POLIMERI

Primeri, lastnosti in uporaba

Naravni in polsintezni polimeri
Želatina - izvor
• Heterogena zmes proteinov visoke
molekulske mase.
• Biopolimer, pridobljen s kontrolirano
hidrolizo kolagenov, različnih živalskih
izvorov (kože, kosti...). BSE varnost?
• najpomembnejše AK:
• glicin, prolin, hidroksiprolin (pribl. 58%)
• + nabite: lizin, arginin
• - nabite: glutaminska, asparaginska kislina
Želatina - gel
• Nad 37°C so raztopine želatine v vodi
• Gel: struktura trojnega heliksa, kot v
tekočine.
kolagenu
Pod 37°C (pri sobni T) tvori v vodi gel pri
• koncentracijah
Segreta raztopina: struktura trojnega
večjih od 1% (pribl.).
heliksa se razvije, posamezne verige
proteina se prepletajo v raztopini.
• Po ohlajanju se medsebojno prepletene
verige ponovno povežejo z H-vezmi in
tvorijo strukturo gela.
Želatina - farmacevtske oblike
• Trde želatinske kapsule,
• mehke želatinske kapsule,
• mikrodelci,
• mikrokapsule,
• nanodelci
• ...
Albumini
• Skupina proteinov, ki se nahajajo skoraj v
vseh živih organizmih.
• Pri človeku in sesalcih nastajajo v jetrih.
• Topni so v raztopinah soli.
• Obarjanje in denaturacija pri sorazmerno
nizkih temperaturah (55-65°C)
Albumini - pridobivanje
• Človeški in goveji serumski albumin
– pridobivanje s frakcioniranjem s hladnim
etanolom (starejša metoda) ali
– kromatografsko čiščenje.
• Prenos virusnih infekcij
– se preprečuje s pasterizacijo pri 60°C, 10h
– v 1940-ih uveden postopek je zelo uspešen
– denaturacijo preprečujejo s “stabilizatorji”
• Svetovna letna proizvodnja = več 100t
Albumini
• Človeški serumski albumin
– Nizka M - približno 66-69 kDa (različni viri).
– Predstavlja približno 60% plazemskih
proteinov in 80% onkotskega pritiska.
– Komercialno dostopen kot suh prašek, ki se
raztopi pri nizkih temperaturah in tvori do 40%
raztopino pri pH = 7,4.
– Farmakopejskim standardom ustrezata 4-5%
izotonična raztopina in 20-25% hipotonična in
hiperonkotska raztopina.
Albumini - uporaba
• Infuzija raztopine albumina
– za urgentno nadomestitev premajhnega
volumna krvi,
– pri opeklinah in
– pri hipoproteinemiji.
• Smiselnost uporabe ni vedno dokazana
– Lahko celo večje tveganje za smrt pacienta kot
pri drugih plazma ekspanderjih.
– Problem AIDSa in BSEja! Zaradi tega tudi
nihanja v dobavljivosti in ceni.
Albumini - uporaba
• Označen z jodom za merjenje volumna krvi.
• Mikrodelci in nanodelci
– Izkorišča se sposobnost obarjanja pri relativno
nizki T,
– premreženje z glutaraldehidom pri nizki
temperaturi,
– druge tehnike.
Pektin
• Polisaharid
• Osnovna linearna veriga:
α-(1-4)- povezana D-galakturonska
kislina (homogalakturonan), nekaj
enot ramnoze.
• Nevtralni sladkorji:
D-galaktoza, L-arabinoza in D-ksiloza
• Večinoma linearen polimer
• 100 - 1000 enot, M=50000-150000 g/mol
Pektin - lastnosti
• V naravi cca. 80%
karboksilnih skupin
zaestrenih z metanolom.
– visoko (HM) ali nizko (LM)
esterificirani pektini, meja je 50%
– delež pade med postopkom ekstrakcije.
• Lahko so amidirani, če je pri de-esterifikaciji
HM uporabljen NH3:
– LMA (Low Methylated Amidated)
Pektin - lastnosti
• pKa ≈3,5
• Viskoznost:
– povečajo jo Ca in drugi večvalentni ioni,
– vpliv pH: viskoznost pade, če je pH > pKa
• Nizkoesterificirani (LM) tvorijo gele s Ca.
• Visokoesterificirani (HM) tvorijo gele pri
pH < pKa
Pektin - lastnosti - geliranje
Pektin - pridobivanje
• Vsebuje jih večina sadežev
– velike razlike v količini
– razlike tudi v kemijski naravi in lastnostih
• Pridobivanje - največ iz olupkov citrusov
in ostankov po stiskanju jabolk za sok
Pektin - uporaba
• Največ v prehrambeni industriji.
• Izkoriščamo lahko tvorbo gelov glede na
pH in Ca - mikrosfere za CR.
• Adsorbent.
• Bulk-forming agent v pripravkih za
urejanje prebave (diareja, konstipacija),
ter za zmanjševanje teže.
• Za stabilizacijo emulzij...
Hitosan
• Linearen kopolimer
N-acetil-D-glukozamina in
D-glukozamina;
ali: β-(1-4) povezane 2-amino-2-deoksi-glukopiranoze
• Različni tipi se razlikujejo po stopnji
deacetilacije.
Hitosan - lastnosti
• Kationski polimer
– topen v kislem
– pKa ≈ 6,2 do 7
• Bioadheziven,
– adherira se na negativno nabite površine (kožo,
mukus...).
• Pospešuje absorpcijo (prehod skozi epitelij)
– Odprtje tesnih stikov med epitelijskimi celicami.
– Uporabna lastnost vendar vprašljiva varnost!
Hitosan - pridobivanje
• Iz hitina (oklepi rakov) z alkalno N-
deacetilacijo
– z NaOH pri povišani T
– % deacetilacije je 40-95
• Dostopen je v velikih količinah
• Komercialno dostopen:
– kot baza,
– v obliki soli: klorid, glutamat
Hitosan - uporaba
• V kemtijstvu - fitofarmacija...
• Čiščenje vode in drugi filtracijski postopki...
• Vezava maščob - tudi v preb. traktu?
• Hitro (30 s) ustavi tudi močne krvavitve.
– Prva pomoč - predvsem na bojišču.
– Hemostatik v povojih.
– Zmanjševanje izgube tekočine pri velikih
površinah poškodb.
• Derivati hitosana so patentirani za pospeševanje
absorpcije učinkovin.
 Hitosan - povoji
Vežejo eritrocite in imajo protibakterijski učinek
Alginati
• Linearni polimeri iz D- manuronske in L-
guluronske kisline

