KULIAH

DIABETES MELITUS

Dr. H. AMRIZAL, SpPD, K-KV

FINASIM

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH
PALEMBANG
2016 1
LEARNING OBJECTIVES :

Explain about the definition, prevalence, patho-

physiology and management of Diabetes Mellitus and
Metabolic Syndrome.

Describe about the relationship between Metabolic

Syndrome and type 2 Diabetes Mellitus.

Describe about the complications of type 2 Diabetes

Mellitus.

2
Diabetes Melitus penyakit kronis yang ditandai
peningkatan kadar glukosa darah, akibat
gangguan sekresi insulin / kerja insulin atau
keduanya.

Hiperglikemi kronis gangguan fungsi atau

kerusakan berbagai organ tubuh retina, ginjal,
syaraf dan meningkatkan risiko terjadinya
penyakit kardiovaskuler.

American Diabetes Association

3
 Kerja Insulin
Keton
SINTESIS
SINTESIS GLIKOGEN
GLIKOGEN
GLIKOGENOLISIS
GLUKONEOGENESIS
Glukosa
KETOGENESIS
SINTESIS AS.LEMAK Asam amino SINTESIS
PROTEIN
(Alanin)
Otot
LIPOLISIS
SINTESIS GLISEROL
SINTESIS AS. LEMAK LE MAK
11
4
GLOBAL PROJECTIONS FOR THE DIABETES
EPIDEMIC: 2003-2025 (millions)

World
2003 = 194 million
2025 = 333 million
Increase 72%

5
 Regional projections of the prevalence of diabetes (millions) in 2010*

*)McCarty D, Zimmet P. Diabetes 1994 to 2010:global estimates and projections.

Leverkusen: Bayer
ACTOS 2006 AG, 1994:146. 6
 Jumlah Pasien Diabetes (20-79 tahun)
2010 dan 2030

Negara 2010 Negara 2030

(Juta) (Juta)
India 50.8 India 87.0
China 43.2 China 62.6
United States 26.8 United States 36.0
Federasi Rusia 9.6 Pakistan 13.8
Brazil 7.6 Brazil 12.7
Germany 7.5 Indonesia 12.0
Pakistan 7.1 Mexico 11.9
Japan 7.1 Bangladesh 10.4
Indonesia 7.0 Federasi Rusia 10.3
Mexico 6.8 Egypt 8.6

IDF Diabetes Atlas, 4th ed. International Diabetes Federation, 2009

 Permasalahan DM di Indonesia

Prevalensi cenderung meningkat didaerah urban :

Jakarta 1.6% (1983) 5.69%( 1993)
Makassar 1.5% (1983) 3.5 % (1998)

Masih relatif rendah didaerah rural

Tasikmalaya 1.1 %
Toraja : Sulawesi 0.8 %
Jawa Timur Urban = rural 1.45%

Sumatera Selatan ?

8
 INDONESIA
Angka Prevalensi DM di Indonesia

6.1%

1.5%

1.6% 2.3%
1.5%

1.1% 1.4%

5.7%
3.5%
SS99
9
 Kriteria Diagnosis DM :

Tes
Glukosa Glukosa Tes Toleransi
Plasma Plasma Glukosa Oral
Stadium Puasa Sewaktu (TTGO)

Diabetes 126 mg/dl 200 mg/dl + 2 jam PP 200 mg/dl

gejala klasik
Gangguan Glukosa Puasa Toleransi Glukosa
Homeostasis Terganggu Terganggu ->
Glukosa 110 dan 126 2 jam PP 140 dan
(PREDIABETES) mg/dl 200 mg/dl

Normal < 110 mg/dl < 140 mg/dl

19/12/2017 10
Cara pelaksanaan TTGO (WHO 1994) :

- 3 hari sebelumnya makan seperti biasa

- Kegiatan jasmani secukupnya, seperti biasa dilakukan
- Puasa semalam minimal 8 jam, boleh minum air putih
tanpa gula
- Kadar glukosa darah puasa diperiksa
- Diberi beban glukosa 75 gram larutkan dalam air 250
ml diminum dalam waktu 5 menit
-Puasa kembali sampai pengambilan sampel darah 2 jam
setelah minum larutan glukosa selesai
- Periksa kadar glukosa darah 2 jam sesudah beban
glukosa
- Selama pemeriksaan tetap istirahat dan tidak merokok

