化 工 进 展

2015 年第 34 卷第 7 期 CHEMICAL INDUSTRY AND ENGINEERING PROGRESS ·1989·

研究开发

丙硫菌唑中间体的工艺合成
唐利平 1，谢家理 2
（1 四川化工职业技术学院，四川 泸州 646005；2 四川大学化学学院，四川 成都 610065）

摘要：丙硫菌唑的合成报道方法均是以邻氯苄氯为原料，制备格氏试剂后，经加成、缩合、硫化得到产物。由
于邻氯苄氯反应活性高，得到的格氏产物收率低，大量偶联副产物生成，难以工业化应用。选择环丙基苄基甲
酮为原料合成丙硫菌唑的中间体，以简便高效的中间体制备方法为目的，研究了酸与酯经缩合反应得到酮的制
备方法。经反应工艺条件优化，在异丙基氯化镁格氏试剂存在下，以四氢呋喃为反应溶剂，邻氯苯乙酸和 1-氯
环丙基甲酸甲酯为原料，n(氯代异丙烷)/n(1-氯环丙基甲酸甲酯)为 3.0，邻氯苯乙酸与 1-氯环丙基甲酸甲酯的投
料比为 1.1 ：1.0（摩尔比）
，合成得到环丙基苄基甲酮。蒸馏纯化后产品液相色谱检测纯度为 98.2%，收率为 83%。
该工艺收率高，操作简单，条件温和，适合工业化生产。
关键词：丙硫菌唑；异丙基氯化镁；缩合反应
中图分类号：TQ 455.4+2 文献标志码：A 文章编号：1000–6613（2015）07–1989–04
DOI：10.16085/j.issn.1000-6613.2015.07.030

Synthesis process of intermediate of prothioconazole

TANG Liping1，XIE Jiali2
（1Sichuan Vocational College of Chemical Technology， China; 2College of Chemistry，Sichuan
Luzhou 646005，Sichuan，
University，Chengdu 610065，Sichuan，China）

Abstract：Taking 2-chrolobenzyl chrolide as the raw material，Prothioconazole was normally obtained

via Grignard reaction，condensation and vulcanization reaction. However，this reported synthesis
process was difficult to be applied industrially due to the low yield of Grignard reagent and huge
amount of coupling byproduct formed. Chloro-cyclopropyl(benzyl)methanone ， the product of
condensation reaction of acid and ester，was taken as the key intermediate to synthesis prothioconazole
in this work. Under the optimal reaction condition ， 2-chlorophenylaceticacid and methyl
1-chrolocyclopropanecarboxylate were taken as the reactants，tetrahydrofuran as the solvent，the
product ketone was obtained in the presence of the Grignard reagent i-PrMgCl. The content of the
product was 98.2% after distillation and the yield was 83%. The synthesis process is suitable for
industrial application with the advantages of high yield and easy to operate under mild operation
condition.
Key words：prothioconazole; i-PrMgCl; condensation reaction

