STUDI BIOFARMASETIKA

SEDIAAN KUTAN (KULIT)

Anatomi lapisan kulit
Absorbsi sediaan
Optimasi Ketersediaan Hayati

Oleh :
Zahmilia Akbar,M.Sc., Apt

1
 topikal

2 transderm
al
3
 Anatomy of the Skin
Facts about the skin:
The skin is the body's largest organ, covering the
entire body. In addition to serving as a protective shield
against heat, light, injury, and infection, the skin also:
regulates body temperature.
stores water and fat.
is a sensory organ.
prevents water loss.
prevents entry of bacteria.
Throughout the body, the skin's characteristics
(thickness, color, texture) vary. For instance, the head
contains more hair follicles than anywhere else, while
the soles of the feet contain none. In addition, the
soles of the feet and the palms of the hands are much
thicker.
4
 The skin is made up of the following layers, with each
layer performing specific functions: epidermis
,dermis ,subcutaneous fat layer (hipodermis)
EPIDERMIS
- thin outer layer of the skin and consists of three
parts:
a. stratum corneum (horny layer)/ lap.tanduk
This layer consists of fully mature keratinocytes which
contain fibrous proteins (keratins). The outermost
layer is continuously shed. The stratum corneum
prevents the entry of most foreign substances as well
as the loss of fluid from the body.
b. keratinocytes (squamous cells)
This layer, just beneath the stratum corneum,
contains living keratinocytes (squamous cells), which
mature and form the stratum corneum.

5
 c. basal layer
- the deepest layer of the epidermis,
- containing basal cells. Basal cells continually
divide, forming new keratinocytes that replace the
cells that are shed from the skin's surface.
The epidermis also contains melanocytes, which
are cells that produce melanin (skin pigment).
DERMIS
- The dermis is the middle layer of the skin. The
dermis contains the following:
blood vessels
lymph vessels
hair follicles
sweat glands
6
 collagen bundles
fibroblasts
nerves
The dermis is held together by a protein called
collagen, made by fibroblasts.
This layer also contains pain and touch receptors.

SUBCUTIS
- The subcutis is the deepest layer of skin.
- consisting of a network of collagen and fat cells,
- helps conserve the body's heat and protects the
body from injury by acting as a shock absorber.

7
 Rute pemberian :
Topikal : penetrasi sampai dibawah
epidermis
Transdermal : penetrasi sampai ke
pembuluh darah
Penembusan terjadi melalui :
- Kelenjar keringat
- Folikel rambut
- Langsung menembus stratum corneum

8
 FAKTOR YANG MEMPENGARUHI
BIOAVAILABILITAS
Absorbsi ;
- lokalisasi sawar (membran),
- jalur penetrasi,
- efek penahanan (depo) permukaan kulit,
Penerapan teori difusi
Faktor fisiologi kulit;
-keadaan dan umur kulit,
- aliran darah,
- lokasi pengolesan,
- kelembaban dan suhu
9
 ABSORBSI
Lokalisasi membran
- Epidermis: stratum korneum, badan malfigi
(str.lucidum, stra.granulosum, stra.spinosum,
stra.germinativum) perub. btk sel
- Adanya lap.lipid tipis pd permukaan, lap.tanduk,
lap.epidermis
- Lap. Lipid tsb (0,4-4m); dpt ditembus seny.lipofil
sec.difusi
- Kolesterol (pd kulit); seny. Larut air dpt teremulsi
- Pengelupasan bertahap lap.seluler pd lap.tanduk
(pemakaian plester) dpt membersihkan lap.malfigi
peningkatan permeabilitas kulit thd air (tdk
semua seny. Ex. perhidroskualene)
10
 - lap. Malfigi dpt menghalangi penetrasi seny.tertentu
namun tdk spesifik; seleftifitas tertentu thd
seny.lipofil murni,( ex.perhidroskualene) atau hidrofil
(ex.Na.dodesil sulfat)
Jalur Penetrasi
- Kulit (impermeabel); penembusan molekul dr luar ke
dalam difusi mel. Lap.tanduk
- Aneksa kulit :sistem pilosebasea dan kelenjar
sudoripori; kel.sebasea, sudoripori (kel.pengeluaran:
kulit telapak tangan/kaki), folikel rambut
- Penetrasi lewat pilosebacea tergantung
permukaannya jika dibanding mel.epidermis
- Manusia : 40-70 folikel rambut tiap cm
bag,epidermis dan berperan pd abs.

