UNIVERSIDAD DEL ZULIA

FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS
CATEDRA DE FARMACOLOGIA
ASIGNATURA: FARMACOLOGIA

GLUCOCORTICOIDES

Octubre, 2013
GLUCOCORTICOIDES
Generalidades

Mineralocorticoides: ALDOSTERONA

Glucocorticoides: CORTISOL

Andrgenos
 GLUCOCORTICOIDES
Eje hipotlamo - hipfisis adrenal (HHA)

Rhen T, Cidlowski J. Antiinflammatory Action of Glucocorticoids - New Mechanisms for Old Drugs. N Engl J Med
PATRON DE SECRECION DE CORTISOL
HORMONAS ESTEROIDEAS
Sntesis
 CORTISOL
Estructura qumica

Esencial para
el efecto MC
Esencial para
el efecto GC
Potencia
ptima de
efecto GC

Esencial para
el efecto GC y
MC
 GLUCOCORTICOIDES
Mecanismos moleculares de accin
GENOMICOS
Activacin de genes
Anexina.1, receptor 2 adrenrgico, inhibidor del NFkB, IL-1RA, IL-10, etc

Represin de genes
Directo: CRF, osteoclacina, etc.
Indirecto: Citocinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-11, IL-13, IL-16, IL-17, IL-18,
TNF, GM-CSF; quimiocinas: IL-8, RANTES, MIP-1; enzimas: NOi sintasa,
COXi; receptores: NK-1, NK-2, bradicinina

NO GENOMICOS
Efecto en sistemas de segundos mensajes
Regulacin de canales inicos de membrana
Regulacin de la sealizacin del receptor de la clula T (TCR)
Efecto en la sealizacin de la protena G
Estimulacin de la liberacin de Src cinasa

Grzanka A, Misioek M, Golusinski W, Jarza J. Molecular mechanisms of glucocorticoids action: implications for treatment of
rhinosinusitis and nasal polyposis. Eur Arch Otorhinolaryngol (2011) 268:247253.
 GLUCOCORTICOIDES
Mecanismos moleculares de accin
Mecanismo genmico
 GLUCOCORTICOIDES
Mecanismos moleculares de accin
Mecanismo genmico y no genmico

Alangari A. Genomic and non-genomic actions of glucocorticoids in asthma. Ann Thorac Med.2010;5(3):
 GLUCOCORTICOIDES
Efectos

METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS
 GLUCOCORTICOIDES
Efectos

METABOLISMO:
CARBOHIDRATOS:
CARBOHIDRATOS Efecto HIPERGLICEMIANTE:
HIPERGLICEMIANTE
sntesis heptica de glucosa y glucgeno
(gluconeognesis y glucogenognesis),
captacin perifrica de glucosa por tejidos
perifricos (excepto sistema nervioso y
miocardio).

LPIDOS:
LPIDOS Inducen liplisis (accin permisiva
sobre las catecolaminas). Inducen
redistribucin de la grasa corporal.

PROTENAS:
PROTENAS Induce catabolismo proteico.
 GLUCOCORTICOIDES
Efectos

Balance hidroelectroltico (efecto

mineralocorticoide): Facilitan reabsorcin de Na+
y eliminacin de K+.

Sistema cardiovascular: aumento de la

sensibilidad vascular a vasopresores
(catecolaminas), disminuye sntesis de
vasodilatadores HTA

Metabolismo del Calcio: absorcin intestinal de

Ca++ y aumentan su excrecin renal.
 GLUCOCORTICOIDES
Efectos

Efectos hematolgicos: Hb y Hcto, neutrofilia,

linfopenia, eosinopenia y trombocitosis.

SNC: Modulan conducta, estado de nimo,

conocimiento, patrones de sueo y recepcin
de impulsos sensoriales.

Sistema endocrino: inhiben liberacin de CRH,

ACTH, GH, TSH y LH.

Pulmones: secrecin de surfactante pulmonar

(inductores de maduracin pulmonar fetal)
 GLUCOCORTICOIDES
Efectos sobre el sistema inmune
Linfocitos, monocitos, eosinfilos y basfilos, neutrfilos.

Inhiben al macrfago: expresin de CHM II, sntesis de citocinas,

produccin de PGs, expresin de ONSi.

Inhiben la activacin y proliferacin de los linfocitos B.

Inhiben activacin de los linfocitos T: disminuyen la produccin de

IL-2 e interfieren con su accin, e inducen su apoptosis (linfopenia).