19/12/2017 11
Pemeriksaan penyaring perlu dilakukan pada
kelompok risiko tinggi :

Usia dewasa tua ( > 45 tahun )

Kegemukan {IMT > 27 (kg/m2)}
Hipertensi (> 140/90 mmHg)
Riwayat keluarga DM
Riwayat persalinan makrosomia (BB lahir
bayi > 4000 gram
Riwayat DM pada kehamilan
Dislipidemia
Pernah TGT atau GDPT
PCOS
19/12/2017 12
 Cara hidup berisiko

Makan berlebihan terutama lemak dan

protein
Kurang gerak badan/olah raga
Banyak merokok
Minum alkohol/obat terlarang
Stres / workaholics

13
 Klasifikasi Diabetes Melitus
1. Diabetes Tipe-1 (destruksi sel beta)
Autoimun
Idiopatik
2. Diabetes Tipe-2 ( resistensi insulin
disertai defek sekresi insulin atau
sebaliknya)
3. Diabetes Tipe lain
A. Defek genetik fungsi sel beta
MODY 1,2,3. DNA mitokondria
B. Defek genetik kerja insulin
C. Penyakit eksokrin pankreas;
Pankreatitis, tumor pankreas,
pankreatektomi, pankreopati
fibrokalkulus
D. Endokrinopati
Acromegali, sindroma Cushing,
Feokromositoma, hipertiroidisme
E. Karena obat/zat kimia
Vacor, pentamidin, asam nikotinat
Glukokortikoid, hormontiroid,
tiazid, Dilantin, interferon alfa
F. Infeksi : rubellakongenital, CMV
G. Sebab imunologi yang jarang :
Antibodi anti insulin
H. Sindroma genetik lain:
Sindroma Down, Klinefelter,
Turner dll.
4. Diabetes Gestasional
14
DM tipe 1
80% terjadi sebelum usia 20 tahun
Dapat terjadi pada semua umur
Defisiensi insulin
Autoimun , HLA linked

Idiopatik

Rentan terhadap ketosis

Sensitivitas insulin normal

15
DM tipe 2 :
Dua kelainan :

- Gangguan kerja insulin defek pada jaringan perifer

- Resistensi insulin

- Gangguan fungsi insulin defek pd sel pankreas

- Gangguan sekresi insulin

16
Patogenesis DM tipe 2 :

Genetik Resistensi Insulin Didapat :

Obesitas
Kurang Aktivitas Fisik
Hiperinsulinemia Faktor usia

Kompensasi
Toleransi Glukosa Normal

Toleransi Glukosa Terganggu

Disfungsi sel
Produksi
Glukosa Hati DM Tipe 2
Meningkat
17
RESISTENSI INSULIN DITANDAI OLEH :

- Penurunan ambilan dan metabolisme glukosa di otot rangka

- Peningkatan produksi glukosa hati

DISERTAI DENGAN :

- Abnormalitas aterogenik:
- Peningkatan kadar Trigliserida
- Penurunan kadar HDL Cholesterol
- Hipertensi
------> PENINGKATAN RISIKO PENYAKIT
KARDIOVASKULER /JANTUNG KORONER
18
 Kerja Insulin
Translokasi GLUT 4 dari penyimpanan intrasel ke permukaan sel

Reseptor Membran plasma

Insulin
Sinyal
Intraselular Penyimpanan
intraselular
Insulin

Vesikel
GLUT 4
Glukosa Glukosa

Bergabung dengan
Membran plasma
19
 Resistensi Insulin
Translokasi GLUT 4 dari penyimpanan intrasel ke permukaan sel

Reseptor Membran plasma

Insulin
Sinyal
Intraselular Penyimpanan
intraselular
Insulin Terganggu

Vesikel
GLUT 4
Glukosa Terganggu Glukosa Terganggu

Bergabung dengan
Membran plasma

20
Hubungan antara Resistensi Insulin dan Gangguan fungsi sel

Resistensi Insulin

Penurunan ambilan glukosa di otot dan jar. lemak

Peningkatan lipolisis
Peningkatan produksi glukosa di hati

Peningkatan
Hiperglikemi Asam Lemak Bebas

Disfungsi sel2 - pankreas 21

Komplikasi DM :

Akut :
1. Ketoasidosis Diabetik
2. Status Hiperosmolar Hiperglikemi
3. Koma Hipoglikemia