11
 - Lintasan abs.: transepidermis atau transfolikuler;
merupakan fungsi sifat molekul seny.obat
Absorbsi Transappendageal
Absorbsi mel.kelenjar sebacea folikel rambut
- sebacea mengandung lemak; zat aktif
diemulsikan dan disebarkan pd stratum korneum
difusi ke epidermis
- manusia; folikel<< (1 cm : 40-70 folikel)
- seny. BM << dan lipofil dpt menembus dan
tersebar pd lap.tanduk
Absorpsi mel. Kel.keringat
- tdk berpengaruh secara nyata; bag. Tubuh yg
memiliki juml. Kel.kelringat lbh banyak tdk lebih
permeabel dibanding kel.keringat yg sedikit
12
 Tahap awal : lintasan transfolikuler lbh
menentukan
perbedaan difusi pd lap.tanduk; tahap berikutnya
yg menentukan adl.transepidermis
Efek penahanan (depo) pd permukaan kulit
Str.korneum dpt menahan seny.tertentu; sbg depo
pelepasan obat sec.perlahan, ex. Hidrokortison
(penelitian by. Malkinson and Fergusson)
Penumpukan tjd akibat; pengikisan lap.tanduk
dan penyempitan pemb.darah (penggunaan
plester pd perm.kulit, ex.fluocinolon asetonida;
ditemukan stlh 3 minggu)
Pembuangan lap.tanduk (stipping); peningkatan
abs. as.salisilat dan karbinosamin serta
13 meniadakan penumpukannya
 bbrp seny.tertentu dpt tertahan pd lap.tanduk
(ex.hidrokortison, griseofulvin,as.fusidat,
betametason); lama bertahannya beragam
Steroid dgn fluor : paling lama berada pd kulit
Sediaan kosmetika; keberadaan seny.dipertahankan
lama walaupun stlh dicuci sifat substantivitas, ex.
Sed. Tabir surya, pelembab, sabun mandi-minyak
Surfaktan anionik dan kationik; tertahan pd
lap.tanduk/rambut
Penumpukan surfaktan pd konsentrasi tinggi
kerusakan struktur lap.tanduk kehilangan air dan
iritasi
Surfaktan kons.rendah; adanya ikt lipid pd
sed.kosmetika akan memudahlan abs.pd lap.tanduk
peningkatan pelembutan kulit
14
 Seny.toksis tertentu ex. Pestisida, fosfat organik;
dpt bertahan dlm waktu cukup lama
menimbulkan toksisitas (tergantung jenis
senyawa)
Lap.dermis; dpt menahan seny.tertentu
ex.testosteron dan benzil alkohol
Tertahannya seny.tertentu pd lap.tanduk;
pengikatan tergantung koof.partisi lipid seny.di
lap.tanduk
Penumpukan dpt tjd akibat terikatnya
seny.metabolit stlh abs.sistemik

15
 FAKTOR FISIOLOGI KULIT
Keadaan dan umur kulit
Efektifitas kulit sbg barier; dpt berkurang bila
lap.tanduk rusak permeabilitas kulit meningkat
(penyakit psoriasis, eksim)
Pengikisan lap.tanduk akibat plester; kec.difusi air
dan seny.tertentu (ex.hidrokortison dan seny.lain)
meningkat
Penggunaan pel.organik; perub.tahanan kulit thd
difusi surfaktan
Usia kulit; menentukan permeabilitas (kulit anak
lebih permeabel dibanding orang dewasa)

