MEDICINSKA (KLINIKA) GENETIKA

Prof. dr. sc. Vida uli, prim. pedijatar subspecijalist genetiar

KBC Split, Klinika za djeje bolesti, Odsjek medicinske genetike s laboratorijem za humanu genetiku i genetskim savjetovalitem

Po emu se razlikuje od ostalih klinikih grana:

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. svi organski sustavi, poznavanje rijetkih bolesti, probir, predvianje i kliniko praenje komplikacija genetsko informiranje bolesnih i zdravih srodnika informiranje o novostima bolesnika is srodnika Edukacija sve dobne skupine,

Medicinska ili klinika genetika je klinika specijalnost udruena s laboratorijskom

GGTGQCR-

CITOGENETSKE METODE

CGH

PROMETAFAZNI KROMOSOMI

TSCE FRAGILNOST KROMOSOMA

FISH MLPA CGH CMT

Epruveta (vakumeta) sa zelenim epom za kariogram (heparin)

Epruveta (vakumeta) sa ljubiastim epom za MLPA i DNA (EDTA)

Nomenklatura u citogenetici (ISCN) (An International System for Human Cytogenetic Nomenclature)

p krak, q krak, centromera, heterokromatin, telomere

11p1.3 Tm. Wilms

TUMORSKA CITOGENETIKA
TUMORI SU KLONSKE BOLESTI Klon je niz stanica s istim ili vrlo slinim abnormalnim promjenama

-hiperploidija

Bolesti

1. KROMOSOMSKE

2. GENSKEtj. MONOGENSKE (MENDELSKE) 3. POLIGENSKE ILI MULTIFAKTORSKE (NEMENDELSKE) 4. PERINATALNO OTEENJE PLODA

Postupci

1. KLINIKI PREGLED I I 2. OBITELJSKO STABLO 3. LABORATORIJSKO ISPITIVANJE

enzimsko, hormonsko, HLA, KARIOTIPIZACIJA: FISH, CGH, II I genske analize: RFLP, PCR, MLPA itd

4. ISPITIVANJE SRODNIKA

OBITELJSKO STABLO
6

Uestalost kromosomskih promjena

u spontanim pobaajima: uz kasnu mrtvoroenost i perinatusnu smrt: u ivoroenih:

40 - 60 % 5 - 7 % 0,5%

Vrste kromosomskih promjena

gonosomopatije u mukih: gonosomopatije u enskih: autosomne trisomije: trisomija 21 (sindrom Down) trisomija 18 (sindrom Edwards) trisomija 13 (sindrom Patau) strukturne aberacije kromosoma: balansirane translokacije: nebalansirane translokacije: 1 : 400 1 : 700 1 : 500-800 1 : 10-1600 1 : 7500 1 : 1500 1 : 440 1 : 500 1 : 2400
7

KROMOSOMSKE BOLESTI SINDROM DOWN trisomija 21-> 1 : 10-1600 1. REGULARNI TIP ZBOG NERAZDVAJAJA-NAJEI 1.a) MOZAIK 2.TRANSLOKACIJSKI 3. NASLJEDNI-VRLO RIJEDAK

47, XX,+21
8

Na sin je vrlo samostalan. On se sam vozi gradskim prijevozom, uiva u druenjima. Nastupao je na koncertima. Bio je model na normalnim modnim revijama, ima zdravi interes za suprotni spol. Rado bi vam opisao svoj tip. On je rudnik informacija iz razliitih podruja, naroito sport. Rhon ita, pie, slui se novcem, radi pola radnog vremena u knjinici. On ima jako dobro razvijen smisao za humor, esto se smije. Bez obzira to u vam ispriati on ipak ima sindrom Down. Nitko ne planira ili oekuje da e se roditi dijete sa smetnjama, niste uili za to, ali na ovaj ili onaj nain, morate nauiti ivjeti s tom situacijom. Svak e na svoj nain savladati taj izazov. Osobno, ja sam nala novo iskustvo i promjenu ivota. Odgajati dijete sa smetnjama je teko,a moete od sebe napraviti muenika ako to dopustite, ali isto tako taj izazov moe donijeti spoznaje o najboljem u vama i u ljudima oko vas. (The Lancet, Dec. 2001)

Patau

sindrom

TURNEROV SINDROM

11

TRIPLO X super ena (47,XXX: psihike smetnje, amenoreja)