Kronis :
1. Makroangiopati :
Pembuluh darah jantung (PJK)
Pembuluh darah tepi
Pembuluh darah otak (stroke)
2. Mikroangiopati :
Retinopati diabetik
Nefropati diabetik
3. Neuropati :
4. Rentan infeksi tbc, ISK, ginggivitis
5. Kaki diabetik gabungan 1 sampai 4
6. Disfungsi ereksi mikro + neuropati
22
 KOMPLIKASI
AKUT
I. KRISIS HIPERGLIKEMI :

- Ketoasidosis Diabetik (KAD) dan Status Hiperosmolar

Hiperglikemik (SHH) komplikasi metabolik akut DM

- Dapat terjadi pada penderita DM tipe 1 / DM tipe 2.

- Angka kematian KAD < 5% , KHH masih tinggi

sekitar 15%.

- Prognosis buruk :
- pada usia lanjut ,
- penurunan kesadaran
- hipotensi.
2
Patogenesis :

- Kelainan dasar :
- Penurunan kerja insulin
- Peningkatan sekresi counterregulatory hormones :
- glukagon
- katekolamin
- kortisol
- Growth Hormone
- Akibatnya :
- produksi glukosa hepar
- ambilan glukosa oleh jaringan perifer
- memperberat hiperglikemi
- perubahan2 osmolalitas cairan ekstraseluler.

4
- Pada KAD Defisiensi insulin + counter-regulatory
hormone merangsang :
- pelepasan asam lemak bebas dari jaringan lemak
kedalam sirkulasi darah
- peningkatan oksidasi asam lemak hati menjadi :
ketone bodies (benda2 keton) :
- hydroxybutyrate dan asam asetoasetat
ketonemia dan asidosis metabolik.

- Pada SHH, kadar insulin tidak cukup memfasilitasi

pemakaian glukosa oleh jaringan2 perifer namun masih
cukup mencegah lipolisis dan ketogenesis
(pembentukan benda2 keton) jarang asidosis
metabolik.

- Pada KAD dan SHH disertai glikosuria diuresis

osmotik kehilangan cairan dan elektrolit.
5
Faktor pencetus :

- Utama infeksi.
- Faktor pencetus lain :
- Cerebrovascular Accident
- Penyalahgunaan alcohol
- Pankreatitis
- Infrak Miokard
- Trauma
- DM tipe 1 onset baru
- Pemakaian insulin dosis tidak adekuat
- DM tipe 2 usia lanjut yang kurang cairan
- Obat2an :
- kortikosteroid
- thiazide
- obat2 simpatomimetik (dobutamine dan terbutaline)
- DM tipe 1 + problem psikologik

8
II. HIPOGLIKEMI :
- Penurunan kadar glukosa darah atau penurunan utilisasi glukosa
oleh jaringan tubuh yang menimbulkan tanda2 dan gejala2 klinis.

- Bervariasi secara individual ( 45 75 mg/dl)

- Batas terendah kadar glukosa darah 70 mg/dl

- Hipoglikemi bila < 50 mg/dl

- Kadar glukosa darah < 70 mg/dl dipakai sebagai dasar

tatalaksana hipoglikemi terbaru

- Wanita lebih sering

- Usia lanjut lebih mudah terkena

30
Gejala2 dan tanda2 hipoglikemi :

- Adrenergik :
Akibat penurunan kadar glukosa darah yang cepat

- Neuroglikopenik :
Akibat kadar glukosa otak yang rendah

Gejala2 adrenergik mengawali perubahan2 neurobehavior

pertanda awal hipoglikemi.

31
GEJALA2 DAN TANDA2 HIPOGLIKEMI :

ADRENERGIK :

- PUCAT
- KERINGAT DINGIN
- TAKHIKARDI
- RASA LAPAR
- CEMAS
- IRRITABILITAS NEUROGLIKOPENIK :
- SAKIT KEPALA
- PUSING - BINGUNG
- SUARA PARAU
- TINGKAH LAKU ANEH
- KELELAHAN
- DISORIENTASI
- PENURUNAN KESADARAN
- KEJANG
- PENURUNAN RESPONS THD RANGSANGAN
32
Penyebab :

Hipoglikemi dapat disebabkan :

- Sekresi insulin yang berlebihan

- Dosis insulin atau OAD yg terlalu tinggi pada penderita DM
- Abnormalitas hipofisis atau kelenjar adrenal
- Abnormalitas simpanan karbohidrat atau produksi glukosa
oleh hati
 KOMPLIKASI KRONIK :
Hypothesis of Glucotoxicity :
Hyperglycemia Worsening Hyperglycemia