丙硫菌唑是拜耳公司研制的一种新型广谱三唑 杀菌剂前五之列。丙硫菌唑的欧洲、专利合作条约
硫酮类杀菌剂[1-2]，主要用于防治谷类、麦类豆类作 （PCT）和中国专利都将于 2015 到期，开发其重要
物等众多病害。丙硫菌唑上市后，迅速成为颇受市 中间体环丙基苄基甲酮的合成方法，对丙硫菌唑的
场欢迎的杀菌剂产品。 2005 年，丙硫菌唑以 279.17%
收稿日期：2015-01-14；修改稿日期：2015-03-10。
的增长率、9100 万欧元的销售额成功跻身拜耳公司 第一作者及联系人：唐利平（1969—） ，女，硕士，副教授，主要研究
12 强产品之列，2013 年销售额达到 7 亿美元，排名 方向为应用化学、环境科学。E-mail ttxx0826@163.com。
·1990· 化 工
原药工艺开发具有重要参考价值。
文献报道了多种丙硫菌唑的合成方法，如图 1
所示。路线一以邻氯苄氯为原料制备格氏中间体，
与羰基化合物 1-氯-1-氯乙酰基环丙烷加成反应得
到格氏产物 1，引入三氮唑得到化合物 4[3]，经过硫
粉硫化得到产物丙硫菌唑。合成路线一亦可通过格
氏产物 1 经环合得到环合产物 3 后[4]，制备得到化
合物 4 以及丙硫菌唑。路线二通过制备邻氯苄氯的
图1 丙硫菌唑的合成路线
为了实现丙硫菌唑中间体环丙基苄基甲酮的简
便、高效的制备工艺，本工作研究了一种新的合成
方法，以邻氯苯乙酸和 1-氯环丙基甲酸甲酯[10]为原
料，通过缩合反应得到环丙基苄基甲酮化合物[11]。
该合成方法收率高，操作简便，原料价格较低，具
有较好的工业化前景。
1 实验部分
1.1 仪器与试剂
Avance 400MHz 核磁共振仪，
瑞士 Bruker 公司；
气相色谱仪，GC-2014，日本岛津公司；液相色谱
仪，Agilent 1260，美国安捷伦公司；旋转蒸发仪，
Eyela N-1100。
邻氯苯乙酸，99%，阿拉丁试剂公司；γ-丁内
酯，99%，阿拉丁试剂公司；氯代异丙烷，99%，
阿拉丁试剂公司。其他试剂均为分析纯。
1.2 实验部分
1.2.1 1-氯环丙基甲酸甲酯的合成
1-氯环丙基甲酸甲酯的合成反应式见式（1）。
（1）
在 250mL 三口烧瓶中投入 9.0g(0.1mol) γ-丁内
进 展 2015 年第 34 卷
有机锌格氏试剂，与羰基化合物加成得到中间体环
丙基苄基甲酮 2[5]，经环合得环氧中间体 3，进一步
反应得到产物丙硫菌唑。上述两种合成路线均需要
通过制备邻氯苄氯的格氏试剂，而邻氯苄氯由于苄
氯反应活性高，易于发生自身偶联反应，大量偶联
副产物生成，产品收率较低。而在乙醚溶剂中，格
氏产物 1 收率达到 90%[6-9]，但由于乙醚沸点低，易
燃易爆，难以工业化应用。
酯，5.8g(0.04mol)三氯化磷，氮气保护，冰盐浴降
温至−10～−5℃，缓慢通入 7.7g(0.11mol)氯气，用
碱液吸收尾气；加毕于 40～50℃保温 2h，升温至
80 ℃ 保 温 反 应 1h 。 降 温 至 0 ℃ ， 缓 慢 滴 加
4.2g(0.13mol)甲醇，滴完后保温 1h。向反应液中加
入 40mL 氯仿和 10mL 水，再用 10%碳酸氢钠溶液
调节至中性，收集有机相，脱除溶剂得 2,4-二氯丁
酸甲酯 16.2g，气相色谱检测纯度 97%。收率 92%。
在三口烧瓶中加入甲苯 10mL，无水碳酸钾
8.4g(0.06mol)、1.9g(6mmol)四丁基溴化铵和 2,4-二
氯丁酸甲酯 5.0g(0.03mol)，室温搅拌 20h，气相跟
踪至原料 2,4-二氯丁酸甲酯转化完全，抽滤，收集
滤液，脱除甲苯，蒸馏收集 54～58℃/30mmHg
（1mmHg=133Pa） （文献[8]沸点 60℃/30mmHg）馏
分，得到 1-氯-1-甲酸甲酯-环丙烷 3.5g，气相色谱
检测纯度 97%，收率 85%。
1.2.2 中间体环丙基酮 2 的合成
中间体环丙基酮 2 的合成反应见式（2） 。
（2）
在装有搅拌的三口烧瓶中，加入 0.78g (0.03mol)
镁条和 4mL 四氢呋喃、1 粒碘晶，置换氮气，将溶
 第7期 唐利平等：丙硫菌唑中间体的工艺合成 ·1991·