12

46, X,derXq, t(6;X)

47, XYY

11p13 WAGR-BWS SINDROM BECKWITH WEIDEMANN

razlicitog stupnja, gonadoblastom, duguljasto lice, prema gore okrenuti oni rasporci, ptoza, iljat nos, nie poloene i loe oblikovane aurikule, mentalna retardacija, makroglosija, veliki organi

Hipernefrom (Wilmsov tumor), aniridija, hipoplazija muskih genitala

BOLESTI PONAVLJAJUIH SLIJEDOVA

BOLEST L.
FRAXA HUNTI. Xq23.7

TRIP
CGG CAG

BOLESTAN
(>200) (42-82)

ZDRAV
6-54 11-24

PREM
30-38 37-50

GEN

4p16.3 M.DISTR CTG 19q13.3

(>50)

5-37

37-50

I grupa ukljuuje CAG ponavljanja koje kodira za poliglutamin (Huntington) Tip II ukljuuje bolesti koje imaju ponavljajue triplete unutar nekodirajueg dijela gena (Fragilni X sindrom i miotonina distrofija ne kodirajuih podruja FMR1 gena uzrokovane su ponavljanjem nukleinskih tripleta u poveanju CpG).

Ponavljanje je udrueno s promjenama u kromatinu, metilaciji i stiavanju ekspresije pridruenih gena, tj. 16 promjene su u epigenetskoj kontroli ovih bolesti.

FRAGILNI X-SINDROM- MARTIN BELLOV SINDROM

1:1250 mukaraca i 1: 2000 ena iza Downovog sindroma najei uzrok MR Fragilno mjesto je u podruju Xq27.3. FRAXA FMRI-1 gen (fragile-X mental retardation) QI 35-70 (MR), tekoe u govoru, hiperaktivno ponaanje, visoki (ubrzan rast). Nasljeuje se kao X vezana bolest, a imitira AD. ene koje naslijede greku u FMR-1 genu od oca nose premutaciju 60-200 tripleta. Broj CGG tripleta kod zdravih 6-54 Bolesni je vei od >200. Anticipacija: majka nosilac prenese svom sinu promjenu uz kompletnu metilaciju, a slijedea generacija nosi teu kliniku sliku. Postoji pravilan odnos izmeu veliine ponavljanja (amplifikacije) i ekspresije (pojave) citogenetiki vidljivog fragilnog mjesta.

Fragilni X sindrom (Xq27.3) FRAXA>200 CGG ponavljanja u FMRI-1 genu (fragile-X mentalretardation)1:1250 mukaraca i 1: 2000 ena iza Downovog sindroma najei uzrok MR Fragilno mjesto je u podruju Xq27.3. FRAXA FMRI-1 gen (fragile-X mental retardation) CGG ponavljanje QI 35-70 (MR), tekoe u govoru, hiperaktivno ponaanje, visoki (ubrzan rast). Huntingtonova bolest: neurodegenerativna bolest CAG (42-82) ponavljanja u 4p16.3 bjelanevina huntingtin. Kongenitalna miotonina distrofija (CMD): CTG >50 (citozin-timin-guanin) tripleta u podruju gena za miotonin protein kinazu (DMPK) 19q13 dinamika mutacija.
17

KONGENITALNA MIOTONINA DISTROFIJA morbus Steinert kod odraslih.CTG (citozin-timin-guanin) tripleta u podruju gena za miotonin protein kinazu (DMPK)-19 (19q13)-dinamika mutacija >50 (zdravi do 38). MR, distalna ekstenzorna hipotonija, oni kapci sputeni, lice, vrat, ake, farinks (tekoe hranjenja) usporen razvoj, katarakta, srane greke.

