MANGSITE IMUNITARE T LINDURA (MIL) KARAKTERISTIKAT:

Te rralla: Shpeshtesia luhatet nga 1:50 000 ne 1:100 000

individe, sipas popullatave dhe llojit te MIL

Te rendesishme: Kane sherbyer si modele eksperimentale te

njeriu per te njohur funksionimin e sistemit imunitar

Karakter gjenetik (ndryshime gjenike) me natyre recesive te

lidhur me kromozomin X ose autozomale, rralle embriopati (Sindromi Di George) tumorale

Shenjat klinike : Infeksione te shpeshta, te renda, Semundje Mangesite e Imunitetit te Lindur: Sistemit fagocitar; Sistemit
komplementar

Imunitetit specifik (fituar): Limfocitet B ; T ; T & B

Downloaded from: StudentConsult (on 1 December 2006 06:32 PM) 2005 Elsevier

Mangsite e imunitetit t lindur (fagocitozes)

Smundja granulomatoze kronike:

Fagocitet (PMN dhe Makrofaget) nuk prodhojne
derivatet reaktive te oksigjenit:

Difekt ne sistemin e citokrom b-245 oksidazes nga

mutacioni ne vargun 92 kDa qe kodohet ne kromozomin X. Ne raste me te rralla kemi karakter autozomal recesiv nga difekt genik ne vargun 22 kDa

Karakteristika : Spekter i ngushte dhe tipik i

infeksioneve te hasura:

Staph. Aureus, Salmonella, Candida, Aspergillus

 Chediak-Higashi: lizozomet jan deficitare n elastaze dhe n

katepsine G dhe si pasoj t smurt vuajne nga infeksione te renda piogjene. me karakter hereditar dhe me prekje t fagocitozs: Kane prekshmeri t lart ndaj kandidozave sistemike. t polimorfonukleareve ndaj stimujve kemotaktike.

Mangsia n mieloperoksidaze sht nj smundje tjetr gjenetike

Ne Sindromin e leukociteve prtace hasim nj prgjigje t manget

Ne Mangsine e adezionit leukocitar mungesa e nn-njsie beta

(CD18) t beta 2 integrinave shoqrohet me nj kemotaksis t demtuar t leukociteve dhe infeksione bakteriale rekurrente. Ndrsa migrimi i monociteve, eozinofileve dhe limfociteve sht i paprekur sepse kta kan sistemin alternativ t integrinave VCAM1/VLA-4. mangesite ne fagocitozn e mikroorganizmave. Injektimi i prditshem n kta t smur i G-CSF rekombinante sht inkurajues pasi ai rrit numrin e granulociteve n shumicn e t smurve.

Agranulocitoza kongenitale shoqrohet me infeksione t rnda nga

Figure 11-14

Mangsite e sistemit komplementar

Difekt n proteinat e kontrollit:

Ne Angioedemen hereditare, e cila sht mangsia me e

shpsht e nj faktori t komplementit kemi munges t lindur t inhibitorit t C1 (C1INH).

Kjo con n episode t prsritura t edemave akute joinflamatore dhe t kufizuar, si psh edemes laringeale.

T smurt jan heterozigote (trashegimi dominante

autozomale) dhe arrijn t sintetizojn sasira t pakta t C1INH

Downloaded from: StudentConsult (on 1 December 2006 06:32 PM) 2005 Elsevier

Mangsite e prbrsve t komplementit: N nj numr individsh me mangsi t C1q, C1r, C4 dhe C2 (kjo e
fundit sht nga mangsite e lindura me t shpeshta t sistemit komplementar) sht konstatuar shpeshtsi e rritur e fenomeneve autoimune t ngjashme me lupusin sistemik eritematoz (LES): Kemi paaftsi t formimit t C3 konvertazs klasike dhe si rrjedhoj aftsi te ulur te prgjigjes imune ndaj agjentve infeksioze apo dhe te eliminimit efikas t komplekseve antigenantitrup.