有 2.3g(0.03mol)氯代异丙烷的 20mL 四氢呋喃的少 2.2 不同溶剂对反应收率的影响

量溶液滴入到反应瓶中，稍加热，引发反应后，缓 邻氯苯乙酸和 1-氯-1-环丙烷甲酸甲酯的缩合
慢滴入其余的氯代异丙烷溶液，温度保持在 25～30 反应需要格氏试剂的参与，格氏试剂的制备以及格
℃，回流 2h。冷却至室温，将 1.9g(0.011mol)邻氯 氏试剂交换反应通常在醚类溶剂中反应收率较高，
苯 乙 酸 加 入 上 述 溶 液 中 ， 回 流 3h 。 加 入 对格氏反应溶剂进行筛选，结果如表 2，发现甲基
1.4g(0.01mol)1-氯环丙基甲酸甲酯，继续回流 4h， 叔丁基醚、环戊基甲醚和二乙氧基甲烷对反应原料
冷却至室温，加入 20mL 稀盐酸萃灭反应，静置分 溶解性较差，原料反应不完全，反应产物收率偏低。
层，用 20mL 乙酸乙酯萃取水相，合并有机相并干 而以四氢呋喃为溶剂，反应效果最好，收率为 83.2%，
燥，脱除溶剂，得 2.2g 黄色液体，经过蒸馏得到无 四氢呋喃在工业生产中应用广泛，适用于大规模生
色液体 1.96g，液相色谱检测纯度为 98.2%，收率 产。而以乙醚作为反应溶剂，收率为 90.1%，但由于
83%。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 7.68～7.76(m， 乙醚沸点低，工业使用危险，难以保障生产安全。
1H)，7.15～7.24 (m，3H)，3.46 (s，1H)，0.85～0.91(m，
2H)， 0.51～0.57(m，2H); 13C NMR (100 MHz，CDCl3) 表2 不同溶剂对反应收率的影响
δ 211.2，136.4，134.9，129.2，128.1，127.7，126.6 ， 序号 溶剂 收率/%

52.3，40.6，17.5，17.1。 1 乙醚 90.1

2 结果与讨论 2 甲基叔丁基醚 65.4

2.1 格氏试剂当量对反应收率的影响
在氯代异丙烷格氏试剂存在条件下，邻氯苯乙
酸和 1-氯环丙烷甲酸甲酯发生缩合反应得到目标化
合物 2。通过对格氏试剂投料当量的研究发现，氯
代异丙烷当量对反应收率影响显著。n(氯代异丙
烷)/n(1-氯环丙基甲酸甲酯)为 1 时，得到很少产物，
n(氯代异丙烷)/n(1-氯环丙基甲酸甲酯)为 2 时，产物
收率偏低。实验发现当 n(氯代异丙烷)/n(1-氯环丙基
甲酸甲酯)为 3 时收率较好。由于邻氯苯乙酸首先与
等量的格氏试剂（摩尔比）生成邻氯苯乙酸盐，然
后再与过量的格氏试剂作用脱去活泼氢，生成碳负
离子和烯醇负离子，成为亲核试剂进行反应。因此
n(氯代异丙烷)/n(1-氯环丙基甲酸甲酯)为 3，目标产
物的反应收率为 83.2%（表 1，序号 3）。
表1 氯代异丙烷用量对反应收率的影响
序号 n(氯代异丙烷)/n (1-氯环丙基甲酸甲酯)
3 环戊基甲醚 66.9
4 二乙氧基甲烷 62.1
5 甲苯 0
6 四氢呋喃 83.2
2.3 反应液浓度对反应收率的影响
以四氢呋喃作溶剂，通过实验发现，当氯代异
丙烷格氏试剂浓度为 1.2mol/L 时，反应效果最为理
想，收率达 83.2%（如表 3，序号 4）。降低反应浓
度，反应收率基本不变，溶剂用量提高，溶剂成本
上升。而反应浓度过高，反应体系黏稠，生成明显
副产物，收率下降显著（如表 3，序号 7） 。
2.4 原料投料配比对反应收率的影响
氯代环丙烷投料为 0.3mol，其他反应条件相同，
对邻氯苯乙酸和 1-氯-1-环丙烷甲酸甲酯两种原料
的投料量进行了优化，发现酸与酯的物质的量比例
为 1.1∶1 时，收率为 83.1%（如表 4，序号 3）。
收率/%

1 1.0 36.8 表3 氯代异丙烷浓度对反应收率的影响

2 2.0 65.4 序号 氯代异丙烷浓度/mol·L-1 收率/%

3 3.0 83.2 1 0.5 83.4

4 4.0 83.3 2 1.0 83.1
5 2.5 70.5 3 1.1 82.9
6 2.7 76.9 4 1.2 83.2
7 2.9 82.4 5 1.5 78.8
8 3.2 83.0 6 2.0 74.4
9 3.4 83.2 7 2.5 70.5
·1992· 化 工 进 展 2015 年第 34 卷

