LOKALNI ANTIINFEKTIVI I DEZINFICIJENSI

Dezinficijensi, antispetici, bakteriostatci, bactercidi, fugicidi, antimikotici, germicidi, antiparazici antiparazitici: antiprotozoici (amebe, giardie, leimanije, tripanozome, plasmodium sp., trihomonas) anthemintici-vieelijski paraziti: helmintne infekcije (nematode, cestode, trematode), ektoparazitarne infekcije (pedikuloze), insketicidi

(insekti vektori parazitarnih infekcija)

Opti pojmovi, definicije

Osobine idealnog antiseptika:

Ima irok antimikrobni spektar, Deluje brzo, efikasno, dugotrajno Dejstvo u prisustvu telesnih tenosti, Ne dovodi do iritacije tkiva na mestu aplikacje, Nema alergenih osobina, Ne poseduje sistemsku toksinost, Pogodna hemijska stabilnost i rastvorljivost Pogodan za aplikaciju, Da se ne resorbije na mestu aplikacije, Da ne boji kou i tekstil, Da je jeftin i pristupaan.

PODELA PREMA STRUKTURI I FUKCIONALNIM GRUPAMA

1. Alkoholi, aldehidi, epoksidi, fenoli, oksidaciona sredstva, 2. Organska jedinjenja, halogena, srebra, ive, arsena i drugih tekih metala, 3. Povrinski aktivne sustance (anjonski, katjonski, amfolitni i nejonski tenzidi), 4. Boje, 5. Amidini i bigvanidini, 6. Derivati 5-nitrofurana i druga hetrociklina jedinjenja.

ALKOHOLI, EPOKSIDI I ALDEHIDI

Etanol (alkohol, spiritus vini rectificatus); zeotropna smea 96 % kljua na 78,2 oC . 70 % Izopropanol (2-propanol) Etilenoksid (C2H4O), germicid Mehanizam alkilovanja (mehanizam dejstva)
O

+ R-XH

R-X-CH2-CH2OH (X = O, S)

Formaldehid i analozi aldehida

Formaldehid (formalin; formol) . Metanol stabilizator, germicid, kancerogeni potencijal. Ciklini trimer metaformaldehida je s-trioksan stabilan u vrstom stanju.
N

H C

O H

OHC

CHO

N N

Formaldehid

Glutaraldehid Metenamin methenamin: 1,3,5,7-tetraazatriciklo[3.3.1.1 3,7 ]dekan

FENOL, DERIVATI I ANALOZI

Fenol (karbolna kiselina; acidum carbolicum) (pKa=9,9), Fenol je prvi, uvedeni antiseptik Lister 1867. g.
OH

SAR Alkilovanjem i halogenovanjem fenola viestruko se poveava antiseptina aktivnost. Ravanjem alkil supstituenata se smanjuje fenolski koeficijent. Uvoenjem dodatne fenolne grupe dovodi do smanjena antiseptine aktivosti (rezorcinol ima fen. koef. 0.4).

Fenolski koeficijent
Razblaenje ispitivane supstance Fk = Razblaenje fenola

Standardni mikroorganizmi: Salmonella typhi, ATCC No. 6539, Staphylococcus aureus ili Pseudomonas aeruginosa. Jedinjenje Fenolski koeficijent [Fk] 1 2,5 12,5 30 70 75 100

Fenol m-Krezol p-Hlor-m-krezol Timol Hlorksilenol Hlortimol Pentahlorfenol

DERIVATI FENOLA
Krezol je smea poloajnih izomera (o, m i p) .
CH 3

OH
OH

OH

Cl
OH

Cl Cl

H3C

CH3 Cl

CH 3

H 3C

CH 3

Trihlorfenol

m-Krezol
OH

Timol

Hlorksilenol

o-fenilfenol

ANALOZI FENOLA
OH Cl OH Cl Cl Cl

OH

Cl

Cl

Cl

Alilmetakrezol
Cl O OH

Hlorofen

Heksahlorfen

CH3 HO3S

CH3

Cl

Cl

HO

CH3 SO3H

OH
n

OH SO3H

Triklosan

Polikrezulen

REZORCINOL I ANALOZI
OH

OH
HO CH 3

OH
Rezorcinol

4-heksilrezorcinol
Cl O Cl N H OH Cl Cl

Tetrahlorsalicilanilid

Heksilrezorcinol (4-heksilrezorcinol) Fk oko 98. 3,3,4',5-Tetrahlorsalicilanilid je 3,5-dihlor-N-(3,4-dihlorfenil)-2-hidroksibenzamid.