Inhiben el acceso de leucocitos al foco

inflamatorio (redistribucin).

Bloquean funciones de los neutrfilos.

 GLUCOCORTICOIDES
Efectos sobre el sistema inmune

Inhiben la expresin de genes proinflamatorios que

codifican numerosas citocinas, quimiocinas y molculas
de adhesin celular.

Inducen la transcripcin de genes antiinflamatorios, que

incrementan la sntesis de protenas antiinflamatorias
como IL-10, IL-1RA, etc.

Induccin de la biosntesis de endocanabinoides, a

travs de un mecanismo no genmico, los cuales tienen
efectos inmunomoduladores (inmunosupresores) y
antiinflamatorios.

Inhiben la degranulacin del mastocito.

Inhiben la liberacin de histamina por los basfilos.

 GLUCOCORTICOIDES
Efectos sobre el sistema inmune
Mecanismos implicados en la inhibicin de la inflamacin

Rhen T, Cidlowski J. Antiinflammatory Action of Glucocorticoids - New Mechanisms for Old Drugs. N Engl J Med
 GLUCOCORTICOIDES SINTETICOS
Relacin estructura - actividad

GC GC (10)
(4) MC
MC (125)

GC GC (25)
(5) MC (casi
MC 0)
GLUCOCORTICOIDES SINTETICOS
Relacin estructura - actividad

Menor efecto a nivel del

metabolismo de glcidos, protenas
y calcio (hueso)
 GLUCOCORTICOIDES
Propiedades farmacolgicas

Laguna del Estal P. Bases del tratamiento con glucocorticoides. Emergencias 2001;13:S2-S9
 GLUCOCORTICOIDES
Farmacocintica

Administracin: oral, IM, IV o tpica.

Va oral: rpida absorcin (en menos de 30 min).

Va intravenosa: steres hidrosolubles.

Va intramuscular: la velocidad de absorcin depende de la

solubilidad del compuesto:

Sales solubles (succinato sdico, fosfato sdico)

absorcin rpida.

Esteres insolubles (acetatos, acetonitas) absorcin

retardada, accin prolongada.

Otras: va tpica: piel y mucosas, va respiratoria, intra-

articular, etc
 GLUCOCORTICOIDES
Vas de administracin

RESPIRATORI
SISTEMICA TOPICA A

Betametasona Beclometasona
Hidrocortisona
Clobetasol Budesonide
Betametasona
Fluocortolona Fluticasona
Dexametasona
Prednisona Hidrocortisona
Mometasona OFTALMOLOGIA
Prednisolona
Metilprednisolon Diflucortolona
Fluorometalona
a Fluocinolona
Dexametasona
Deflazacort Flumetasona Prednisolona
Clobetasona
GLUCOCORTICOIDES
TOPICOS (PIEL)
Clasificacin
 GLUCOCORTICOIDES
Farmacocintica

Unin a protenas variable (CBG, albmina).

Vida media biolgica variable.

Metabolismo heptico: inicialmente oxidacin o reduccin

(compuestos inactivos), seguido de hidroxilacin y, finalmente,
conjugacin con sulfato o glucurnido (steres hidrosolubles).

Excrecin renal;
renal la eliminacin biliar y fecal es poco importante.
La excrecin urinaria de GC sin metabolizar es mnima.

Prednisona, metilprednisona y deflazacort son PRODROGAS,

PRODROGAS
deben ser metabolizadas en hgado para transformarse en sus
compuestos activos respectivos (prednisolona, metilprednisolona y
desacetildeflazacort).
 GLUCOCORTICOIDES INHALADOS

DESTINO DE LOS GC INHALADOS

Barnes N. 2007. The properties of inhaled glucocorticoids. Primary Care Respiratory

Journal;16(3):149-154.
 GLUCOCORTICOIDES INTRANASALES

Allen DB. 2000. Systemic effects of intranasal steroids: An endocrinologists perspective. J Allergy Clin Immunol;106:179-190.
 GLUCOCORTICOIDES
Indicaciones

Laguna del Estal P. Bases del tratamiento con glucocorticoides. Emergencias 2001;13:S2-S9
 GLUCOCORTICOIDES
Usos teraputicos

CUADROS INFECCIOSOS ???

