ALLMN FARMAKOLOGI

Gunnar Tobin Institutionen fr fysiologi och farmakologi

Mlbeskrivning (se hemsidan)

Mltavlor fr farmaka och dess de i organismen. Principiella aspekter p biverkningar. Tolka dos/responskurvor och farmakokinetiska data. Vilka basala egenskaper hos lkemedel som kan anses gynnsamma respektive ogynnsamma. Fr- och nackdelar med att studera effekter av farmaka p cellulr niv, i organsystem in vitro, p frsksdjur respektive i kliniska frsk. Utifrn Internet och litteratur snabbt skapa sig en bild av verkningsstt, effekt och biverkningar fr ett tidigare oknt farmakon. Introduktion i samhllsfarmaci. Aspekter p relationen kostnad / frdelar vid farmakoterapier. Principiella tillvgagngsstt vid lkemedelsutveckling. Frst problem i samband med introduktion av nya, oprvade farmaka.

Farmakologin genom historien

f. Kr. e. Kr. 4000 Opiums effekt beskrivs i summeriska skrifter 1000 Opiums effekter vid dysenteri beskrivs 1817 Morfin renframstlls 1875 Salicylsyra framstlls ur bark frn Salix alba

1899 Acetylsalicylsyra syntetiseras och introduceras

~ 1900-1925 Barbiturater, sulfa, insulin 1928 Penicillinet upptcks

1950 Psykofarmaka och antihypertensiva medel

Lkemedelslagen (1992:859)
1 Med lkemedel avses i denna lag varor som r avsedda att tillfras mnniskor eller djur fr att frebygga, pvisa, lindra eller bota sjukdom eller symtom p sjukdom eller att anvndas i likartat syfte. Krav p lkemedel 4 Ett lkemedel skall vara av god kvalitet och vara ndamlsenligt. Ett lkemedel r ndamlsenligt om det r verksamt fr sitt ndaml och vid normal anvndning inte har skadeverkningar som str i missfrhllande till den avsedda effekten.

Lkemedelslagen (1992:859)
Hantering i vrigt 19 Den som yrkesmssigt tillverkar, importerar, sljer, transporterar, frvarar eller p annat stt yrkesmssigt hanterar lkemedel skall vidta de tgrder och i vrigt iaktta sdan frsiktighet som behvs fr att hindra att lkemedlen skadar mnniskor, egendom eller milj samt se till att lkemedlens kvalitet inte frsmras. 21 Sdan information om lkemedel som har srskild betydelse fr att frebygga skada eller fr att frmja en ndamlsenlig anvndning av lkemedel skall lmnas skriftligen nr ett lkemedel tillhandahlls konsumenten.

Lkemedelslagen (1992:859)
Frordnande och utlmnande 22 Den som frordnar eller lmnar ut lkemedel skall srskilt iaktta kraven p sakkunnig och omsorgsfull vrd samt p upplysning till och samrd med patienten eller fretrdare fr denne.

Definitioner
Farmakologi - lran om lkemedel
Toxikologi - lran om substanser giftverkan

Farmaci - lran om lkemedelsberedning

Farmakognosi - lran om naturprodukter med anvndning som lkemedel

Lran om lkemedel
1. Verkan p organismen: 2. Omsttning i kroppen: 3. Anvndning vid sjukdomsbehandling: Farmakodynamik Farmakokinetik

Farmakoterapi

Nomenklatur

Lkemedel Kemiskt namn Generiskt namn Varumrkesnamn

Lkemedelsutveckling

Prekliniska studier

Djurexperimentella modeller - in vivo Isolerade organ, celler - in vitro Fas 1 - Humanfarmakologi (farmakokinetik) Fas 2 - Terapeutiskt explorativ Fas 3 - Terapeutiskt konfirmerande Fas 4 - Registreringsfas

Klinisk lkemedelsprvning

Fas 1
Enkeldos och korttidstillfrsel till friska frivilliga Skerhet och dosering

Krav p genomfrda prekliniska studier: Skerhetsfarmakologi Kinetik Akut och upprepad toxikologi Genotoxicitet in vitro Fertilitetsstudier (p hondjur vid tillfrsel till kvinnor)

Fas 2
Begrnsat antal patienter Humanfarmakodynamik och dosering Krav p genomfrda prekliniska studier: In vivo gen tox Toxikokinetik (exponeringsdata)

Fas 3
Ett strre patientmaterial Fungerar lm vid freslagen dosering? Krav p genomfrda prekliniska studier: Upprepad tox (minst 6 mn) Fertilitetsstudier

Fas 4
Registreringsfas Ovanliga biverkningar

Krav: Peri/postnatala effekter Carcinogenicitetsstudier

Farmakologisk mtmetodik

Statistisk signifikans Undvikande av ensidighet (bias)

