Cytochroom P-450 made ridiculously easy

Cytochroom P450 op aap-noot-mies niveau Officile naam: CYP MESH-term: Cytochrome P-450 Enzyme System Komt voor bij zoogdieren, planten, schimmels en bacterin Heeft twee functies: biosynthese van steroden en metabolisme van toxinen of medicatie

Inleiding De enzymen van het cytochroom P-450 komen bij nagenoeg alle levensvormen op aarde voor (van zoogdieren tot bacterin, virussen) en in bijna alle cellen. De officile naam van CYtochroom P-450 is CYP. De genen die enzymen coderen worden aangeduid met getallen. De subfamilies hebben een hoofdletter. Zo heb je bv. CYP3A4. Cytochroom P-450 is, of zijn eigenlijk, stukjes eiwit welke gecodeerd worden door de genummerde genen die achter CYP staan. De belangrijkste voor omzetten van medicatie zijn CYP1, CYP2 en CYP3. Het cytochroom P-450 complex bestaat uit een heleboel enzymen. Dit zijn gekleurde ijzerbevattende protenen. Men noemt het ook wel de cytochroom P-450 superfamily. Dit omdat er zoveel enzymen van zijn. Wat doet cytochroom P-450 Heeft twee functies: - biosynthese van sterod hormonen - metabolisme (biotransformatie) van toxinen of medicatie, vetoplosbare vitaminen en onverzadigde vetzuren Stoffen worden in twee fasen onschadelijk gemaakt, fase I en II (ja, deuh). De P-450 gemedieerde oxydatie is Fase I. De hierop volgende conjugatie is Fase II. Waarom heet cytochroom P450 cytochr nou, waarom heet t zo? Omdat een of andere pipo heeft bedacht dat t zo heet? Eigenlijk waren het twee pipos, uit Japan. Cyto: Chroom P 450 van Grieks, cytos=cel van Grieks, Khroma=kleur (Nb daarom heet die bakboter zo, die bruin kleurt bij verhitten) Pigment absorptie van licht met een golflengte van 450 nanometer

Onderzoekers identificeren enzymen door middel van spectrografie. De CYP zit net onder de membraan van een cel. Wanneer je de cel openmaakt voor een microscoop hou je een gekleurd (Nb chroom van khroma=kleur) soepje over. Aan de oplossing wordt carbon monoxide toegevoegd. Wanneer deze oplossing licht absorbeert met een golflengte van 450 nanometer dan betekent dit dat CYP hier in zit. Hiernaast een grafiek met een piek absorptie bij uv licht, 450 nm, wat gezien wordt als het bewijs dat cytochroom in de oplossing aanwezig is.

Geschiedenis in vogelvlucht in 1955 werd in twee verschillende publicaties, van Axelrod en Brodie et al, vermeld dat een enzymsysteem in de lever in staat is xenobiotische (lichaamsvreemde) stoffen te oxideren (metaboliseren) in 1958 werd onafhankelijk van elkaar (Garfinkel, Klingenberg) de detectie van een mysterieus pigment welke carbon monoxide bindt bij een absorptie maximum van 450 nm vermeld in 1964 toonden de Japanners Omura en Sato, die twee pipos, aan dat het geheimzinnige pigment een hemoprotene van het type cytochroom was en gaven het als eerste de benaming cytochroom P450, naar de golflengte van de uv absorptie.

Omura

Sato

Ryo Sato (1923-1996) was een biochemicus aan de universiteit van Tokyo welke genteresseerd raakte in cytochromen, omdat hij de rol van cytochroom ontdekte bij de anaerobe nitraat respiratie van E. Coli. In 1960, nadat Martin Klingenberg in 1958 de aanwezigheid van een pigment in levermicrosomen beschreef, sloeg Sato de handen ineen met Tsuneo Omura bij het Institute for Protein Research van de universiteit van Osaka. Zij publiceerden in 1962 A new cytochrome in liver microsomes (J Biol Chem. 1962 Apr;237:1375-6) en noemden het in 1964 P-450 in The carbon monoxidebinding pigment of liver microsomes (J Biol Chem. 1964 Jul;239:2370-8). Deze publicatie is te lezen op: http://www.jbc.org/content/239/7/2370.long In 2011 publiceerde Omura Recollection of the early years of the research on cytochrome P450 Omura T. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2011;87(10):617-40. Metabolisme Een stof kan op verschillende manieren het lichaam verlaten, maar de belangrijkste is de renale excretie. Een stof moet dan wel in urine kunnen oplossen. De meeste medicatie is echter niet hydrofiel, maar lipofiel. Hierdoor kunnen ze membranen passeren en op een plaats komen waar ze hun werking kunnen uitoefenen. De nieren hebben echter moeite lipofiele farmaca uit te scheiden. Om een stof of farmacon toch uit te kunnen scheiden via de nieren dient een stof aangepast te worden zodat deze alsnog makkelijk door de nieren uitgescheiden kan worden. Dit proces heet biotransformatie of ook wel metabolisme. De omzetting vindt met name plaats in de lever door middel van enzymen, het P-450 complex. Een enzym is een bio-katalysator. Enzymen (bio-katalysatoren) vergemakkelijken de omzetting (stof-wisseling) van een stof in een andere stof.