MULTIMALFORMACIJSKI SINDROMI MCAS (multiple congenital anomaly sindrome) PRINCIPI DIJAGNOSTIKE

to sve treba poduzeti u ispitivanju multimalformacijskog sindroma
1. PODACI O TRUDNOI (TERATOGENI), iz pupanika kod poroda uzeti uzorke za analizu konatalnih infekcija djetetu i majci zatim opet 6 tj. nakon poroda zatim nakon 6. mj. ivota 2. INFEKCIJE, LIJEKOVI, MEHANIKI RAZLOZI, HIDRAMNIOS, SMANJENI POKRETI EDA 3. OBITELJSKO STABLO 4. KLINIKI PREGLED I MJERE 5. FOTOGRAFIJA 6. RTG 7. CITOGENETSKO ISPITIVANJE, VISOKOREZOLUTNE TEHNIKE, FISH, BIOKEMIJSKO, MOLEKULSKO 8. OBDUKCIJA: zamrznuti umbilikalna vena s krvlju u hranilitu isto tako 2-3 ml krvi u EDTA za DNA analizu.
9. LITERATURA BAZE PODATAKA npr. OMIM
19

Kliniko praenje djeteta s malfromacijskim sindromom

Objanjenje kod roenja Dijagnostika, esto kompleksna i dugotrajna TT, TV Spcifina terapija Cijepljenje Prehrana, vitamini, elementi u tragovima, anemija i sideropenija Imunodeficijencija-este upale gornjih i donjih dinih puteva, bronhitisi este upale mokranog sustava Febrilne konvulzije ili epilepsija Srane greke, dekompenzacija Operacijski zahvati Socijalna i zdravstvena prava za dijete i roditelje Zdravstvena pomagala Intenzivna njega, respirator, etika pitanja Ispitivanje srodnika Genetski savjet za obitelj i srodnike Prenatalna dijagnoza (raanje zdravog ili bolesnog djeteta)

KLINIKI SIMPTOMI
1.MENTALNA RETARDACIJA 2. NEUROLOKA ODSTUPANJA 3. ZAOSTATAK U RAZVOJU 4. ZAOSTATAK U RASTU 5. ZNAKOVI DIZMORFIJE 6. MALFORMACIJE ORGANA
MENTALNA RETARDACIJA 2-3% U OPOJ POPULACIJI:
NEDOVOLJAN RAZVOJ MENTALNIH SPOSOBNOSTI S PROBLEMIMA PONAANJA

QI>70 uredne vrijednosti <50 (3:1000) tea ili teka 50-70 srednja (30: 1000) QI >69 SMETNJE PONAANJA I UENJA QI 68-83 GRANINA (posebno prilagoen program) QI 55-70 LAKA (znanje 4-6. o.. samostalni) QI 40-54 SREDNJA (2. raz. o.. samostalni) QI 25-39 TEA (djelomini nadzor kroz ivot) QI <20 TEKA (potpuni nadzor)

21

EUROCAT: (europski registar kongenitalnih anomalija i blizanaca - eng twins) l974. god. komitet za javnozdravstvena istraivanja europske ekonomske zajednice

MARKERSKA ANOMALIJA DOWNOV SINDROM SPINA BIFIDA MIKROCEFALIJA ANENCEFALIJA HIDROCEFALIJA RASCJEP USNE I NEPCA ATREZIJA JEDNJAKA STENOZA PILORUSA VSD (do prvog mj. .) HIPOSPADIJA WILMSOV TUMOR AHONDROPLAZIJA (FGFR3) OSTEOGENEZA IMPERFEKTA BAGAVE NOGE INKONTINENCIJA PIGMENTA

(%o) 1,33 0,33 0,66 0,33 0,66 0,66 0,33 1,66 1,00 1,00 0,66 0,33 0,33 1,33 0,33
22

ZNAKOVI DIZMORFIJE

23

PRINCIPI LABORATORIJSKOG ISPITIVANJA MALFORMACIJSKIH SINDROMA

CITOGENETSKO ISPITIVANJE jedna major anomalija, 3 minor anomalije)

SERUMSKE AMINOKISELINE ILI ORGANSKE KISELINE

REDUCIRAJUE SUBSTANCE U URINU
MUKOPOLISAHARIDI IZ URINA

AMONIJAK U PLAZMI KETONI U URINU OLOVO p SERUMSKI CINK SERUMSKI BAKAR I CERULOPLAZMIN VANILMANDELINA KISELINA U URINU MOKRANA KISELINA U SERUMU

ANALIZA LIZOZOMSKIH ENZIMA U LEUKOCITIMA I ili i IZ FIBROBLASTA KOE

LAKTATI I PIRUVATI U KRVI I POSEBNI MITOHONDRIJSKI TESTOVI MASNE KISELINE VRLO DUGIH LANACA VIRUSNI TITROVI ZA KONGENITALNE INFEKCIJE EEG CT ILI MRI EMG

24

SERUMSKI BAKAR I CERULOPLAZMIN

Neeljeni pokreti, ciroza, Kyser-Fleisherov prsten, konvulzije, Poveanje glave s poetkom u 1. godini ivota. Morbus Wilson

MUKOPOLISAHARIDOZA

grube crte lice kifoza kratki ekstremiteti kratak vrat kornealni opaciteti slab sluh hepatosplenomegalija niski rast kontrakture zglobova Terapija enzimom zamjenska s idursulfazom za smanjenje simptoma bolesti i poboljanje uvjeta ivota.