Placebo Kontroll Randomisering

Lkemedelsverkets bedmning av lkemedel

Chemical/Pharmaceutical

Issues

Preclinical

Efficacy and Safety Issues

Human

Efficacy and Safety Issues

Farmakologisk bedmning

2.2 Pharmacodynamics 2.3 Pharmacokinetics/Toxicokinetics 2.4 Single Dose Toxicity 2.5 Repeated Dose Toxicity 2.6 Reproduction Studies 2.7 Genotoxic Potential 2.8 Carcinogenic Potential 2.9 Local Tolerance 2.10 Special Toxicity Studies 2.11 Ecotoxicity/Environmental Risk Assessment 2.13 Assessment

Biverkningar

Farmakologisk mekanism (typ A)

Utan farmakologisk mekanism (typ B)

Typ 1, 2, 3 och 4 reaktioner Idiosynkrasi

Toxikologi

Giftverkan vs biverkan Akut och kronisk exponering

Begrepp i FASS
registrerat varumrke. (Trade Mark) ett inarbetat varumrke. r narkotikum enligt frteckningarna II eller III i Lkemedelsverkets narkotikafrteckningar (LVFS 1997:12). Vid frskrivning krvs srskild receptblankett. anger att lkemedlet r narkotikum enligt frteckningarna IV eller V i Lkemedelverkets narkotikafrteckningar (LVFS 1997:12). Vid frskrivning krvs srskild receptblankett. anger att preparatet bedmts av Lkemedelsverket som ett trafikfarligt lkemedel. R anger att lkemedlet r receptbelagt.

i och

hnvisar till Interaktions- respektive verdoseringskapitlet.

FASS text

Farmors honung Bamses AB Anabol steroid A14A B01 Aktiv substans Dunderhonung

Deklaration

Indikationer

Dosering

Hantering

Kontraindikationer Varningar och frsiktighet Interaktioner Graviditet Amning Trafikvarning Biverkningar

Vanliga (>1/100), Mindre vanliga (1/100 - 1/1000) Sllsynta (<1/1000)

verdosering Farmakodynamik Farmakokinetik

Frpackningar och priser frn produktregistret

Distributions/administreringsvg

1) Lokal - effekt p plats 2) Resorptiv - via systemkretsloppet

Enteral

Peroral, rektal Injektion, absorption via andra vgar n mag-tarm Inhalation

Parenteral

Galenisk utformning

Pulver och granulat Tabletter Kapslar Suppositorier

Injektionsvtskor

Injektionslsningar

Iv Sc Im

Infusionsvtska (jmf bolus)

Diffusion och osmos

Biologiska membran

Biologiska membran
Joner Na+, K+, H+ Ca++, Mg++, Cl-, HCO3Stora polra molekyler Glukos Sackaros Sm polra molekyler H2O, Urea Lipofila O2, N2, narkosmedel

Ammoniumfreningar

Syror och baser

Joniseringsreaktion

Henderson-Hasselbalch ekvation

Svag syra Svag bas

HAA- + H+ BH+B + H+

pKa=pH + log[ HA]/[A-] pKa=pH + log[ BH+]/[B+]

Farmakokinetik

Absorption Distribution Elimination

Plasmakoncentration ver tid

Plasmakoncentration (Cp)

AUC

Tid

Absorption

Lkemedelsegenskaper

Lslighet, fettlslighet Joniseringsgrad Partikel-, molekylstorlek Snderfallshastighet Blodgenomstrmning pH Absorptionsytan Aktiva transporter

Applikationsstllets egenskaper

Absorptionshastighet
Ka = -lutningskoefficienten fr Cp teo - Cp uppmtt
Log Cp

Ka

Ka
Tid

Frsta passageeffekt

Biologisk tillgnglighet
Frsta passageeffekt

Compartment

Frdelning

Skenbar frdelningsvolym
Distributionsvolym (Vd)
frhllandet mellan totala mngden lkemedel i kroppen och dess koncentration i plasma vid samma tidpunkt

Vd=D/C
p

Distribution

Frdelning

Blodflde Bindning till vvnad, protein mm Ansamling till fett Barrirfunktion

Eliminering

Metabolism

Lever Tarm, blod, hud, lungor, njure Njure Andra organ

Utsndring

Enterohepatiskt kretslopp
Lkemedel Lever kad hydrofil metabolit Njure Urin De-konjugering och terupptag Konjugat

Galla Feces

Metabolism

Fas I

Oxidationer jmf CYP-komplexet Reduktion Hydrolys Konjugering bl a glukuronider

Fas II

Enzymsystem viktiga fr lipofila lkemedels metabolism

Cytokrom P-540 systemet Flavininnehllande monooxygenaser Peroxidaser Reduktaser M fl

CYP-systemet

Kan induceras, hmmas Familjerna CYP 1, 2, 3 av lm-intresse CYP 2A, B, C osv anger underfamilj CYP 2C9, 19 anger enzymuttryck