• Monomeri so urejeni v homopolimerne

bloke, alternirajoče bloke in naključno
urejene bloke.
Alginati - lastnosti
• Dve vrsti gelov:
– kislinski gel (v kislem),
– ionotropni gel (z večvalentnimi ioni).
• pKa(guluronske k.) = 3,65
pKa(manuronske k.) =3,38
• biokompatibilni?
– nekateri poročajo fibrotičnih reakcijah pri vsadkih
• Biorazgradljivi in netoksični.
Alginati - pridobivanje
• Komercialno iz različnih vrst rjavih alg.
• Tudi bakterijski alginati za nekatere
aplikacije v zdravstvu.
Alginati - uporaba v farmaciji...
• Dostavni sistemi s prirejenim sproščanjem
– geliranje in nabrekanje.
• Kot ogrodni polimer ali za oblaganje f. oblik
• Vezalec in razgrajevalec v tabletah in
kapsulah (1 - 5%).
• Za zgoščevanje past, krem, gelov.
• Stabilizacija OV emulzij.
• Izdelava mikrokapsul in mikrodelcev.
Alginati - uporaba v farmaciji...
• Kot “antacid” v kombinaciji s H2-antagonisti.
• V oblogah za vlažno celjenje ran.
• Možno vključevanje celic in bio-molekul:
– mili pogoji priprave ogrodja - gela,
– ni izgube aktivnosti proteinov, encimov, DNA...
– “tkivno inženirstvo”
Ksantani
• “Gumij” - PhEur: Xanthani gummi
• β-(1-4) povezani glukozi...
• 2 manozi in glukuronska k.
v stranski verigi...
• piruvična k. vezana kot ketal
na 1/2 terminalnih manoz
• druga manoza je acetilirana
Ksantani - lastnosti
• M = 1 000 000 do 50 000 000 g/mol
• Veliko povečanje viskoznosti pri nizkih
koncentracijah - tipično 0,5%.
• Tvorijo “pseudoplastične gele”.
• Niso toksični.
• So anionski.
• Združljivi so z večino pomožnih snovi.
Nekompatibilni so s kationskimi PAS,
polimeri in konzervansi.
Ksantani - pridobivanje
• Ksantan gumij se pridobiva s fermentacijo
glukoze ali saharoze.
• Bakterija: Xanthomonas campestris
• Čiščenje poteka z ekstrakcijo medija z
izopropanolom, sledi sušenje im mletje.
Ksantani - uporaba
• Široka uporaba v farmacevtski, kozmetični
in prehranski ind. za suspendiranje in
stabilizacijo, za večanje viskoznosti in
tvorbo emulzij.
• Ogromne količine se uporabljajo v
gradbeništvu, naftni industriji itd.
Škrob (amylum) - sestava
• Sestavljen iz amiloze (20-30%):
– α-(1-4)- povezane
D-glukoze
– linearni polimer
• in iz amilopektina.
– razvejan polimer
– vsakih 23-27 enot je
α-(1-6)- povezava
Škrob (amylum) - sestava
• Amiloza zmanjšuje kristaliničnost amilopektina
in lajša difuzijo vode v zrnca.
• Polijodidi v vijačnici amiloze I¯3, I¯5 = modro
obarvanje
• Amilopektin iz 2 000 - 200 000 (celo
1 000 000) glukoz (različni viri).
• Razvejana struktura z radijem 21-75 nm.
• Deli verig, ki se organizirajo v dvojne vijačnice
so kristalinični.
Škrob - struktura
Škrob - lastnosti
• Temperatura tvorbe gela:
– koruzni 73°C
– krompirjev 72°C
– pšenični 63°C
• Vsi škrobi so higroskopni.
• Pomembna lastnost v tehnologiji je
stisljivost - “compressibility”
Škrob - Stisljivost
• Proizvajalci
jo podajajo
v obliki slik,
kot je na
desni:
Škrob - pridobivanje
• PhEur:
– Maydis amylum (koruzni škrob)
– Solani amylum (krompirjev škrob)
– Oryzae amylum (rižev škrob)
– Tritici amylum (pšenični škrob)
• Pridobivanje iz rastlinskih virov z mletjem,
spiranji, sejanji, centrifugiranji. Na koncu
postopka se škrob posuši in zmelje.
Škrob - uporaba
• V trdnih oralnih pripravkih predvsem kot:
– vezalec,
– razgrajevalec,
– sredstvo za redčenje (trituracije).
• Tudi v nekaterih pripravkih za topikalno u.
– posipi,
– mazila...
• Še: Prehranska industrija, papirna ind.,
proizvodnja lepil, tekstilna ind...
Dekstrani
• Razvejani polisaharidi, osnovna enota je
glukoza.
• 10 - 150 kDa
• Iz saharoze ga
sintetizirajo nekatere
mlečno-kislinske
bakterije:
Dekstrani - uporaba
• V mikrokirurgiji za preprečevanje tromboze.
– vežejo se na eritrocite, trombocite in endotelij žil
– povečujejo elektronegativnost,
– drugi mehanizmi.
– Dekstran 40 (M=40 000g/mol) - se še izloča z
urinom
• Visokomolekularni se uporabljajo pri
hipovolemiji,
– ne prehajajo biol. membran in se ne izločajo skozi
ledvice - dolgotrajno delovanje.
Dekstrin
• Kisla hidroliza koruznega ali krompirjevega
škroba...
• Verige se začnejo z
eno α-(1-6) povezavo in
nadaljujejo z α-(1-4).
• Krajše verige, topen v vodi.
• V kirurških povojih, diluent v
kapsulah in tabletah, vezalec pri
mokri granulaciji...
Ciklodekstrini
• Ciklični oligosaharidi toroidne oblike iz 6 do 8 α-(1-4) povezanih glukoz:

• Notranjost lipofilna
• Zunanjost hidrofilna
Ciklodekstrini
• 6 sladkorjev: (α), 7: (β) in 8: (γ)
• (5 sladkorjev: ni naraven makrolid)
Ciklodekstrini - pridobivanje / sinteza
• Obdelava utekočinjenega škroba z
encimom:
CIKLODEKSTRIN GLIKOZILTRANSEFAZA
• Različne CGTaze proizvedejo α, β in γ
ciklodekstrine v različnih razmerjih.
• Sledi čiščenje: kristalizacija,
kromatografija, obarjanje z org. topili ...
Ciklodekstrini - uporaba
• Tvorba inkluzijskih
kompleksov CD z
učikovinami, ki v
telesu disociirajo.

