METABOLIZAM NUKLEOTIDA

Purinske baze su adenin i guanin, dok su

pirimidinske uracil, timin i citozin.
Od azotnih baza, nastaju nukleozidi, koji se
sastoje iz azotne baze i eera riboze ili
dezoksiriboze.
Nukleotidi su fosforilisani nukleozidi, pri
emu je veza sa fosfatnom grupom
ostvarena preko riboze, odnosno,
dezoksiriboze.
Znaaj:

predstavljaju sastavne djelove nukleinskih kiselina

DNK i RNK; to znai da imaju fundamentalnu
ulogu u elijskom rastu, deobi, sintezi proteina
sastavni su djelovi bioloki aktivnih formi koenzima i
vitamina NAD, NADP, FAD, KoA, FMN
Grade aktivna intermedijarna jedinjenja u mnogim
biosintetskim reakcijama UDP-glukoza, CDP-holin
ulaze u sastav energetski znaajnih jedinjenja
ATP, GTP, UTP, CTP;
medijatori su u metabolikim procesima, kao to je
to cAMP, cGMP.
Mogu vriti kovalentnu modifikaciju proteina
fosforilaciju; na taj nain utiu na aktivnost enzima
Inhibitori biosinteze nukleotida su i citostatici iz
klase antimetabolita
KATABOLIZAM PURINSKIH NUKLEOTIDA

Katabolizam purinskih nukleotida podrazumeva razgradnju kako

egzogenih (unetih hranom), tako i endogenih (koji su prisutni u
elijama). U razlaganju endogenih nukleotida najmanji udeo se odnosi
na razgradnju DNK, poto se njeno razlaganje odvija samo u toku
procesa replikacije pojedinih delova DNK ili u sluaju lize elije.
Meutim, degradacija RNK se u elijama stalno deava i prati proces
metabolizma proteina.

U digestivnom traktu egzogene nukleinske kiseline se razlau pod

uticajem odgovarajuih pankreasnih enzima ribonukleaza
(ribonukleaza A) do mononukleotida.
mononukleotide razlau mononukleotidaze do nukleozida i fosfatne
grupe,
nukleozidi se konano razgrauju pod uticajem fosforilaza nukleozida
na odgovarajuu azotnu bazu i eer.

Intraelijsko razlaganje nukleinskih kiselina se najveim delom odi-

grava u lizozomima pod uticajem ribonukleaza. Osloboene azotne
baze se dalje kataboliu u elijama jetre, kada nastaje mokrana
kiselina, kao krajnji produkt. Mokrana kiselina se putem krvi
transportuje do bubrega i eliminie urinom.
 Proces katabolisanja purinskih baza ukljuuje
njihovu intenzivnu oksidaciju
Zavrna oksidacija deava se dejstvom enzima
ksantin oksidaze
Ksantin oksidaza je kompleksni flavoprotein
enzim, koji u svom sastavu sadri nehemski
vezano Fe i Mo.
Ksantin oksidaza moe postojati u dve forme:
1. Dehidrogenaza akceptor elektrona je NAD
2. Oksidaza akceptor elektrona je molekulski
kiseonik
BIOHEMIJSKI ZNAAJ ADENOZINA

Nastaje dejstvom 5-nukleotidaze iz AMP-a

Ispoljva ulogu tkivnog hormona
Na elije deluje preko specifinih adenozinskih receptora
Vazodilatator na nivou srca
Vazokonstriktor na nivou mozga, tankog creva, bubrega,
jetre
Relaksira glatku muskulaturu bronhiola, beike, creva
Indukuje san
Stimulie eritropoezu
Inhibira proliferaciju limfoblasta
Inhibira agregaciju trombocita
Ispoljava imunosupresivno i bakteristatiko dejstvo
Indukuje produkciju steroidnih hormona
U visokim dozama inhibra glikogenezu, lipogenezu,
oksidaciju masnih kiselina, inhibira produkciju insulina
 ANABOLIZAM PURINSKIH NUKLEOTIDA

1. de novo sinteza
2. Proces koji podrazumeva uee gotovih purinskih baza i
fosforibozil pirofosfata reutilizacija azotnih baza

de novo SINTEZA
Formiranje fosforibozil-pirofosfata
Prvo nastaje IMP, a iz njega AMP i GMP
Intenzivno se odigrava u jetri, u citoplazmi hepatocita
Ekstrahepatina tkiva uglavnom nemaju sposobnost de
novo sinteze purina (osim placente i limfocita)
Jetra je centralni organ sinteze purina i snabdeva ostala
tkiva ovim jedinjenjem
U vidu intermedijarnih produkata nukleozida (adenozina)
transportuju se od jetre do ostalih tkiva
Glavni transporteri nukleozida cirkulacijom su eritrociti
U elije adenozin se transportuje putem specifinih
transportnih sistema
2 atoma N dobijaju se iz glutamina
1 atom N dobija se iz aspartata
1 atom N dobija se iz glicina
1 atom C dobija se iz glcina
2 atoma C dobijaju se iz folne kis.
 ribozo-5-fosfat