Faktort C5, C6, C7, C8, C9: mangsit e lindura te tyre jan

konstatuar n individ, t cilt prvec nj fare tendence pr t br me shpesh nfeksione t gjeneralizuara me Neisseria gonorrheae dhe N. meningitidis nuk kan ndonj prekshmeri me t lart ndaj infeksioneve n prgjithsi: Me sa duket, kta prbrs t rrugs terminale t aktivizimit komplementar nuk jan esenciale pr mbijetsen e species dhe antitrupat opsonizues apo dhe mekanizmat e aderences imune japin nj mbrojtje t mjaftueshme imunitare prsa i prket imunitetit humoral.

Downloaded from: StudentConsult (on 1 December 2006 06:32 PM) 2005 Elsevier

Downloaded from: StudentConsult (on 1 December 2006 06:32 PM) 2005 Elsevier

Mangsite parsore t limfociteve B:

Agamaglobulinemia e lindur (M. Bruton) sht nj nga Preken meshkujt dhe smundja transmetohet nga
femrat.

mangsite e lindura t imunitetit, geni prgjegjs pr t cilt gjndet n kromozomin X.

N meshkujt e prekur nga kjo smundje kemi nj ulje

deri n zero t te gjitha klasave t imunoglobulinave ndrsa n biopsite e nyjeve limfatike jan t pranishem nj numr i paprfillshem plazmocitesh dhe folikujsh limfoide. pamundesi rikombinimi t geneve VH me prodhim t pjeszave t ndrprere D-J-my. Mutacioni genik ndodh n nj gen q kodon pr tirozine-kinazen n kromozomin X dhe q i ngjan familjes src se proteinekinazave citoplazmike.

Difekti sht n nivelin e qelizs pre-B dhe kemi nj

 Fmijet e prekur zakonisht s'kane simptoma deri 5-6

muaj t jets, koh gjat se ciles sigurohet mbrojtja pasive nga imunoglobulinat e marra nga nna.

Pas ksaj moshe fillojn infeksione t shpeshta, t

rnda dhe t prsritura me mikroorganizma piogjene (ekzogjene ekstraqelizore) si :Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes dhe pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae si dhe nga viruse me cikel biollogjik t gjat ekstraqelizor si p.sh. Viruset e hepatitit, ekoviruset etj.

Mjekimi i vetm: dhenja e imunoglobulinave me

rrug parenterale (me mir venoze) t pakten cdo muaj (rreth 400 mg/kg/peshe) duke patur si qellim mbajtjen e nj niveli t pranueshem serik t IgG (minimumi mbi 2 g/l).

Mangsia e lindur e IgA:

Esht forma me e shpesht e mangsive t lindura t

limfociteve B (vene re ne: 1 ne 200 dhurues gjaku): Kemi nj pamundesi t limfociteve B bartse t IgA membranore q t diferencohen n plazmocite prodhuese t IgA dhe niveli serik i IgA sht zero ose n nivele gjurme. Mjaft nga kta individ jan krejt asimptomatike dhe zbulohen krejt rastesisht n nj depistim t rastit si psh. ndr dhuruesit e gjakut. Roli i rndsishm i IgA sekretore mund te kompensohet nga IgM n sekrecionet mukoze. N nj numur individsh t tjer kemi infeksione t shpeshta n rrugt e frymmarrjes apo ato digjestive. N mjaft prej tyre sht vn re nj munges e njkohshme e nj apo dy nnklasave t IgG. Trajtimi me imunoglobulina nuk rekomandohet n kta t smur sepse mund t kemi imunizim me IgA dhe formim t antitrupave anti-IgA q n nj injektim t mvonshem mund t japin nj reaksion anafilaktik.

Figure 11-12

Mangsia imunitare e quajtur : "e zakonshme dhe e ndryshueshme (common variable)":

Esht ajo me e shpeshta dhe mendohet se prbhet

nga disa forma.

Shnjat klinike me t shpeshta jan infeksionet

piogjene rekurrente, si bronkitet, sinuzitet, otitet etj. si dhe diarrete deri n malabsorbim.