PARABENI I DRUGI KONZERVANSI

1. Benzil alkohol, benzoeva kiselina, natrijum-benzoat, natrijum-propionat i fenetanol. 2. Estri p-hidroksibenzoeve kiseline
HO COOR

Generiki naziv
1. Metilparaben 2. Etilparaben 3. Propilparaben 4. Butilparaben

R
-CH3 -CH2CH3 -CH2CH2CH3 - (CH2)3CH3

Aktivnost konzervansa prema gljivicama raste, poveanjem lipofilnosti. Poveanje rastvorljivosti: gnje soli npr:Na, Mg, Ca.

HO O HN O N H N O
Imidourea

OH H N H N O O H N N NH O

Imidurea (N,N-metilenbis[N-[3-(hidroksimetil)-2,5-diokso-4-imidazolidinil]urea])
Hidrolitikom degradacijom oslobaa odreenu koncenentraciji formaldhida.

CH3 H3C C OH CCl3

Hlorbutanol

Antikidansi i stabilizatori: terc. butil derivati 4hidrokisitoluena i 4-hidroksianizola.

OH (H 3C) 3C C(CH 3)3

OH

C(CH 3)3

CH 3

Butilovani hudroksitoluen

OCH 3 Butilovani hidroksianizol

Butilovani hidroksitoluen je 2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenol (BHT) antioksidans i slaba antimikrobna aktivnost. Butilovani hidroksianizol (1,1-dimetiletil)-4-metoksifenol,

ORGANSKA HALOGENA JEDINJENJA

Mehanizam germicidne aktivnosti organski vezanog hlora i joda zasniva se na halogenovanju metabolita (aminokiselina i proteina) i njihovim oksidacionim osobinama (okidiu sulfhidrilne grupe).
O R H C N CH2 R' O HClO R C N CH2 R' Cl
I O HO CH2 C NH R' I2 HO O CH2 C NH R'

H2O

C O H C CH2 H N H N C H R C O SH I2

C O H C CH2 H N H N C H R C O S S CH2

O C C H N H O C R H H C N

ORGANSKA JEDINJENJA HLORA

1. Hlor i jedinjenja hlora dezinfekcija vode. 2. Hipohlorasta kiselina (HClO) je jedan od najaktivnijih germicida. 3. Soli hipohloraste kiseline, NaOCl, Ca(OCl)2 4. Organska jedinjenja, N-hlor supstituisana organska jedinjenja hlora
O R C N
O R C N

H R1
H Cl

- H OH + H ClO
O

O R C N

Cl R1

H OH

R C NH 2 + H ClO

O R C N

H Cl

H+, H2O -HCl

O R C NH2 O

Sinteza i hidroliza organskih jedinjenja hlora

Cl H 3C SO 2 N
Hloramin T

Na

Hloramin T (tozilhloramid-natrijum) je derivat p-toluensulfonske kiseline.

Cl H 3C SO 2 N
Dihloramin T

Cl H OOC SO 2 N
Halazon

Cl

Cl

H 2N C N N C NH 2 NCl NCl
Hlorazodin

CH3(CH2)12CH2

SO3Na * HClO

Oksihlorosen

Hlorazodin (N,N-dihlordikarbonamidin) teko rastvorljiv, fotosenzitivan, termolabilan.

JODOFORI
I3 + N CH CH2 O O N CH + I2 N CH CH2 O H O N CH

Polivinilpirolidon

Povidon jod

Nejonskih tenzida gradi molekulske komplekse sa jodom. Molekulski kompleksi su dovoljno stabilni (jod ne sublimie), pogodni su za primenu i dugotrajnije deluju. Povidon jod (Betadin; Izodin) je molekulski kompleks sa polimerom polivinilpirolidinonom-5, odgovarajue duine niza. Iz rastvora i na mestu primene se postepeno oslobaa jod. Prednosti: Jod ne sublimie iz kompleksa, manje iritira tkivo, manje je toksian. Deluje i kao antivirotik (npr na HIV viruse). Koristi se kao dermo-antiseptik, a primenjuje se i na sluznicima u obliku rastvora i drugih farmaceutskih oblika.

Jodoform (CHI3) lipofilni jodofor

ORGANSKA JEDINJENJA IVE

H g OBO 2H 2

Feniliva(II)borat
Feniliva(II)nitrat

H g ONO 2

COO Hg S

Na CH 3
SO3 Na

Tiomerosal

Natrijum-timerfonat

H 3C

Hg S

Tiomerosal (natrijum-etiliva(II)tiosalicilat). Dobija se iz etiliva(II)hlorida i tiosalicilne kiseline (tiomersalat).