• Izboljšana topnost
učinkovin: povečana
BU, stabilnost,
zmanjšana hlapnost.
Ciklodekstrini - uporaba
• Aplikacije: oralno, sublingualno, bukalno,
intravensko, intramuskularno, dermalno,
rektalno, okularno, nasalno…
• Parenteralno: nefrotoksičnost, predvsem α
in β - priprava derivatov.
• Peroralno: nizka absorpcija CD.
• Drugi možni in vivo učinki...
Celuloza in derivati celuloze
• Linearni polimer iz več kot 3000 β-(1-4)
povezanih D-glukoz. Polimerne verige so z
H-vezmi povezane v vlakna.
• Najpogostejša org. spojina na Zemlji
• Tvori 98% bombaža, 30-40% lesa
Celuloza - oblike in uporaba v farmaciji
• Mikrokristalna:
PhEur: Cellulosum microcristallinum
– Adsorbent, vezalec/diluent v tabletah in
kapsulah, pri tabletiranju koristna tudi zaradi
lubrikantnih in razgrajevalnih lastnosti.
– Je prečiščena, delno depolimerizirana
celuloza.
– Na tržišču so razlike v velikostih delcev, stopnji
vlažnosti, pretočnih in drugih lastnostih -
namenjeno različnim aplikacijam.
Celuloza - oblike in uporaba v farmaciji
• V prahu:
PhEur: Cellulosi pulvis
– Diluent v tabletah in polnilo v kapsulah - v obeh
primerih veča volumen farm. oblike. Pri
tabletiranju tudi kot drsljivec in razgrajevalec.
– Stisljivost je sprejemljiva, pretočne lastnosti pa
so dokaj slabe.
– Zmanjšuje sedimentacijo različnih suspenzij
– Je prečiščena celuloza. Velikost delcev je
zmanjšana mehansko.
Celuloza - oblike in uporaba v farmaciji
• Zmes mikrokristalne c. in koloidnega SiO2
Silicified microcristaline cellulose:
– Polnilo v kapsulah in tabletah.
– Zaradi dodatka SiO2 ima izboljšano stistljivost
po mokri granulaciji in direktnem stiskanju.
– Kemijskih povezav med komponentama ni,
silicij se veže na površino in v notranjost
delcev celuloze v postopku so-sušenja
suspenzije.
Derivati celuloze
• Karboksi metil celuloza CMC
• Etil celuoza EC
• Metil celuloza MC
• Hidroksi propil celuloza HPC
• Hidroksi etil celuloza HEC
• Hidroksi propil metil celuloza HPMC
• Hidroksi propil metil celulozni ftalat HPMCP
• Hidroksi propil metil celulozni sukcinat HPMCS
• Celulozni acetat ftalat CAP
• Celulozni acetat CA
• Celulozni triacetat
Karboksimetil celuloza Ca2+ ali Na+
PhEur: Carmellosum calcium,
CMC, Nymcel ZSC, ECG 505,
Akucell, Aquasorb, E466...
• M= 90 000 - 700 000 g/mol
• Ionski derivat celuloze
• Uporaba Ca- in Na- soli se
delno prekriva.
Karboksimetil celuloza - lastnosti
• Na+ sol je topna v vodi ne glede na T,
topnost v vodi pa je odvisna od DS.
Ca2+ sol ni topna v vodi ampak le nabreka.
• 1% disperzija v vodi ima pH = 4,5 od 6.