Zakonisht smundja cfaqet n moshen mbi 15 vjec dhe

preken me tepr femrat se meshkujt.

Palca kockore e ktyre individve zakonisht prmban

numr normal limfocitesh B imature, por n 1/3 e pacienteve mund t mungojn limfocitet B qarkullues ndrsa 1/3 tjetr ka nj numr t ult t tyre.

 Edhe n ata paciente me numr normal limfocitesh B

kta shprehin anomali funksionale si paaftsi pr t'u diferencuar n plazmocite apo pr t sekretuar antitrupa.

Edhe limfocitet T mund t jen t prekur. Ata mund t

paraqesin nj nivel t ult t 5-nukleotidazes siprfaqesore, rreth 30% e tyre kan nj prgjigje t ult ndaj aktivatorit poliklonal t limfociteve T fitohemaglutinine (PHA) dhe nj prqindje e ult kan limfocite T t fenotipit CD8(+), KMPI Kl II (+) dhe nj aktivitet supresor t theksuar pr limfocitet B.

Baza gjenetike e ksaj lloj mangsie sht akoma e

panjohur por nj numr i madh t ktyre t smurve kan t njjtet haplotipe t HLA si t smurt me mangsi t IgA gje q sugjeron nj crregullim gjenetik t prbashkt.

Hipogamaglobulinemia tranzitore e latantit

Karakterizohet nga infeksione respiratore rekurrente Ekziston nj mangsi n numrin e limfociteve

dhe shoqrohet me nivele t ulta t IgG q fillojn dhe normalizohen afer moshes 4 vjec. qarkullues si dhe n aftsine e tyre pr t gjeneruar ndihm efektive pr prodhimin e imunoglobulinave nga limfocitet B t aktivizuara nga Pokeweed mitogen (PWM). megjithate limfocitet B jan t pranishem dhe jo zero si n M. Bruton. n mnyr fiziollogjike n cdo latant me uljen natyrale t nivelit t Ig. t nnes q ndodh rreth moshes 5 muaj. Kjo mund t bhet problem sidomos n fmijt premature.

Kjo normalizohet me kalimin e smundjes. Por

Nj fare shkall hipogamaglobulinemie mund t cfaqet

Downloaded from: StudentConsult (on 1 December 2006 06:32 PM) 2005 Elsevier

Mangsite parsore t limfociteve T:

Sindromet DiGeorge dhe Nezelof karakterizohen nga

mungesa e zhvillimit t timusit nga xhepat e trete dhe t katrt embrionale gjat embriogjenezes. dhe anomali kardiovaskulare dhe t fytyrs.

DiGeorge: kemi gjithashtu munges t paratireoideve

Si pasoj e mungess se timusit qelizat baz

hematopoietike nuk mund t diferencohen n limfocite T dhe si pasoj zonat timovartse n indet limfoide jan t populluara varfr.

Folikujt limfoide jan t pranishem por jo t zhvilluar

mir. Prgjigjet imunitare me ndrmjetsi qelizore s'jane t pranishme dhe, megjithse fmijet e prekur me kt sindrom mund t'i rezistojn infeksioneve bakteriale t zakonshme, ata kan pasoja fatale nga fruthi ose vaksinimi me BCG ose lijen.

 Prgjigja antitrupore serike mund t provokohet, por

ajo sht mjaft e dobt duke reflektuar n kt mnyr mungesn e limfociteve T ndihms.

Trajtimi me transplant t timusit t neonatit con n

restaurimin e imunokompetences.

Ne shumicn e rasteve me sindromin e di George nuk

kemi munges t plot t timusit por nj "diGeorge t pjesshem" n t cilt numri i limfociteve T lkundet nga 6% n 30% t limfociteve qarkullues nga fundi i vitit t par t jets.

Prgjigjet antitrupore jan zakonisht t pranueshme.

Downloaded from: StudentConsult (on 1 December 2006 06:32 PM) 2005 Elsevier

 Mangsi selektive t limfociteve T mund t kemi n

Mangsine e Purine-nukleozid-fosforilazes.