TENZIDI (povrinski aktivne supstance)

Sapuni (anjonski tenzidi) Katjonski tenzidi Amfoliti Nejonski

KATJONSKI TENZIDI OPTE FORMULE

R1 R2 N + R4 XR2 R1 P + R4 X-

R3

R3

KVATERNERNA AMONIJUM JEDINJENJA

Cetrimidi (svi radikali oznaeni sa R su alifatini, pri emu je jedan znatno dui (npr cetilni radikal sa C16 atoma u nizu). Zefiroli (jedan radikal sadri aromatini sistem koji nije neposredno vezan za kvaternerni azot). Drugi radikal sadri od C8 do C18 atoma u nizu.
H3C R Cl

C2H5 CH3 (CH2)n N C2H5 C2H5

Lauriltrietileamonijum-hlorid C12-niz

Cl

CH3

R = C8H17 to C18H37

Benzalkonijum-hlorid

Benzalkonium-hlorid predstavlja smeu alkilbenzildimetil kvaternernih soli hlorida. Tri najznaajnija homologa sadre C-12, C-14 i C-16 (konzervans).

Femeroli sadre i kiseonine mostove (etarske veze) u radikalu.

CH3 O O CH3 (H3C)3C H3C CH3 N Cl

Benzetonijum-hlorid

Benzetonium-hlorid je N,N-dimetil-N-[2-[2-[4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoksi]etoksi]etil]benzilmonium-hlorid

Cepakoli sarde kvaternerni azot u sastavu heterociklusa (piridin).

(CH 2)14CH 3

Cl

Cetilpiridinijum-hlorid je 1-heksadecilpiridinijum-hlorid

Biskvaternerna amonijum jedinjenja

Dekvalinijum-hlorid

H2N

( C H2)1 0

N H2

2 Cl

C H3

H3C

Bisdekvalinjum-hlorid

Dekvalinium-hlorid (1,1'-(1,10-dekandiil)bis-[4-amino-2metilhinolinium-hlorid]) Bisdekvalinijum-hlorid (N1,N1'dekametilen-N4,N4'dekametilenbis[4-aminohinolinium-hlorid]).

AMFOLITNI TENZIDI
Dodicin je amfolitni tenzid.Derivat je glicina. N-{2-[2-(dodecilamino)etilamino]etil}glicin
H25C12-NH-(CH2)2-NH-(CH2)2-NH-CH2-COOH Dodicin

NEJONSKI TENZIDI
H3C
Nonoksinol-9

(OCH2CH2)nOH
n=9

O (H3C)3C H3C CH3

(CH2CH2O)nH
n = 5 to 15

Oktoksinol

Nonoksinol (-(4-nonilfenil)--hidroksipoli(oksi-1,2-etandiil), makrogol nonilfenil etar). Oktoksinol (-[4-(1,1,3,3,-tetrametilbutil)fenil]--hidroksiokta(oksi-1,2-etandiil), oktoksinol-9).

DIAMIDINI I BIGVANIDINI
Diamidini i bigvanidini su izrazito bazna jedinjenja (pKa >12) sa liposolubilnim osobinama, deluju antiseptino i antimikotino. Inhibiraju biosintezu nukleinskih kiselina. Opta formula diamidina je:
O n(H 2C) O + NH C NH 2 NH 2 C NH +

NH H2N O
Pentamidin

NH NH 2 O

HN

NH

H2N
Stilbamidin

NH 2

Soli hidrohloridi i izetionati (-hidroksietilsulfonati). Deluju kao antiseptici, antimikotici, antiprotozoici i antiparazitici (amebicidi).

Hlorheksidin
H N NH Cl H N NH H N (CH2)6 NH NH Cl H N H N H N

Hlorheksidin: 1,1'-heksametilenbis[5-(p-hlorofenil)bigvanidin)

DERIVATI HIDRIRANIH DIAZINA

H 3C H 3C H 3C NH 2 N N CH 3 CH 3

Heksetidin

Heksetidin (1,3-bis(2-etilheksil)heksahidro-5-metil-5pirimidinamin) antiseptik

BAZNE BOJE
1. Trifenilmetanske boje 2. Akridinske boje 3. Fenotaizinske boje TRIFENILMETANSKE BOJE
OH H 2N C NH 2 H Cl NaOH H 2N C NH 2
+

Cl -

NH 2

NH 2

p-Rozanilin

H 3C N CH3

H 3C N H 3C Cl

N H 3C

CH3

Gencijanaviolet; Kristalviolet

Gencijanaviolet (heksametil-p-rozanilin-hlorid; metilrozanilin-hlorid) Bazni fuksin metil derivat gencijanevioleta