27

UESTALOST MONOGENSKIH BOLESTI MENDELSKO NASLIJEIVANJE

AUTOSOMNO DOMINANTNE AUTOSOMNO RECESIVNE X- VEZANE

0,6-7/1000 RO. 0,9-2, 5/1000 RO. 0,3- 0,7/1000 RO.

R R R

50% 25 % 25 %

AUTOSOMNO DOMINANTNE OBITELJSKA HIPERHOLESTEROLEMIJA 1: 500 HUNTINGTONOVA HOREA 1: 10 000 MARFANOV SINDROM 1: 20 000 AUTOSOMNO RECESIVNE CISTINA FIBROZA 1: 2 500 FENILKETONURIJA 1: 12 000 MUKOPOLISAHARIDOZE 1:25 000 GLIKOGENOZE 1: 50 000 X- VEZANE DUCHENOVA MIINA DISTROFIJA 1: 7000 HEMOFILIJA 1: 10 000
28

AUTOSOMNO DOMINANTNE BOLESTI

0,6-7/1000 ro. (Marfanov, OI, Ahondroplazija, CMT)

Rizik 50% neovisno o spolu Najee svjee mutacije Ekspresija gena Mutacije u velikim strukturnim proteinima Forme fruste ili kliniki blagi oblici Svjee mutacije kod starijih oeva

29

ACROCEPHALOSYNDACTILIA (APERT) AD akrocefalija, sindaktilija prstiju gornji i donjih ekstremiteta, sinostoza metakarpalnih i metatarzalnih kostiju, aplazija ili ankiloza falangi te hipoplazija distalnih falangi, u nekim vrstama postoji MR, velike abdominalne hernije i hipogenitalizam (Carpenter sy.).
FGFR2

DIZOSTOZA CRANIOFACIJALNA (SY CROUZON) AD prerano sratavanje koronarnih i sagitalnih avova, lubanja je brahicefalina, hipoplazija maksile, relativna prognatija mandibule, nos poput kljuna, orbite razmaknute, egzoftalmus, posljedice: atrofija n. optikusa, sljepoa, jake glavobolje, epileptiki napadi i oligofrenija, gluhoa, apneje. Fibroblast growth factor receptor 2 gen (FGFR2), udrueno sa starou oca.

Pfeiffer/Jackson White tip.

FGFR2/FGFR1

OSTEOGENESIS IMPERFECTA 0,4: 10 000 AD

I TIP A S PLAVIM SKLERAMA, bez promjena dentina, postupni gubitak sluha: AD I TIP B s promjenama dentina II TIP BEZ PLAVIH SKLERA, S LOMLJIVOU: AD II TIP LETALNI PRENATALNI: AD I AR (GONADNI MOZAICIZAM) III TIP DEFORMRAJUI (AD I AR) IV PROGRESIVNO DEFORMIRAJUI SA SKLERAMA NORMALNE BOJE: AD V,VI,VII i VIII (kliniki tipovi)

TIP IV

KOLAGEN, AD, ALI I AR I X VEZANO, najee de novo

TERAPIJA: Prehrana bogata kalcijem, D3 vit u veoj dozi, Ca BIFOSONATI i.v.(AREDIA), IMOBILIZACIJA-plastini gips FIZIKALNA, PRENATALNA: UZV i genska (COL1A1 (17q21.3-q22) i COL2A1 (7q21.3-7q22)- inozemstvo

33

AUTOSOMNO RECESIVNE BOLESTI

0,9-2, 5/1000 ro. (CF, SMA, bolesti metabolizma)
Rizik 25% neovisno o spolu Heterozigoti - krvno srodstvo