• Viskoznost je odvisna od koncentracije, DP
in dokaj neodvisna od pH v območju 4-10.
• Higroskopen material.
Karboksimetil celuloza - uporaba
• Za povečanje viskoznosti (več Na sol)
npr. za stabilizacijo suspenzij za dermalno, oralno
in parenteralno uporabo.
• Vezava vode.
• Vezalec in razgrajevalec (predvsem Ca2+ sol).
• Tvori gele v visokih (3-6%) koncentracijah.
• V dermatoloških povojih za vezavo
eksudatov in zaradi mukoadhezivnih lastn.
• ...
Etilceluloza
PhEur: Ethylcellulosum
Aquacoat ECD; Aqualon;
E462; Ethocel; Surelase
• Celulozni eter
• Definirana s “DS”, “” in
lahko tudi z velikostjo delcev:
– DS = 2,25 do 2,58
– označujejo viskoznost 5%ut.vol. v topilih
toluen/etanol, npr.: 80/20. Enota so [cP = mPas].
Etilceluloza
Primer etil celuloz enega proizvajalca:
Etilceluloza - Uporaba
• Mikrokapsuliranje
Obloga iz delcev EC
• (iz
Hidrofobne obloge tablet in zrnc za
vodne suspenzije)
– zadržano sproščanje,
delci se
– prikrivanje med
okusa,
sušenjem približajo
– izboljšanje -
stabilnosti...
kapilarne sile
• Etilcelulozne filme se proizvede z
– oblaganjem z raztopino EC v organskem topilu
Pri pravi T in količini
– z vodno suspenzijo EC
plastifikatorjev se
delci zlijejo
Etilceluloza - lastnosti
• Najbolj stabilen derivat celuloze
– Odporna na baze, občutljiva na kisline
• Veže zelo malo vode
• Občutljiva na oksidativno degradacijo in UV.
• Tvori filme, ki so:
– trdni in fleksibilni,
– vendar ne dovolj elastični -
– potrebno je dodajanje plastifikatorjev.
Metilceluloza
PhEur: Methylcellulosum
Benecel;Culminal MC;
E461; Methocel; Metolose
• dolgoverižna:
10 000 - 220 000 g/mol
• 27 - 32% substitucija
DS ≈ 1,8
Metilceluloza - lastnosti
• Topna v hladni in netopna v topli vodi
• Raztopina tvori gel med segrevanjem -
struktura gela ponovno razpade pri
ohlajanju.
• Topnost je odvisna od DS.
• Pri sobni T so raztopine stabilne
Metilceluloza - uporaba
• vezalci (nizko viskozne) in
razgrajevalci (visoko viskozne MC)
• zadrževanje sproščanja iz tablet
• tvorba / stabilizacija emulzij in suspenzij
• za zgoščevanje krem in gelov za topikalno
uporabo
• ...
Hidroksipropil celuloza
Klucel (Hercules);
L-HPC (ShinEtsu)
• MS je lahko večja od
DS
• Na voljo veliko
različnih stopenj
viskoznosti
Hidroksipropil celuloza
• Neionski vodotopen polimer
– vodotopna je pri T < 45°C
• Topna v vodi in v org. topilih
– za topnost v vodi je potrebno, da je MS ≈ 4
– maksimalna MS ≈ 4,6
• Uporablja se kot lubrikant v umetnih solzah
• ...
Hidroksietil celuloza
Cellosize HEC;
ethylose; Natrosol;
Tylose PHA...