Neumona por P.
carinii en pacientes
con SIDA
PERJUDICIAL
Meningitis por H.
BENEFICIOSO influenzae
USO DE GC
EN CUADROS
INFECCIOSOS
Choque sptico ???
 GLUCOCORTICOIDES
Va de administracin - indicacin

Oral Terapia de reemplazo, alergia, asma,

enfermedades autoinmunes, leucemias,
linfomas, distrofia muscular, rechazo de
rganos, sndrome nefrtico, etc
Inhalada Asma, EPOC
Nasal Rinitis alrgica, rinitis vasomotora.
Ocular Conjuntivitis alrgica, iritis, keratitis, neuritis
ptica, lesin corneal, etc
Tpica Dermatitis alrgica de contacto, atpica,
seborreica, eczemas, psoriasis, picaduras de
insectos, etc.
Parenteral Lesin espinal aguda, reacciones alrgicas,
anemias, sepsis, edema cerebral.
Rectal Hemorroides, proctitis
EFECTOS ADVERSOS
 GLUCOCORTICOIDES
Efectos adversos

Reacciones adversas agudas:

Son raras.
Entre ellas: - Reacciones de hipersensibilidad,
- Cuadros psicticos.
- Pancreatitis aguda (dosis altas).

Reacciones adversas crnicas:

Frecuentes con el uso prolongado y altas dosis.
 GLUCOCORTICOIDES
Efectos adversos crnicos

SNDROME DE CUSHING O HIPERCORTISOLISMO IATROGNICO.

SUPRESIN DEL EJE HHA

MAYOR RIESGO DE INFECCIONES (ej: reactivacin de TBC).

HIPERGLICEMIA E INSULINO-RESISTENCIA
(diabetes de esteroides).
esteroides)

OSTEOPENIA Y OSTEOPOROSIS: Inhiben al osteoblasto,

nmero de osteoclastos, absorcin intestinal de Ca++ y
excrecin renal PTH induce resorcin sea.

MASA MUSCULAR, DEBILIDAD Y FATIGA MUSCULAR.

DEFICIENTE CICATRIZACIN DE LAS HERIDAS.

 GLUCOCORTICOIDES
Efectos adversos crnicos

HIPOKALEMIA (efecto mineralocorticoide).

PESO Y REDISTRIBUCIN DE LA GRASA CORPORAL

(obesidad centrpeta), cara de luna llena y joroba de
bfalo.

RETRASO DEL CRECIMIENTO EN NIOS.

RETENCIN DE SODIO Y AGUA (riesgo de HTA y/o IC)

TRASTORNOS PSIQUITRICOS.

ESTRAS ATRFICAS EN LA PIEL.

COLESTEROL, ALTERACIN DE LPIDOS EN SUERO.

 GLUCOCORTICOIDES
Efectos adversos crnicos

IRREGULARIDADES MENSTRUALES, INFERTILIDAD.

CATARATAS (ms riesgo en nios) y PRESIN INTRAOCULAR.

RIESGO DE EVENTOS DIGESTIVOS SERIOS (p.e. lcera pptica)

OSTEONECROSIS (cabeza de fmur, ms comn)

 GLUCOCORTICOIDES
Efectos adversos administracin tpica
Inhalados: Disfona,
Candidiasis orofaringea,
Tos
Faringitis
Broncoconstriccin refleja

Uso
Sequedad
Intranasal:
Irritacin
Epistaxis
Ulceracin y perforacin del
Septum
Alteraciones en el olfato.

En ojos: Ulceras corneales,

Disminucin de la funcin
visual
Aumento de la presin
intraocular
En piel: Atrofia subcutnea
Hipopigmentacin local
 GLUCOCORTICOIDES
Efectos adversos por rgano y sistema
ORGANO/SISTEMA EFECTOS ADVERSOS
GLNDULA Atrofia adrenal, Sindrome de
SUPRARRENAL Cushing
SISTEMA Dislipidemia, HTA, trombosis,
CARDIOVASCULAR vasculitis
S.N.C. Cambios en el comportamiento,
memoria y humor (ej: psicosis
inducida por GC), atrofia cerebral
TRACTO GI Sangrado GI, pancreatitis, lcera
pptica
SISTEMA INMUNE Inmunosupresin extensa,
activacin de enfermedades
infecciosas latentes
PIEL Atrofia, retardo en la cicatrizacin
de heridas, eritema, hipertricosis,
acn, telangiectasias, petequias,
otros.
SISTEMA MSCULO- Necrosis sea, atrofia muscular,
ESQUELTICO osteoporosis, retardo en el
crecimiento longitudinal del hueso
OJOS Cataratas, glaucoma
RIN Aumento en la retencin de sodio y
excrecin de potasio Williams Textbook of
Endocrinology
SISTEMA Retardo de la pubertad, retardo del
Rhen T, Cidlowski J. Antiinflammatory Action of Glucocorticoids - New
REPRODUCTOR crecimiento fetal, hipogonadismo.
Mechanisms for Old Drugs. N Engl J Med 2005;353:1711-23.
 GLUCOCORTICOIDES
Efectos teraputicos
Efectos adversos