35

CISTINA FIBROZA
Najea AR bolest. Greka kloridnih kanala 1. Mekonijski ileus-novoroenaki period 2. Kronina pluna bolest-obstrukcija 3. Insuficijencija pankreasa-proljev

CFTR-RD: CBAVD, kronini pankreatitis, diseminirane bronhiektazije, atipini kronini rinosinuzitis

Korelacija genotip-fenotip Gen za cistinu fibrozu CFTR cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene.
36

Gen za cistinu fibrozu smjeten je na 7q31 ima 250 kb, 1480 glikoziliranih molekula s 12 transmembranskih domena i 3 intracitoplazmatske domene: CFTR cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene. Najea intragenska mutacija je delecija na 508 mjestu u desetom eksonu a to odgovara aminokiselini fenilalanin ( F508). F508 ea na sjeveru Europe. Svaka obitelj ima svoju mutaciju). Ona se javlja kod 70% bolesnika s CF, 30% se odnosi na Non-508 mutaciju (N-508). N-508 ea na jugu

37

INDIKACIJA ZA CF TESTIRANJE

KOD TIPINOG CF FENOTIPA KOD ATIPINE KLINIKE PREZENTACIJE ILI GRANINIH VERIJEDNOSTI KLORIDA U ZNOJU KOD MUKE INFERTILNOSTI CBAVD (Congenital Bilateral Absence of Vas Deferens) KOD CFTR-RD (related disorder) U ODRASLIH KOD FETUSA S HIPEREHOGENIM CRIJEVOM ILI DILATIRANIM CRIJEVNIM VIJUGAMA KOD PRENATALNE DIJAGNOZE ISPITIVANJE SRODNIKA ISPITIVANJE NEPOLODNIH BRANIH PAROVA

38

SPINALNA MIINA ATROFIJA SMA (AR) 1: 10 000 (5q) SMN (survival motor neuron). Druga najea bolest i vodei uzrok smrti u djetinjstvu
SMA TIP I Werdin Hoffman SMA TIP II intermedijarni tip: mogu
sjediti, ali nikad ne uspiju stajati na nogama

SMA TIP III Kugelberg Welander: kasniji poetak: kolica

Eksperimentalno lijeenje: Valproat, aclarubicin, indoprofen i Ventolin u istraivanju poveavaju SMN2 u bolesnika s SMN1 mutacijom, te im tako smanjuju simptome.
39

NEKE MONOGENSKE BOLESTI KOJE SE LIJEE

DIJETNA RESTRIKCIJA

1.FENILALANIN FENILKETONURIJA

2.GALAKTOZA-GALAKTOZEMIJA 3. LEUCIN, ISOLEUCIN, VALINMaple syrup urine disease (bolest javorovog sirupa)

4. LACTOZA- LAKTOZA DEFICIJENCIJA 5. FRUKTOZA- INTOLERANCIJA NA FRUKTOZU 6. NEURTRALNE MASTI- LIPOPROTEIN LIPAZA DEFICIJENCIJA 7. FITANIKA KISELINA- REFSUMOVA BOLEST 8. BOB-FAVIZAM (GLUKOZA 6 FOSFTA DEHIDROGENAZA)

40

Djevojica se javlja sa simptomima intenzivnog svrbea onih kapaka i fotofobije u dobi od 8 mjeseci, nakon 3 mjeseca simptomi nestaju spontano. U dobi od 15 mjeseci javljaju se slini simptomi sa fokalnim bolnim hiperkeratozama na akama i tabanima. EEG je bio uredan. Slijedee dvije godine nastavljaju se periodini napadi mirkanja i bolnih hiperkeratoza. Svaka slijedea epizoda bolesti zahvaala je vee koliine koe i napadi su bili bolniji jai tijekom noi te je djevojica bila skoro nepokretna.U dobi od 3 godine EEG je bio specifino promijenjen te je uvedena antiepilepsijska terapija.

Kako se stanje ne poboljava u dobi od 8 godina odluimo se na genetsku i metaboliku obradu s kojom smo dobili poviene vrijednosti tirozina u serumu (1879,1 mol/l)te zapoeli s prehranom bez tirozina (TyrII) i fenilalanina kasnije. *unknown *mutation in exon 11 (codon 417) in the TAT gene 2008.