Bertz en Granneman vonden dat 56% van 315 medicijnen primair geklaard worden door CYP. (Clin Pharmacokinet 1997 Mar;32(3):210-58) (of copy-past PMID: 9084960 in Pubmed)

Samenvattend: - CYtochroom P-450 wordt officeel aangeduid als CYP. - Het zijn enzymen (bio-katalysatoren) - Deze maken potentieel schadelijke stoffen onschadelijk Er zijn verschillende families: CYP1, CYP2, CYP3 Hiervan zijn weer veel verschillende varianten, bv: - CYP1A2 - CYP2C9 - CYP3A4 Het enzym CYP3A4 is verreweg de belangrijkste en is verantwoordelijk voor de afbraak van 40-50% van alle medicatie. Enzyminductie N.b. grapefruit en St. Janskruid benvloeden het enzym CYP3A4. Hierdoor kunnen toxische spiegels ontstaan van andere medicatie of wordt de werking hiervan gehinderd. St. Janskruid versterkt het effect van CYP3A4 (waardoor bij sommige medicatie een lagere bloedspiegel optreedt) en remt het effect van CYP1A1, CYP1B1, CY2D6 (waardoor bij sommige medicatie een te hoge bloedspiegel optreedt). Zo heeft St. Janskruid hierdoor een interactie met acenocoumarol, waardoor de INR ontregeld wordt. Nicotine versterkt het effect van CYP1A2 waardoor antipsychotica spiegels dalen. N.b. broccoli en spruitjes versterken ook het effect van CYP1A2, maar zelfs ook gebarbecued vlees en omeprazol!! Grapefruit daarentegen remt het effect van CYP1A2 en CYP3A4, waardoor spiegels kunnen stijgen.

De Cytochrome P-450 homepage: http://drnelson.uthsc.edu/CytochromeP450.html Sterke CYP3A4-remmers: - azool antimycotica - HIV-protease remmers - fluoxetine - sertraline - grapefruitsap - ketoconazol - claritromycine - erytromycine - itraconazol - ritonavir - voriconazol De werking van orale anti-conceptiva kan verminderd worden door gebruik van medicatie die enzyminductie bewerkstelligd (zoals bv. rifampicine). Interacties Veel medicijnen hebben een enzyminducerende of enzyminhiberende werking op P450, waardoor de werking van andere medicijnen die geklaard worden door P450 respectievelijk kan verzwakken of versterken.

Een fantastische lijst met cytochroom P450 interacties in pdf-format:

Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine (2007). http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/

Nb wanneer een stof een enzym induceert, dan zal de werking van een ander middel dat door dit enzym geklaard wordt kunnen afnemen (cave bv. anti-epileptica, analgetica). Nb wanneer een stof een enzym inhibeert, dan zal de werking van een ander middel dat door dit enzym geklaard wordt kunnen toenemen (cave bv. anticoagulantia (acenocoumarol, intoxicatie). Dosis sola facit venenum niet de stof maar de hoeveelheid maakt giftig -Paracelsus Niet alleen de hoeveelheid, maar ook de aanwezigheid van CYP-inhiberende stoffen kan de spiegels van een stof doen toenemen. Een voorbeeld hiervan is de combinatie van een ACE-remmer, een diureticum en een NSAID. Deze combi kan leiden tot nierinsufficintie en soms zelfs een fatale afloop hebben. In Australi staat het bekend als de triple whammy therapy.

De belangrijkste P-450 enzymen, met voorbeelden van hun substraten, remmers en inductoren en het mogelijk optreden van interacties tussen geneesmiddelen.

Literatuur: Estabrook RW. A Passion for P450s (Remembrances of the Early History of Research On Cytochrome P450) 2003 http://dmd.aspetjournals.org/content/31/12/1461.full.pdf+html van Ree JM Algemene farmacologie, Hfst.4, 2006 Bertz, Granneman Use of in vitro and in vivo data to estimate the likelihood of metabolic pharmacokinetic interactions. (Clin Pharmacokinet 1997 Mar;32(3):210-58) Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine (2007). http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ De Cytochrome P-450 homepage: http://drnelson.uthsc.edu/CytochromeP450.html De dosis telt, Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:B607 Drug combinations and impaired renal function the triple whammy Br J Clin Pharmacol. 2005 February; 59(2): 239243 Basisbegrippen in de farmacokinetiek die iedere arts zou moeten kennen Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:B50 Klingenberg, M. (1958) Pigments of rat liver microsomes. Arch. Biochem. Biophys. 75, 376386 Garfinkel, D. (1958) Studies on pig liver microsomes. I. Enzymatic and pigment composition of different microsomal fractions. Arch. Biochem. Biophys. 77, 493509 Omura, T., and Sato, R. (1962) A new cytochrome in liver microsomes. J. Biol. Chem. 237, 1375 1376 "The Carbon Monoxide-binding Pigment of Liver Microsomes" Omura, et al., 239: 2370-2378. Omura T. Recollection of the early years of the research on cytochrome P450 Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2011;87(10):617-40.