Cl H3 C N CH3
Malahit zeleno

CH3

CH3

N-[4-[[4-(dimetilamino)fenil]fenilmetilen]-2,5-cikloheksadien-1-iliden]N-metilmetanamonium- hlorid (fungicid)

Akridinske i fenotiazinske boje

NH 2 9 2 6 NH 2 N OC2H 5

Etakridin

Etakridin (2-etoksi-6,9-akridindiamin). Etakridin-laktat kao 0,05 i 0,1% rastvor

dermoantiseptik.
H 3C H 3C N S + CH 3 N CH 3 Cl -

Metilenskoplavo

Metilenskoplavo (3,7-bis(dimetilamino)-5-fenotiazinijum-hlorid;
metiltionijim-hlorid)

DERIVATI 5-NITROFURANA
O 2N O CH N R

Generiki naziv Nifuroksim Nitrofurazon Nifuroksazid

- OH
- NHCONH2
H N C O OH

Furazolidon

O N

O O

EMA SINTEZE I OKSIDO-REDUKCIONE OSOBINE ANALOGA 5-NITROFURANA

O O2N O C H H2N R N R O2N O C H

O2N

R O

e.O2

. O2N

R O

Lokalni antiinfektivi (gastrointestinalni trakt) Uroantisetici

ANTIMIKOTICI
Najei izazivai mikoza: Candida spp., Aspergillus spp.

Cryptococcus spp.
Lokalizacija mikoza: lokalna i sistemska Lokalni antimikotici kiseline i derivati: Sorbinska kiselina i njene soli CH3CH=CHCH=CHCOOH, Undecilenska kiselina (so Zn2+) CH2=CH(CH2)8COOH,

Cinkove soli propionske, kaprilne (C8) kiseline,

Triacetin (gliceriltriacetat).

DERIVATI ALILAMINA i drugi tercijarni amini

Mehanizam dejstva: Inhibiraju skvalen oksidazu
CH3 N
Naftifin

Naftifin ((E)-N-metil-N-(3-fenil-2propenil)-1-naftalenmetanamin)

CH3 N
Terbinafin

C(CH3)3

Terbinafin (N-[(2E)-6,6-dimetil-2-hepten-4inil]-N-metil-1-naftalenmetanamin)

CH3 N

C(CH3)3

Butenafin

Butenafin (N-[[4-(1,1-dimetiletil)fenil]metil]-N-metil-1-naftalen metanamin) CH3 H3C CH3

O N H3C

CH3

CH3

Amorolfin

Amorolfin (cis-4-[3-[4-(1,1-dimetilpropil)fenil]-2-metilpropil]-2,6dimetilmorfolin)

AZOLI DERIVATI 1H-IMIDAZOLA

Cl N N
N N

Klotrimazol

Bifonazol

Klotrimazol (1-[(2-hlorfenil)difenilmetil]-1H-imidazol odnosno 1(o-hloro-,-difenil-benzil)imidazol) Bifonazol (1-([1,1'-bifenil]-4-ilfenilmetil)-1H-imidazol)

AZOLI MEHANIZAM DEJSTVA

a AcCoA b

O Skvalen Skvalen epoksid

HO Lanosterol

HO 14-demetillanosterol

HO Ergosterol

Enzimi: a Skvalen epoksidaza b Skvalen epoksid ciklaza c Lanosterol 14-demetilaza

Veza struktura - mehanizam dejstva:

Slabo bazne osobine imidazola i 1,2,4-triazola (pKa 6.56.8), obavezna supstitucija u N(1) Pristvo amidinskog azota N(3)-imidazola ili N(4)-1,2,4triazola ostvarije vezu sa Fe+3 hema; inhibicija aktivacije molekulskog kiseonika enzima citohroma P450 (14-demetilaze) koji uestvuju u oksidaciji steroidnog supstrata u biosintezi ergosterola. Antifungalna aktivnost je potencirana prisustvom lipofilnih grupa: 2,4-dihlorfenil, 2,4-difluorofenil i druge apolarne grupe. Visoka lipofilnost i neke soli (nitrati) slabo ratvorljive u vodi.