41

X-VEZANE BOLESTI

0,3- 0,7/1000 ro. (DMD/BMD, Hemofilija, IP) 50% za muki spol 50 % je enskih nosilaca->lionizacija
NEMO gen (apoptoza) Klinika slika se javlja kod enske djece, muka djeca se ne raaju-pobaaj

43

MIINE DISTROFIJE

DUCHENOVA

CPK

Poetak: djetinjstvo Klinika: rameni pojas, gastroknemijusi hipertrofini, brzo napreduje, esto MR

BECKEROVA

CPK

20-30 god. ramena i bokovi, potkoljenice, slabo napreduje, nema MR, srce i glatka muskulatura Kasnije s kontrakturama, najranije 4 god., sljepoa za

EMERY-DRIFUSSOVA (EDD)

CPK

boje.

FACIOSKAPULOHUMERALNA DISTROFIJA (FSH) POJASNA (LIMB GIRDLE)(LG) OKULOFARINGEALNA (OF)

AD CPK AR CPK AD CPK normalan

10 - 20 god.

20-30.god.
44

HEMOFILIJA A OMIM: 306900

Genski lokus za HEMA=Xq28 uzrokovana je deficijencijom faktora VIII uestalost je 1: 5000 10 000 mukaraca. Supstitucija faktora->rekombinantnim faktorima koagulacije. Mutacija se javlja kod mukaraca 5.2 puta ee nego kod ena. Majke su nosioci u 86%, a 14 % majki nisu nosioci, nego imaju mozaini oblik hemofilije. 98% majki hemofiliara koji su imali inverziju istu mutaciju, a samo 1 je imala de novo inverziju. 80 % majki nosioci su hemofilije. Preneeno od oca na sina>najee zbog uniparentalne disomije. enske osobe koje su naslijedile teku hemofijiju u osnovi su imale sluajnu inaktivaciju X-kromosoma. ene mogu naslijediti hemofiliju ako se oene s dvostrukim roakom, te naslijede X kromosom s obe strane, bolest nee biti tea. Isto tako enska osoba moe naslijediti hemofiliju ako naslijedi defektni gen od oba roditelja (majka onda mora biti nosilac) ili zbog autosomne translokacije. Hemofijia se moe korigirati in vivo genskom terapijom upotrebljavajui retroviralni vektor 45

CHONDRODISPLASIA PUNKTATA 2, X-VEZANO DOMINANTNO; CDPX2 Mutacija u emopamil-binding protein genu (EBP)

II I

46

MULTIFAKTORSKE (POLIGENSKE) BOLESTI S NEMENDELSKIM NAINOM NASLJEIVANJA

Definicija: Mutacije u vie gena i vie vanjskih imbenika, od kojih ni jedan sam po sebi nije dovoljan da izazove bolest ili malformaciju.
Multifaktorski: Za jednu specifinu promjenu postoji serija gena koji su u podlozi te promjene (sinonimi: poligenski, kvantitativno naslijee, kvantitativni hereditet, multipli faktori).

47

Nemendelske bolesti (KA) SPINA BIFIDA CISTICA ANENCEFALIJA PES EQUINOVARUS SRANE GREKE RASCJEP USNICE I NEPCA
MTHFR-polimorfizam: (677C-T)

rizik 2-6% 3-5% 2-8% 5-4% 3-6%

terapija folnom kiselinom i vitaminom B12

esto dio drugog sindroma ili u isto vrijeme postoji malformacija SS (srednja linija) Ugradnja ploice nakon poroda ? uestalost rascjepa usnice : 1: 1000 uestalost rascjepa nepca : 1: 2500 Operacije usnice odmah s 3 mj. Nepce od 8 mj ili do 2 godine POTEKOE U HRANJENJU-POSEBNA DUDA ?
48

NEMENDELSKI TIP NASLJEIVANJA

inzulin ovisan diabetes mellitus, glutenska enteropatija, psorijaza, asthma, alergija alzheimerova bolest, esencijalna hipertenzija, ateroskleroza, rak.