• MS je lahko večja od DS

• Na voljo veliko različnih

stopenj viskoznosti
Hidroksietil celuloza
• Neionski vodotopen polimer
• Primarno se uporablja za “zgoščevanje” (=
večanje viskoznosti) pripravkov za oči in
kožo.
• Lahko tudi vezalec za tablete in
• za filmsko oblaganje tablet
• ...
Hidroksipropilmetil celuloza
PhEur: Hypromellosum;
HPMC; Tylopur...
• Na voljo veliko
različnih stopenj
viskoznosti definiranih
pri pogojih:
2% ut/ut razt. ; 20°C
• Definiran mora biti tudi delež vsake substit.
v % npr:”Hypromellose 1828”
Hidroksipropilmetil celuloza
• Pri segrevanju tvori ne-tekočo delno-fleksibilno
maso
– lastnosti te mase so odvisne od % metilnih skupin v
polimeru.
• Zelo široko uporabna v farm. tehnologiji
– filmsko oblaganje, vezalec, matriks za podaljšano
sproščanje,
– tudi za pripravke za oči in kožo - viskoznost
– stabilizacija suspenzij,
• ...
Hidroksipropilmetil celulozni ftalat
PhEur: Hypromellosum
phthalas; HPMCP;
HP50, HP55, HP55S
(ShinEtsu) ...
• Celulozni eter in ester
• Ionski polimer
• Topen v alkalnem,
netopen v kislem:
GASTROREZISTENCA
Hidroksipropilmetil celulozni ftalat
• Tablete in zrnca se oblaga s 5-10% raztopino
HPMCP v npr. 80% etanolu.
• Tvori filme, ki načeloma ne potrebujejo
dodatka plastifikatorja, vendar s takim
dodatkom dodatno preprečimo pokanje
obloge.
• Še en gastrorezistenten derivat celuloze je:
hidroksipropil metil celulozni sukcinat
• ...