N N Cl

Ekonazol (1-[2-[(4-hlorfenil)metoksi]-2(2,4-dihlorfenil)etil]-1H-imidazol)
Cl

N
O
Ekonazol

Cl

N Cl O Cl
Mikonazol

Cl

Cl

Mikonazol (1-[2-(2,4-dihlorfenil)-2-[(2,4dihlorfenil)metoksi]etil]-1H-imidazol)
Izokonazol

Tiokonazol

Sulkonazol

Tiokonazol (1-[2-[(2-hlor-3-tienil)metoksi]-2-(2,4-dihlorfenil)etil]-1H-imidazol)
Sulkonazol (1-[2-[[(4-hlorfenil)metil]tio]-2-(2,4-dihlorfenil)etil]-1H- imidazol)

Butokonazol (()-1-[4-(4-hlorfenil)2-[(2,6-dihlorfenil) tio]butil]-1Himidazol)

Butokonazol

N N O O N H3C
Ketokonazol

O H

O Cl Cl

Ketokonazol (cis-1-acetil-4-[4-[[2-(2,4-dihlorfenil)-2-(1H-imidazol-1ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il] metoksi]fenil]piperazin)

Biraspoloivost ketokonazola zavisi od pH sredine. Antacidi, antiholenergici i antagonisti H2 receptora smanjuju bioraspoloivost. Eliminacija: Enterohepatina cirkulacja, hepatotoksinost Biotransformacija: N-acetilovanje, U veim koncentracijaantiandrogena i antiglukortikoidna aktivnost

DERIVATI 1H-1,2,4-TRIAZOLA
N N N O H3C N H3C
Terkonazol

O H

O Cl Cl

Terkonazol (cis-1-[4-[[2-(2,4-dihlorfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-4-(1-metiletil)piperazin)

N N N N N N OH
Flukonazol

Flukonazol (-(2,4-difluorofenil)--(1H-1,2,4triazol-1-ilmetil)-1H-1,2,4-triazol-1-etanol)

F Cl

Cl

Flukonazol

LogP = 0,99

Hlorni derivat flukonazola

LogP = 1,79 Zbog nizeg Lg P flukonazol ima veu hidrofilnost. Fluorsmanjuje molekulsku zapreminu. Daje se u infuzionim rastvorima i dobro prolazi kvno-modanu barijeru. Lek izora u leenju mengitisa izazvanog patogenim gljivicama (irok antimikotini efekat).

RAZNE STRUKTURE
H N F N NH2
Flucitozin

Flucitozin (4-amino-5-fluoro-2(H)-pirimidinon)
O
Ciklopiroks olamin (2-aminoetanol)

Ciklopiroks (cikloheksil-1hidroksi-4-metil-2(1H)-piridon)
Br

OH Br

O Cl

CH3 Br
2,4,6-Tribrom-m-krezol

Haloprogin (3-jodo-2-propinilCl 2,4,5-trihlorofenil etar)

Cl

1. Polienski makrolidi polienski antibiotici sa 26 atoma u makrociklinom laktonu: natamicin polienski antibiotici sa 38 atoma u makrociklinom laktonu: nistatin, amfotericin B,

Osnovne strukturne karakteristike:

Makrociklini lakton Polineska struktura Glizozidno vezan specifini aminoeer Amfoternost

Slaba rastvorljivost, fotosenzitivnost

OH H3C HO H3C O O CH3 OH OH OH OH

OH O

OH COOH

Nistatin A1
Polienski makrolid (lakton) od 38 atoma Specifini eer mikozamin Slaba rastvorljivost, koloidni rastvor, amfoterne osobine, forosenzitivan Dejstvo - irok antimekotini spektar: Candida sp., Coccioides sp., Cryptococcus sp, Aspergilus sp

CH3 OH

OH NH2

OH H3C HO H3C O O CH3 OH OH OH OH

OH O H O
O NH2 OH

OH COOH

CH3 OH

Amfotericin B

Izolovan iz Steptomyces nodosus konujigovana heptaenska struktura Nestabilan (termolabilan), fotosenzitivan, -Slaba rastvorljivost u polarnim rastvaraima (suspenzije) -Potencijalne soli takoe slabi rastvorljive: 0,1 mg/ml -Parenteralni amfotericin B sa solubilizatorom natrijum-deoksiholatom -Lipozomni amfotericin B, (pulmonarna aspergiloza): manje neeljenih dejstava (nefrotoksinost, hemolitino dejtvo)

OH O H OH O OH H COOH

O O H3C
Natamicin

HO

NH2 H3C

OH

Natamicin sadri makrociklus od 26 atoma Tertaenski hromofor, poluacetal, nestbilan, slaba rastvorljivost Likalno: 5% suspenzija u oftalmologiji flivine infekcije oka

OCH3 O OCH3 O H3CO Cl O H3C

Grizeofulvin

Grizeofulvin: (1S-trans)-7-hloro-2,4,6-trimetoksi-6-metil spiro[benzofuran-2(3H),1-[2]cikloheksen]-3,4-dion