49

PRENATALNO OTEENJE PLODA

Streeterova anomalija ADAM KOMPLEKS, sekvenca amnijskih traaka (AMNIOTIC DEFORMITY ADHESION MUTILATION)

1. LIJEKOVI I KEMIKALIJE: iva, teki metali, poliklorirani i polibromirani bifenili, ksilen, puenje, droge i alkohol. 2. INFEKCIJE 3. FIZIKALNI- RADIJACIJA 4. MEHANIKE

50

Antikovulzivi: hidantoinati diazepami :rascjep usnice i nepca fenotijazinski preparati: anomalije udova i srane greke tetracikliki depresivi: anomalije ekstremiteta meprobamat: defekte mozga, srca, nepca, udova Barbiturati: mozak, srce Klomifen: blizanake trudnoe vei rizik za SD.

51

MEHANIKI IMBENICI
uterus bicornis, uterus unicornis, uterus subseptus, uterus bicornis bicolis, miomi, polihidramnij, oligohidramnij, intraamnijski fibrozni traci Poloajni deformiteti zglobova, dislokacije zglobova, plagicefalija, artrogripoza, sindaktilja, rascjep nepca, eksencefalija, encefalocela, anoftalmija, torakogastroshiza, amputacija udova)
52

Zraenje i teki metali teratogeneza, mutageneza, karcinogeneza.

ERNOBIL
Veina tako nastalih

mutacija je letalna a mala je vjerojatnost da se takva stanica oplodi. tek potomci fetusa u iduoj generaciji e biti zahvaeni ako je mutacija dominantna.
53

54

Bakterijske: 7-10% trudnica uroinfekcije

20-30% djece zarazi se prolaskom kroz poroajni kanal->novoroenake septikemije i meningitisi s visokom stopom smrtnosti Spolno prenosive bolesti Chlamidia trachomatis, Mycoplasma hominis i Ureaplasma urealyticum, HPV

Virusne 0,5-2,5% Toksoplazma, Rubela, CMV, Herpes, Sifilis, EBV, Parvo B19, HHV6, HPV, Coxackiae, Influenza, RSV, Rota, Listerija, Varicella zoster, Herpes zoster, Morbilli, HIV.

55

to je to genetska informacija

to je proces tijekom kojeg se postavlja dijagnoza kod bolesnika i srodnika, odreuju genetski testovi, i pomae u postupcima za slijedeu trudnou. Prije razgovora bilo bi idealno informirati se unutar obitelji o spontanim pobaajima, mrtvoroenim, nasljednim bolestima, mentalnopj retradaciji, ponijeti sve nalaze vezane uz predhodne komplicirane ili neuspjele trudnoe, razne bolesti u obitelji i za mukarca i za enu.
56

KOGA UPUTITI NA GENETSKU INFORMACIJU

1. Osobe iz rizinih obitelji 2. Osobe s djecom roenom s nasljednom bol. ili kong. anom. 3. Osobe s nekom kromos. ili enzimopatijom u obitelji 4. Mirni nosioci kromos. aberac. ili AR bol. (heterozigoti) 5. Osobe s bolesnim djetetom iz predhodnog braka 6. Osobe s ponovljenim spontanim pobaajem 7. Osobe s primarnom ili sekundarnom amenorejom 8. Osobe s neodreenim vanjskim spolovilom 9. Osobe starije od 35 godina koje ele potomstvo 10. Sterilne ili infertilne osobe 11. Brani parovi krvno povezani 12. Osobe izloene nekim vanjskim imbenicima 13. Osobe iz braka s NTD 14. Brani par s mrtvoroenim djetetom 15. Brani par s djetetom umrlim u nov ili doj. doba

KRITERIJ ZA PRENATALNU DIJAGNOZU 1. BOLEST JE DOVOLJNO TEKA DA VRIJEDI PREKINUTI TRUDNOU 2. LIJEENJE JE NEDOSTATNO I NEMOGUE 3. PREKID TRUDNOE PRIHVATLJIV ZA OBA BRANA PARTNERA 4. DOSTUPAN SIGURAN TEST ZA PRENATALNU DIJAGNOZU 5. GENETSKI RIZIK ZA TRUDNOU DOVOLJNO JE VISOK
Ako postoji znaajan rizik predloiti: preimplantacijsku dijagnozu na donaciju sperme ili jajaca na posvajanje djeteta
57

Suprug kae: Sluaj draga, ako doktor bude elio znati tvoje miljenje on e za to mene pitati!