Exempel p lm och CYPar

Cytokrom P-450 systemet

LM-R-H + O2 NADPH
NADPH 2 eNADP+ 2 eHem (Fe) Cytokrom P450 R-H R-OH O2

LM-R-OH H2O + NADP+

O2-(=H2O)

Hepatisk metabolism av morfin

CH3 N

Morfin + UDP-glukuronid
O C O O O OH OH OH O OH

Morfin-glukuronid + UDP

Urin, galla

Glukuronat

Morfin

Exempel p Fas I reaktioner

Oxidationer

N- and O-dealkylering Alifatisk and aromatisk hydroxylering N-Oxidation and N-Hydroxylering Deamination Desulfurering

Hydrolys (Ester and amider) Reduktioner: Azo reduktion, kvvereduktion

Exempel p Fas II reaktioner

Konjugation reaktioner

Glukuronidation (UDP-Glukuronsyra) Acetylering (Acetyl-CoA) Konjugation med glycin Sulfat (PAPS) O-, N-, S-Metylering (S-Adenosylmetionin)

Metabolism

Speciesvariation Intraspecievariation (individer) Enzyminduktion, inhibering Leversjukdomar Tolerans, korstolerans Lkemedelslatensering, prodrug

Genetisk variation; betablockare

Frekvens (antal individer) 25 20 15 10 5 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Plasmakoncentration av lm (mg/l; 6h efter tillfrsel)

snabba metaboliserare

lngsamma metaboliserare

Utsndring

Urinbildning

Glomerulusfiltration Tubulr sekretion Tubulr reabsorption

Halveringstid; 1:a och 0:e ordn.

Clearance

Den vtskevolym som per tidsenhet befrias frn ett mne L/h eller ml/min T1/2=(Vd x ln2)/Cl

Jmviktskoncentration (Steady state; Css)

Css=F x D/Cl x

Toxikologi

Akut toxicitet

LD50-vrde

Toxicitet vid upprepad dosering Reproduktionstoxicitet

Fertilitet, teratologi, peri/postnatalt

Genotoxicitet Carcinogenicitet

Teratogen effekt

Missbildsframkallande

Anatomiska och kemiska

Dos och tidpunkt Genetiska faktorer Metaboliska faktorer

Mutagen och carcinogen effekt

Genmutations test in vitro

Ames test

Kromosomabberationstest in vitro

CHO-celler
Mikrokrntest

Kromosomabberationstest in vivo

Lngtidsstudier (1.5 - 2 r) i gnagare

Terapeutisk bredd

Graviditet

Kategori A LM ntagits av ett betydande antal gravida kvinnor utan strning i reproduktionsprocessen Kategori B LM som intagits av ett begrnsat antal gravida kvinnor utan strning i reproduktionsprocessen Inplacering i ngon av undergrupperna B:1, B:2 eller B:3. Kategori B:1 Reproduktionstoxikologiska studier p djur har ej givit hllpunkter fr kad uppkomst skadliga effekter p reproduktionsprocessen. Kategori B:2 Reproduktionstoxikologiska studier p djur r bristflliga eller saknas men tillgngliga data ger ej hllpunkter fr kad uppkomst skadliga effekter p reproduktionsprocessen. Kategori B:3 Reproduktionstoxikologiska studier p djur har givit hllpunkter fr skadliga effekter p reproduktionsprocessen, vilkas betydelse fr mnniskan bedmts vara oklar. Kategori C Lkemedel som hos mnniska frmodas kunna medfra risk fr fostret och/eller det nyfdda barnet utan att vara direkt missbildningsframkallande. Kategori D Lkemedel med primrt teratogena effekter.

Amning

Grupp I: Passerar ej ver i modersmjlk. Grupp II: Passerar ver i modersmjlk men risk fr pverkan p barnet synes osannolik med terapevtiska doser. Grupp III: Passerar ver i modersmjlk i sdana mngder att risk fr pverkan p barnet freligger ven med terapevtiska doser. Grupp IVa: Uppgift saknas om passage ver i modersmjlk. Grupp IVb: Uppgift om passage ver i modersmjlk r otillrcklig fr att bedma risken fr barnet.

Interaktioner

Absorption Ex: Tvvrt jrn och antacida komplexbinder t.ex. vissa antibiotika. Distribution Ex: Kinidin (antiarytmikum) hjer plasmakoncentrationen av hjrtglykosiden digoxin genom en borttrngning frn vvnadsbindningsstllen. Plasmaproteinbindning Ex. Ett flertal sura farmaka kan pverka varandras binding till albumin. Metabolism Bioflavonoider i grapefruktjuice hmmar metabolismen av cisaprid (motilitetsstimulerande), ciklosporin, kalciumantagonister och terfenadin. Utsndring Ex. Probenecid hmmar tubulr sekretion av penicillin.

Klassificering av interaktioner
A. B.

C.

D.

Ingen klinisk betydelse Klinisk betydelse ej faststlld Effekter kan justeras genom dosanpassning Kan leda till allvarliga konsekvenser och br undvikas