Si pasoj e mungess se lindur se ksaj enzime kemi

akumulim t metaboliteve toksike si psh. dGTP ndaj t cileve limfocitet T t aktivizuar jan vecanerisht t ndjeshm.

Mungesa e prgjigjeve imunitare T-vartese i bn

kta t smur mjaft t prekshem nga infeksionet me viruset e variceles dhe t lijes (vaccinia), por megjithse ata kan me pak se 10% limfocite T qarkulluese ata kan nj prgjigje antitrupore normale, gje q sugjeron se bashkpunimi T-B vepron t njriu n nivele shum me t ulta t limfociteve T se sa t miu.

Sindromi i Wiskott-Aldrich

sht i lidhur me kromozomin X dhe n meshkujt e

prekur mungon nj molekul e siprfaqes qelizore, sialoforina (CD43), e cila sht ligandi i ICAM-1. Ky sindrom sht i shoqruar me nj nivel t ult t IgM dhe nj prgjigje t manget ndaj shum polisakarideve. Kta t smur kan pak limfocite B q bartin imunoglobulina siprfaqesore me idiotipe specifike pr Antigent polisakaridike. Prgjigja imunitare e ktij lloji limfocitesh B, i cili maturohet me vone n zhvillimin e limfociteve B n prgjithsi, krkon ndihmn e limfociteve T helper, por n mnyr jo specifike dhe t pavarur nga kompleksi receptor CD3/TCR. Pyetja vjen n mnyr t natyrshme: Mos valle CD43 sht receptori jo-specifik pr polisakaridet t cilt stimulojn kshtu ndihmn jo specifike t limfociteve T pr limfocitet B prkates?

Ataksia-teleangiektazia

sht nj smundje gjenetike me trashegimi autosomale recesive q karakterizohet nga nj ataksi cerebelare progresive me degjenerim t qelizave Purkinje si dhe nj hiperndjeshmeri ndaj rrezeve X. Mendohet se difekti gjenetik n kt smundje qendron n mangsine e mekanizmave t riparimit t ADN. Kjo shpjegon prqendrimin e ndrprerjeve kromozomike rrotull geneve t familjes supergjenike t imunoglobulinave dhe vecanerisht TCR dhe IGH. Si pasoj kemi mangsi si qelizore ashtu dhe t prodhimit t antitrupave. Mangsia e njkohshme e IgA dhe e IgE n kta t smur spjegon pjesrisht shpeshtsine m t lart t infeksioneve t rrugve t siprme respiratore n kta t smur n krahasim me ata q kan mangsi t izoluar t IgA.

 Raste t izoluara t mangsise se sistemit T

vartes jan prshkruar n individ n t cilt jan gjetur antitrupa limfocitotoksik t cilt jan kryesisht t drejtuar kundr limfociteve T. Limfocitet T t disa t smurve me Kandidoze mukokutane kan rezultuar t paaft t prodhojn citokinn MIF (faktori inhibues i migrimit t makrofagve) kur ata stimulohen in vitro. Mendohet se ekzistojn edhe mangsi t tjera t imunitetit me shkak mungesn e sintezs se citokinave. Gjithashtu jan prshkruar edhe raste t rralla t mangsise se CD3 si pasoj e mutacionit n vargjet gama-theta t ktij receptori. Ne disa t smur t tjer me mangsi t imunitetit qelizor sht konstatuar nj difekt n faktorin e transkriptimit brthamor NF-AT t limfociteve T t aktivizuar.

Mangsite imunitare t lindura t kombinuara (MILK - SCID):

Kto jan nga mangsite me t shpeshta t lindura t imunitetit.