16
 Aliran darah
Juml./debit aliran darah; menentukan penetrasi obat
ex. Kulit luka juml.abs.>>
Penyempitan pemb.darah; mengurangi kapasitas alir
darah efek depo (pemakaian lokal
seny.kortikosteroid)
mengganggu abs. seny
mis. Abs.testosteron berkurang jika diberikan stlh
pengolesan 6-metil prednisolon)
Lokasi pengolesan
Perbedaan ketebalan lap.tanduk menentukan
juml.abs. obat
Lap.paling tipis abs.>>
Ketebalan bervariasi; 9 (kulit kantong zakar)- 600
(kulit telapak tangan/kaki)

17
 Permeabilitas kulit thd seny.meningkta
sec.berurutan jika dioleskan pd : telapak tangan/kaki
lengan perut rambut kantung zakar
Ketebalan membran Hukum Ficks; waktu
keseimbangan konsentrasi pd lap.tanduk,
pengurangan aliran darah
Kelembaban dan suhu
Keadaan normal; kandungan air 5-15%
Kadar air dpt ditingkatkan (50%) dgn penggunaan
seny.oklusif (vaselin, minyak, plester impermeabel)
pengembangan lap.tanduk (keratin)
Lap.tanduk yg lembab; afinitas sama thd
seny.hidrofil dan lipofil

18
 Pemakaian plester; tjd peningkatan suhu dan
kelembaban relatif impermeabel meningkat
(hingga 17%)
Pengujian in vivo : peningkatan suhu kulit susah
ditentukan (tdk terlihat pengaruh nyata thd abs.)
Pengujian in vitro : pengaruh suhu dpt diatur;
(penelitian Blank and Schuplein; alkohol alifatik pd
suhu 0 -50 laju abs. meningkat dgn fungsi
suhu

19
 OPTIMASI KETERSEDIAAN
HAYATI
Faktor fisika kimia obat
Koof.difusi
Konsentrasi zat aktif
Koof.partisi
Pemilihan pembawa
Kelarutan
Surfaktan dan emulsi
Peningkat penetrasi (penetration enhancer)
Ionoforesis

20
 FAKTOR FISIKA KIMIA OBAT
Koof.difusi; merupakan fungsi BM dan interaksi kimia
dgn konstituen membran
- BM >> koof.difusi <<; dpt meningkatkan
koof.partisi lipid (ada kesimbangan koof.difusi dgn
koof.partisi permeabel);
- koof.partisi > ; abs.
- steroid homogen (ex. Oestron, oestradiol); nilai D
berkurang jika polaritas molekul bertmbh tjd
ikatan energi tinggi antara zat aktif dgn
kompartemen membran
- keadaan tertentu (as.stearat); pembentukan ikatan
bersifat irreversibel shg proses abs.terhambat;
seny,berpindh ke permukaan kulit (tjd pengelupasan)

21
 - Jika ikatan reversibel; molekul obat perlahan
dibebaskan menuju lap.plg dalam (ex.Steroid
antiinflamasi dan organofosfat)
Konsentrasi zat aktif
- abs. obat mengikuti Hk. Ficks; penyimpangan tjd
jika obat yg diabs. merubah struktur kulit (tjd
pengendapan protein kulit)
- juml.yg diabs. setiap luas perm.kulit/waktu;
sebanding dgn konsentrasi seny.dlm pembawa
- zat aktif dgn kons.tinggi; pengolesan pd
perm.kulit tdk bisa mengikuti Hk.Ficks
(perub.struktur membran akibat kons.>>,
perub.koof.partisi pembawa dgn membran kulit)