58

RIZIK U OPOJ POPULACIJI

dijete s kongenitalnom anomalijom 1: 30 dijete s ozbiljnim fiz. ili ment. hendik. 1: 50 trudnoa zavri spontanim pobaajem 1: 8 (1:5) perinatalna smrt 1: 30 do 1: 100 dijete umre u prvoj god. nakon 1. tj. 1: 150 brani par sterilan 1: 10

rizik je malen ako je 5%, srednji 10 %, iznad 10 % visok.

59

Krosomske promjene: u spontanim pobaajima: 40-60 % (16, 21,15) uz kasnu mrtvoroenost i perinatalnu smrt: 5-7 %
47,XX+16

1,000,000 zaea

850,000 ivoroenih

150,000 spontanih pobaaja

833,000 djece

17,000 perinatalno umrlih

75,000 kromosomskih promjena 39,000 trisomija (3510 trisomija 21)

5165 kromosomskih promjena 1849 aneuploidija spolnih kromosoma 1183 autosomnih trisomija 758 uravnoteenih Robertsonovih translokacija 758 uravnoteenih recipronih translokacija 117 inverzija 1427 mukaraca 422 ena

69,XXX

13,500 45, X

12,750 triploidija 42 trisomije 13 100 trisomija 18 1041 trisomija 21

4500 tetraploidija

5250 druge anomalije

60

KROMOSOMOPATIJE
MLADI OTAC < OD 35 MAJKA < OD 35. ZBROJ GODINA : 2 = ili < 35 god. UZV+ SKRINING testovi STARIJI OTAC>OD 35 MAJKA > OD 35 ZBROJ GODINA : 2 = ili > 35 god. UZV+ SKRINING testovi (vea sigurnost) PD->AC (14-18 tj) ili CHF (10-12 tj)
61

METODE PRENATALNE DIJAGNOSTIKE

1. AMNIOCENTEZA 14-18 tj. trudne (uzgoj amniocita) 2. BIOPSIJA KORION FRONDOZUMA 8-12. tj. trudnoe (uzgoj korionskih resica) 3. KORDOCENTEZA: kromosomopatije, monofaktorske bolesti (analiza krvi iz pupkovine) 4. UZV : malformacije, UZV DUINA FEMURA, NABOR KOE NA VRATU (NT), KOSTI NOSA. Dodatni meki ili soft znakovi u prvom trimestru: Doplerska brzina stvaranja valova u ductusu venosusu i trikuspidalna regurgitacija, poveana crijeva, hipoplastini peti prst (klinodaktilija) 5. Skrining testovi: TRIPLE TEST: AFP 0,82<1 MoM za kromosomske aberacije hCG: 2,55 >1, UE3: 0,77<1, test s 4 parametra, PAPP+ UZV-za mlade zdrave trudnice i obitelji. 6. Brzi testovi iz nativnih stanica plodove vode FISH-om 7. Preimplantacijska genetika
62

Amniocenteza

Shematski prikaz metode preimplantacijske dijagnostike

63

Rak dojke
Kategorija rizika Prvo Prvo Prvo Prvo koljeno koljeno koljeno koljeno srodnik iznad 55 god. ispod 55 god. ispod 45 god. s obostranim rizik u opoj populaciji x x x x 1,6 2,3 3,8 6,4

Primjer preimplantacijske dijagnoze kod mlade obitelji u kojoj je suprugova sestra imala rak dojke s BRCA1 pozitivnim nalazom, te su tijekom preimplantacijske dijagnoze izabrali 8 stanini embrij koji nema tu poznatu BRCA1 mutaciju kao tetka po ocu. Vano je upozoriti srodnike da je podatak o raku dojke znaajan ako se javlja i kod oeve enske rodbine.

64

Genska terapija djelomino vratila vid slijepima

Reakcija zjenice na svjetlost poveana je barem stotinu puta.

Nakon lijeenja djeca su mogla samostalno obilaziti slabo osvijetljene zapreke, sudjelovati u nastavi bez pomoi, a jedno je dijete prvi put vidjelo i boju oiju svoga oca. LOHN nastaje zbog oteenja na jednome od 13 kljunih gena, a uzrokuje teak gubitak vida i nepravilno pokretanje oka u ranom djetinjstvu koje esto vodi do potpune sljepoe u dobi od dvadeset do trideset godina. Popravljeni virus injektira se u onu jabuicu, a bolesne stanice djeluju kao trojanski konj i donose

ispravnu DNA u mrenicu.