N to kemi nj difekt gjenetik n enzimat rekombinaze q jan t domosdoshme pr formimin e receptorve t limfociteve T dhe B. Si pasoj kta limfocite nuk bhen imunokompetente dhe kjo sjell si pasoj nj mangsi t rnd si t imunitetit qelizor dhe t atij humoral. rivendosen me an t transplantimit t palcs kockore me dhurues HLA t prshtatshem nga vellezrit apo motrat. Qelizat nga dhurues t tjer edhe n rast se jan t prshtatshem n HLA mund t shprthejne nj reaksion t dhuruesit ndaj bujtsit (graft versus host) i cili mund t jet vdekjeprurs. Pr kt arsye sht e domosdoshme q qelizat imunokompetente t eliminohen nga qelizat e tjera t palcs kockore para se t futen t bujtsi. deaminaze (ADA). Si pasoj kemi akumulim t metaboliteve toksike t purines dATP ashtu si mangsia e enzimes tjetr, purinenukleozid-fosforilazes. Por ndryshe nga kjo e fundit nga metabolitet toksike preken n kt rast edhe limfocitet B ashtu si ato T.

Ne fmijet q kan kt mangsi funksionet imune mund t

Disa t smur me MILK kan Munges t enzimes adenozine

 Nj pjes e ktyre t smurve prmirsohen me an t

transfuzionit t eritrociteve normale q prmbajne enzimen q mungon ndrsa t smur t tjer q vuajne pr nj koh t gjat nga nj mangsi t rnd t ksaj enzime mund t psojn dmtim t epitelit timik dhe si pasoj kan nevoje pr nj trajtim me enzime t modifikuar me polietilenglikol, i cili e zgjat gjysm-jetn e saj. Kta t smur jan kandidat ideale pr terapin gjenike. N kt rast Limfocitet T t ktyre t smurve mund t transfektohen me gjenin e ADA t futur n nj vektor retroviral dhe m pas ti riinjektohen t smurit. Forma me e rnd dhe fatale e MILK sht e lidhur me mungesn e plot t prekursoreve mieloide dhe quhet disgeneze retikulare. Nj tjetr form e MILK sht e lidhur me mungesn e shprehjes se molekulave t HLA n siprfaqen limfocitare.

Downloaded from: StudentConsult (on 1 December 2006 06:32 PM) 2005 Elsevier

Downloaded from: StudentConsult (on 1 December 2006 06:32 PM) 2005 Elsevier

Diagnoza e mangsive imunitare:

Mangsite n imunoglobulina mund t vleresohen me

matje sasiore qe duhen vleresuar me kujdes ne baze te normave sipas moshave Prgjigja imune humorale mund t studiohet me an t matjes se antitrupave natyrale (izohemaglutininat A dhe B, heteroantitrupat ndaj eritrociteve t dashit, baktericidinat ndaj E. Coli) si dhe me matjen e antitrupave specifike pas imunizimit me vaksinn e difterise apo tetanozit, por jo me vaksina t gjalla. Te smurt me mangsi t limfociteve T jan areaktive n provat e lkurs ndaj antigenve si tuberkulina, Candida, trikofitina, streptokinaza/streptodornaza apo parotiti. Reagimi i limfociteve t gjakut priferik ndaj stimulimit t tyre in vitro me fitohemaglutinin ose antigen si ato in vivo sht nj tregues i ndjeshm i funksionit t limfociteve T. Pr kt shrben dhe reaksioni i przier limfocitar i njanshem gjat t cilit limfocitit e t smurit q ekzaminohet vihen n kontakt me limfocite t inaktivizuara (me rrezatim p.sh.) t nj individi tjetr.

 Numrimi i limfociteve T realizohet me me

citofluorometri me antitrupa monoklonale ndaj popullatave t ndryshme limfocitare.

Edhe pr studimin e funksionit t sistemit

komplementar prdoren metoda t ndryshme funksionale apo sasiore:

Pr aftsine baktericidale apo funksione t tjera t

polimorfonukleareve prdoren metoda t ndryshme, ndrsa pr studimin e enzimave oksidative t lidhura me aktivitetin e fagocitozs prdoren testi i reduktimit t nitroblutetrazoliumit (NBT) ose stimulimi i prodhimit t superoksideve.

Figure 11-7

Figure 11-9

Downloaded from: StudentConsult (on 1 December 2006 06:32 PM) 2005 Elsevier