22
 - larutan encer (ex. Butanol); juml.abs.meningkat sesuai
kons., samp[.jumlah tertentu (kons. Abs.lbh bermakna
dibanding Hk.difusi)
Koofisien partisi
- berkaitan dgn kelarutan, koof.partisi zat aktif >>;
afinitas thd pembawa
- kaitan koof.partisi antara lap.tanduk dgn pembawa;
jika koof.partisi >, afinitas thd pembawa >, maka abs.<
- nilai koof.1 : afinitas thd lap.kulit dan pembawa sama;
abs. berlangsung cukup baik
- penentuan koof.partisi; dgn percobaan campuran dua
fase (air dan pel.organik yg tdk bercampur dgn air
spt.,minyak nabati, kloroform, benzen); diperoleh nilai
keseimbangan seny.pd kedua fase

23
 - nilai koof.partisi diperoleh dgn pers.berikut :
Cp = Cs/Ce ; Cs dan Ce (konsentrasi molekul dlm
pel.organik dan air)
- koof.partisi stratum kornum-pembawa; ditentukan
dgn keseimbangan pembagian molekul, tercapai
jika kontak yg lama antara lap.dgn pembawa
- Nilai koof.jg dpt mencerminkan pengikatan yg
reversibel antara membran-senyawa
- Hasil penelitian (Marty and Wepierre)
menyatakan; koof.partisi epidermid dan
lap.tanduk merupakan faktor yg mempengaruhi
abs.

24
 Afinitas molekul thd pembawa lbh kecil jika
konsentrasi tinggi
Aktifitas termodinamika zat aktif dlm pembawa;
ditentukan koof.aktivitas dan konsentrasi seny.dlm
pembawa
Sebagian besar zat aktif; intensitas penyerapan
dibatasi oleh permeabilitas kulit; seny. dgn
aktifitas termodinamika yg besar, akan
meninggikan abs.
Pers.Higuchi; difusi molekul tjd krn perbedaan
potensial termodinamika pembawa dgn
lap.tanduk

25
 PEMILIHAN PEMBAWA
Penelitian ttg pemilihan pembawa berkaitan dgn:
- kemampuan pembawa dlm merubah struktur
membran kulit dan peningkatan abs.
- kemampuan bhn aktif utk berdifusi dgn mudah ke
dlm struktur kulit
Pembawa dpt merubah permeabilitas kulit dlm batas
fisiologis dan reversibel; meningkatkan kelembaban
dan afinitas molekul pd kulit, meningkatkan abs.
ex. Vaselin (oklusif)
Kelarutan
Berkaitan dgn permeabilitas dan afinitas molekul
Pers. Higuchi

26
 Surfaktan dan emulsi
Surfaktan dpt meningkatkan abs.mel.penetrasi
seny.terlarut
mis. Penetrasi antibakteri dpt ditingkatkan dgn
penggunaan surfaktan anionik, penggunaan
Na.lauril sulfat sbg pencuci kulit dpt meningkatkan
abs. triklorokarbanilid
Kelemahan penggunaan surfaktan; dpt
menyebabkan iritasi dan kerusakan membran
Penggunaan senyawa peningkat penetrasi
Bbrp sed.topikal dpt ditambahkan peningkat
penetrasi; mengubah struktur lap.tanduk
memudahkan penetrasi
Cont. senyawa DMSO (dimetil sulfoksida), DMA
27 (dimetilasetamida), DMF (dimetilformamida)
 Iontoforesis
Sistem penghantaran utk seny.terdisosiasi/ion,
dgn menggunakan aluran listrik lemah (0,5-1
mA/cm; utk menghindari iritasi)
Penyerapan ion dpt ditingkatkan (Kalsium, fosfat,
Na., fluor)
PENILAIAN BIOAVAILABILITAS
Studi difusi in vitro; difusi sederhana dlm air dan
gel, dialisis mel.membran koloid/selofan
Studi absorbsi; sistemik dan lokal sec. in vitro/in
vivo; lintasan penetrasi dan permeabilitas,
perbandingan efektifitas pembawa

28