình bào chế, quy mô
pilot, quy mô sản xuất, đánh giá trang thiết bị (lắp đặt, vận
hành), năng lực quy trình, thẩm định môi trường sản xuất.
1. Tài liệu: - Quy trình
- SOP
2. Thẩm định: - Thiết bị
- Môi trường
- Quy trình
3 Nhân sự: - Ban thẩm định
- Đào tạo
4. Kinh phí và vật tư
Các giai đoạn của thẩm định
Giai đoạn 2: Giai đoạn thẩm định
• Thẩm định các thông số trọng yếu, thẩm tra tất cả các giới hạn
của thông số trọng yếu và dự đoán tình huống xấu.
Giai đoạn 3: Giai đoạn sau thẩm định
• Xem xét lại tất cả các tài liệu liên quan đến QTSX để đảm bảo:
+ Không có sự sai biệt với QTSX.
+ Tuân thủ các QT thao tác chuẩn và các biện pháp kiểm soát.
+ Đảm bảo không có sự thay đổi hay khác biệt khi đánh giá lại
(thiết bị sản xuất) và thẩm định lại QTSX.
Thẩm định nguyên liệu đầu vào
• Mục đích

• Quy trình thẩm định các dạng thuốc bắt đầu từ thẩm định
nguyên liệu đầu vào (dược chất (API) tá dược).

• Nghiên cứu tiền công thức (giai đoạn thăm dò sản phẩm)
không thuộc phần thẩm định, nhưng là một trong những
bước quan trọng của chu trình phát triển.

• Khác nguồn nguyên liệu → Khác sản phẩm cuối.

Thẩm định nguyên liệu đầu vào
• Mục đích
Khác biệt về nguyên liệu giữa các nhà sản xuất do:
- Phương pháp vận chuyển,
- Sự tiếp xúc của nguyên vật liệu đối: Nhiệt, độ ẩm, oxy, ánh
sáng,
- Sự tuân thủ các quy tắc trong quy trình thao tác và kiểm soát,
trang thiết bị...
- Quy trình phân tích, đánh giá chất lượng.
Để giảm sự khác nhau của nguyên liệu đầu vào cần:
• Kiểm soát các chỉ tiêu chất lượng: Kích thước tiểu phân, hàm
ẩm, cắn tro, tạp kim loại nặng...
• Thẩm định ≥ 03 lô mỗi nguyên liệu đầu vào từ nhà cung cấp
đầu tiên và nhà cung cấp thay thế.
Thẩm định nguyên liệu đầu vào
• Mục đích
Để giảm sự khác nhau của nguyên liệu đầu vào cần:
• Đánh giá độ ổn định của nguyên liệu.
• Sản xuất thử một lô sử dụng mẫu nguyên liệu đầu vào có các chỉ tiêu
chất lượng và độ ổn định chấp nhận
• Sản xuất một vài lô với nguyên liệu đầu vào nằm ở giới hạn trên và
dưới của chỉ tiêu chất lượng của nguyên liệu.
• Kiểm tra cơ sở sản xuất của nhà cung cấp, đánh giá:
+ Quy trình sản xuất,
+ Kiểm soát trong quá trình,
+ Thực trạng của thiết bị, mức độ đáp ứng của thiết bị với yêu cầu quy
định.
Thẩm định nguyên liệu dược chất
Các tính chất dược chất Ảnh hưởng Hệ quả

Tạp của dược chất và mức

độ không tinh khiết
Tính chất vật lý:
Dạng thù hình của DC,
Độ tan: Trong nước, môi
trường pH khác nhau.
Ngậm nước
Kích thước tiểu phân
Hình dạng
Tỷ trọng
Tính háo ẩm
Độ xốp
Nhiệt độ nóng chảy
Thẩm định nguyên liệu dược chất
Chỉ tiêu chất lượng Ảnh hưởng

Dạng thù hình Dược chất Độ hòa tan, sinh khả dụng

Độ tan DC trong pH khác

Sinh khả dụng
nhau

Khả năng trơn chảy

Kích thước tiểu phân Độ tan
Lượng tá dược dính sử dụng

Khả năng trơn chảy

Tỷ trọng tuyệt đối và tỷ
Độ đồng đều khi trộn (lựa
trọng biểu kiến
chọn tá dược thích hợp)
Thẩm định nguyên liệu dược chất
Chỉ tiêu chất lượng Ảnh hưởng

Độ xốp (tỷ trọng thực) Khả năng chịu nén

Độ ổn định của dược

Tính háo ẩm chất, thành phẩm (tránh
ẩm)

Độ ổn định DC
Nhiệt độ nóng chảy
Độ ổn định thành phẩm

Độ ổn định DC
Tạp liên quan
Độ ổn định thành phẩm
 Thẩm định nguyên liệu tá dược
• Ở bất cứ tỷ lệ nào (1-99%), tá dược cũng ảnh hưởng đến chất lượng
sản phẩm cuối
Các tính chất
Nguyên nhân Hệ quả
cellulose vi tinh thể
Lô khác nhau
Khu vực sản xuất khác nhau
Thành phần hóa học Nguyên liệu đầu vào khác
nhau
Nhà sản xuất khác nhau
Độ đồng đều khi
trộn
Cấu trúc tinh thể Lượng tá dược
dính sử dụng
Khả năng tạo hạt
Phân bố kích thước tiểu
phân, kích thước tiểu phân
trung bình