表4 原料用量对反应收率的影响
序号 邻氯苯乙酸/ mol 1-氯环丙基甲酸甲酯/ mol 收率/%
3 结 论
1 0.09 0.10 64.8 以环丙基苄基甲酮为丙硫菌唑重要中间体，报
2 0.10 0.10 75.6 道了一种新的制备环丙基苄基甲酮的工艺合成方
3 0.11 0.10 83.1 法。反应条件优化重点考察了反应溶剂、格氏试剂
4 0.12 0.10 83.0 用量、原料用量比例以及反应浓度对反应产物收率
5 0.15 0.10 83.4 的影响。最佳合成工艺为：以四氢呋喃为溶剂，反
应浓度 1.2mol/L，n(氯代异丙烷)/n(1-氯环丙基甲酸
进一步提高邻氯苯乙酸的用量，高于 1.1 倍，产物 甲酯)为 3.0，邻氯苯乙酸与 1-氯环丙基甲酸甲酯的
收率收率无明显提升。而减少邻氯苯乙酸用量，原 投料比为 1.1∶1.0（摩尔比） ，环丙基苄基甲酮粗品
料 1-氯环丙基甲酸甲酯转化不完全，产物收率偏低 经过蒸馏纯化后，产品收率 83%，液相色谱检测纯
（如表 4，序号 1）。 度为 98.2%。本工艺路线反应条件温和，操作方法
2.5 合成机理推测 和后处理工艺简便，对丙硫菌唑及相关三唑类杀菌
用一种带活泼 α-H 的酸（邻氯苯乙酸）和另一 剂的合成工艺开发具有参考价值。
种不带活泼 α-H 的酯（1-氯-1-环丙烷甲酸甲酯）进 参 考 文 献
行缩合反应，形成 β-羰基酯，然后酯水解成酸，再
[1] 关爱莹，李林，刘长令．新型三唑硫酮类杀菌剂丙硫菌唑[J]．农
酮式分解脱去一个羧基，生成酮。邻氯苯乙酸由于 药，2003，42（9）
：41-42.
羰基的吸电子诱导效应， 使得 α-H 具有一定的酸性， [2] 付庆，沈德隆，袁其亮．丙硫菌唑合成路线评述[J]．河南化工，
在碱的作用下可以离解脱去活泼 α-H 而生成碳负离 2005，22（5）
：8-10.

子（烯醇负离子） ，这是一个可逆反应，烯醇负离子 [3] Thomas H，Udo K，Wolfgang K，et al. Preparation of benzyl ketones
and anoxirane：US，5146001[P]. 1992-09-08.
因离域而稳定，作为亲核试剂，进攻不带 α-H 的酯
[4] Manfred J ， David E. Process for preparing triazo linethione
的羰基碳，实现 C—C 键的连接。机理可表示如图 derivatives：US，6172236[P]. 2001-01-09.
2[10-11]。 [5] Jeum lurgen S，Thomas H，Klaus S，et al. Fungicidalazolyl-propanol
derivatives：US，5216006[P]. 1993-06-01.
[6] 白雪，周成合，米佳丽. 三唑类化合物研究与应用[J]. 化学研究与
应用，2007，19（7）：721-729.
[7] Winfried R ， Walter M. Product of fungicidal triazole
deriv.——namely 2-chloro ∶ cyclopropyl-1-chloro ∶ phenyl-3-
triazolyl-2-propanol ， from 2-chloro ∶ cyclopropyl-l-chloro ：
benzyl-oxirane：DE，4030039[P]. 1992-03-26．
[8] 姜殿平，苑峰，蒋斌，等. 环丙基甲氰衍生物的制备方法：中国，
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[9] 徐尚成，徐明华，王晓军，等. 1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的制
备方法及其中间体和中间体的制备方法：中国，102603508.2[P].
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[10] 邢其毅，徐瑞秋，周政，等. 基础有机化学[M]. 北京：高等教育
出版社，1983，684-685.
[11] Philip J，Rossen K，Ralph P，et al. Process for making 2-aryl-3-aryl-
5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors：WO，9847871[P].
图2 合成机理推测 1998-10-29.