Hoes J, Jacobs J, Buttgereit F and Bijlsma J. 2010. Current view of glucocorticoid co-therapy with DMARDs in rheumatoid arthritis. Nature
Reviews Rheumatology;6:693-702
 GLUCOCORTICOIDES
Precauciones

Durante su uso vigilar niveles de glicemia, glucosuria,

aparicin de edema, cifras de TA, niveles de K+ srico,
presencia sntomas sugestivos de lcera pptica,
osteoporosis, infecciones ocultas, cataratas.

La dosis debe mantenerse lo mas baja posible (das

alternos si es posible) y al retirarse no debe hacerse de
forma brusca.

Deben usarse con GRAN PRECAUCION en pacientes con:

ulcera pptica, cardiopata e hipertensin con insuficiencia
cardiaca, psicosis, diabetes, osteoporosis, glaucoma,
ciertas infecciones como varicela y TBC.
 GLUCOCORTICOIDES
Recomendaciones para la suspensin del tratamiento

Retirada progresiva: prevenir dficit de cortisol por supresin del eje HHA.
1. Tratamiento a das alternos, doblando la dosis habitual el da "s";
posteriormente, disminuir la dosis paulatinamente a intervalos
variables. Este rgimen tiene el inconveniente de que pueden
reaparecer los sntomas inflamatorios de la enfermedad de base
durante los das "no".
2. Tratamiento diario, con disminucin progresiva de la dosis diaria.

Suspensin inmediata: Psicosis esteroidea

lcera corneal por herpes-virus
 GLUCOCORTICOIDES
Medidas para prevenir la aparicin de efectos adversos
Identificar factores predisponentes para el desarrollo de
complicaciones:
TBC activa o reciente, micosis sistmicas, otras infecciones
crnicas
DM, intolerancia a la glucosa
Osteoporosis
Antecedentes de lcera pptica activa o latente, o gastritis
HTA u otras enfermedades cardiovasculares
Antecedentes de enfermedades psiquitricas

Controlar las caloras ingeridas

Restringir la ingesta de sodio

Administrar suplementos de potasio, si es necesario

 GLUCOCORTICOIDES
Medidas para prevenir la aparicin de efectos adversos

Administrar anticidos, si es necesario

Prescribir una pauta a das alternos siempre que sea posible.

En tratamientos prolongados suspender la terapia tras una
reduccin progresiva de la dosis

Reducir el riesgo de osteoporosis

Asegurar una ingesta de calcio elevada (1.200 mg/da)
Administrar vitamina D si es necesario
Administrar tratamiento hormonal sustitutivo en mujeres
posmenopusicas y hombres con hipogonadismo de ser
necesario.
En pacientes con riesgo elevado, administrar bifosfonatos
profilcticamente
 GLUCOCORTICOIDES
Interacciones

Frmacos inductores hepticos como fenobarbital, fenitona,

carbamacepina y/o rifampicina: aumentan el metabolismo de los GC.

AINEs: aumento del riesgo de ulcera pptica y hemorragia digestiva.

Estrgenos: alteran el metabolismo y la unin a protenas de los GC.

Ciclosporina: Los GCs potencian su toxicidad

Digitlicos: incrementan la posibilidad de arritmias o toxicidad digitlica

asociada a hipokalemia.

Diurticos: Los efectos natriurticos y diurticos de estos

medicamentos pueden ser disminuidos por las acciones de retencin de
agua y sodio de los GC, y viceversa. El uso concomitante con diurticos
excretores de potasio puede resultar en hipokalemia severa.
 Si una persona es perseverante,
aunque sea dura de entendimiento, se
har inteligente; y aunque sea dbil se
transformar en fuerte
Leonardo Da Vinci

GRACIAS POR SU ATENCION