+ ATP fosforibozil-pirofosfat sintetaza

5`-fosforibozil-pirofosfat (PRPP)

+glutamin fosforibozil-pirofosfat transferaza

5-fosforibozil-amin

+glicin +ATP sintetaza

5- fosforibozil-glicinamid
+folna kis. transferaza

5-fosforibozil-N-formil-glicinamid
+ glutamin +ATP sintetaza

5-fosforibozil-N-formil-glicinamidin
+ATP sintetaza
 5-fosforibozil-amino-imidazol
+CO2 karboksilaza

5-fosforibozil-5-amino-imidazol-4-karboksilat
+ aspartat sintetaza

5-fosforibozil-4-sukcino-karboksamid-5-amino-imidazol

-fumarat liaza

5-fosforibozil-5-amino-imidazol-4-karboksamid (AICAR)
+folna kis. transferaza

5-fosforibozil-5-formamino-imidazol -4-karboksamid
-H2O IMP-ciklohidrolaza

IMP
Iz IMP-a sintetiu se AMP i GMP

IMP
IMP-dehidrogenaza
XMP (ksantozin-monofosfat)

+glutamin GMP sintetaza

GMP

IMP

+ilibarna kiselina adenilosukcinat sintetaza

adenil-ilibarna kis.
adenilosukcinaza

AMP + fumarna kis.

Regulacija de novo sinteze purinskih nukleotida
Po principu feed-back inhibicije
PRPP sintetaza, alosterno se inhibira IMP, AMP, GMP
PRPP aminotransferaza, inhibitori su AMP, GMP
AMP inhibira konverziju IMP u adenilosukcinat
GMP inhibira konverziju IMP-a u XMP

REUTILIZACIJA AZOTNIH BAZA

Koriste se gotove azotne baze koje reaguju sa PRPP

adenin AMP
hipoksantin + PRPP IMP
guanin GMP

Enzimi:
1. Adenin fosforibozil transferaza (APRT)
2. Hipoksantin-guanin-fosforibozil transfareza (HGPRT)
Balans sinteze i razgradnje purinskih
nukleotida je veoma dobro regulisan
homeostatski proces
ATKINSON aktivnost biosinteze je
kontrolisana energetskim nabojem elije:
ATP+1/2 ADP
Energetski naboj= --------------------
ATP+ADP+AMP

Ovaj koeficijent iznosi 0,9-1

 Poremeaj metabolizma purina hiperurikemija
ili giht
Taloenje kristala mokrane kiseline u
hrskavicama sitnih zglobova ake i stopala, to
izaziva zapaljensku reakciju
Uzroci:
Loa kontrola sinteze purina
Slabija ekskrecija mokrane kis.
Poveana destrukcija elija sekundarna
hiperurikemija
Glikogenoze
Poveana razgradnja ATP-a u toku hroninih
bolesti, nefropatije, konzumiranja etanola
Terapija Alopurinol inhibitor ksantin oksidaze
 KATABOLIZAM PIRIMIDINSKIH
NUKLEOTIDA

Razgradnja pirimidinskih nukleotida u digestivnom traktu

veoma je slina razgradnji purinskih nukleotida
5`-pirimidinske nukleotidaze razgrauju nukleotide do
nukleozida
Nukleozid fosforilaze razlau nukleozide do
odgovarajuih azotnih baza i ribozo-5-fosfata
Dalji katabolizam azotnih baza odvija se u jetri kada
nastaju dobro rastvorljivi proizvodi CO2, NH3, -alanin i
-aminoizobuterna kis.
-alanin je znaajan za sintezu KoA
 dezaminaza
citozin uracil timin
dehidrogenaza

dihidrouracil dihidrotimin

dihidropirimidinaza

-ureidopropionat -ureidoizobutirat

-ureidopropionaza

-alanin -aminoizobutirat
 BIOSINTEZA PIRIMIDINSKIH NUKLEOTIDA

de novo sinteza
reutilizacija pirimidinskih baza

de novo sinteza

Proces zapoinje iz ATP, CO2 i glutamina

Glavno mesto je jetra, u citoplazmi hepatocita
 ATP+CO2+glutamin
karbamoil sintetaza

Karbamoil-fosfat

+aspartat
Karbamoil-aspartat
-H20 dihidroorotaza

Dihidroorotska kiselina
dehidrogenaza

Orotska kiselina
+ribozo-5-fostat transferaza

Orotidin-5-fosfat
-CO2
UMP UDP UTP
Regulacija de novo sinteze pirimidinskh baza

Karbamoil sintetaza alosterni inhibitor UTP, aktivator PRPP

Aspartat karbamoil transferaza alosterni inhibitor CTP

REUTILIZACIJA PIRIMIDINSKIH BAZA

Zapoinje iz orotske kiseline koja reaguje sa PRPP, enzim je orotat

fosforibozil transferaza - nastaje OMP
Uracil i PRPP dejstvom fosforibozil transferaze daju UMP
u tkivima je zastupljeniji proces prethodnog formiranja uridina
dejstvom enzima uridin fosforilaze

uracil + ribozo-1P uridin

uridin + ATP UMP