Chronic Hyperglycemia

Impaired Insulin Impaired Insulin

Secretion Action

Chronic Hyperglycemia
 REVERSIBLE REVERSIBLE

GLUCOSE + NH2-PROTEIN SCHIFF BASE AMADORI PRODUCT

Hours Weeks

Months

FREE RADICALS

IRREVERSIBLE

ADVANCED GLYCOSYLATION
END PRODUCTS (AGES)

THE EFFECTS OF PROLONGED HYPERGLYCEMIA

 Potential mechanism by which hyperglycemia-induced
mitochondrial superoxide overproduction activates four pathways
of hyperglycemic damage

NADPH NADP+ NAD+ NADH

Glucose Sorbitol Fructose

Glucose-6-P Polyol pathway

Fructose-6-P Glucosamine-6-P UDP-GlcNac

Gln Glu
Hexosamine pathway

NADH NAD+
DHAP -Glycerol-P DAG PKC

Glyceraldehyde-3-P Protein kinase C pathway

NAD+ Methylglyoxal AGEs
GAPDH O2-
NADH AGEs pathway
1,3-Diphosphoglycerate
Brownlee M. Nature.414:813,2001
 PROLONGED HYPERGLYCEMIA

NON ENZYMATIC PROTEIN IMPAIRED ENDOTHELIAL CELL

GLYCOSYLATION REDOX CYCLING DAMAGE

OXIDATIVE STRESS

ADVANCED GLYCOSYLATION LIPID

END PRODUCTS THROMBOTIC PEROXIDATION
TENDENCY

MICROANGIOPATHY MACROANGIOPATHY

THE MAJOR CONSEQUENCES OF PROLONGED HYPERGLYCEMIA

Ticking Clock Hypothesis

For The clock starts ticking

Microvascular At onset of hyperglycemia

complications

Macrovascular Before the diagnosis of

complications hyperglycemia

WHO. Diabetologia 1985;28:615-640; Haffner SM et al. JAMA 1990;263:2893-2898.

 Atherosclerosis is common in newly diagnosed
Diabetes Mellitus

Cardiovascular diseases:

Common causes of morbidity & mortality in diabetics

50% of newly diagnosed type 2 diabetics show evidence of CVD
3-4 folds in diabetics

Atherosclerosis:
Major cause of death among diabetics
75% from coronary atherosclerosis
25% from cerebral / PVD
75% of hospitalizations of diabetics
80% from MCI and stroke

Adapted from Amos AF et al Diabet Med 1997;14:S7-S85; Hill Golden S Adv Stud Med 2002;2:364-370; Haffner
SM et al N Engl J Med 1998;339:229-234; Sprafka JM et al Diabetes Care 1991;14:537-543.
PATHOPHYSIOLOGY OF DIABETIC FOOT
Pengelolaan :
Tujuan :
- Jangka pendek
- Menghilangkan keluhan / gejala
- Mempertahankan rasa nyaman dan sehat
- Jangka panjang mencegah penyulit menurunkan
morbiditas dan mortalitas
Pilar Utama Pengelolaan Diabetes Melitus :
1. Penyuluhan
2. Perencanaan Makan
3. Latihan Jasmani
4. Intervensi Farmakologik
19/12/2017 38
Konsensus Perkeni, 2011
 Intervensi Farmakologik

19/12/2017 39
 IFG or IGT

*<60 years of age

Lifestyle Intervention BMI 35 kg/m2
Screen for Diabetes: Family history of diabetes in 1 relative
Fasting plasma glucose IFG and IGT plus other features* Elevated triglycerides
Reduced HDL cholesterol
(and/or OGTT) Hypertension
Lifestyle Intervention &/or Metformin
A1C >6.0%

Type 2 Diabetes

Lifestyle Intervention & Metformin

No A1C7% Yes

Add Basal Insulin Add Sulfonylurea Add Glitazone

Most Effective Least Expensive No Hypoglycemia

No A1C7% Yes No A1C7% Yes No A1C7% Yes

Intensify Insulin Add Glitazone Add Basal Insulin Add Sulfonylurea

No A1C7% Yes No A1C7% Yes

Add Basal or Intensify Insulin

Intensive Insulin + Metformin +/- Glitazone

19/12/2017 40
Adapted from Nathan DM, et al. Diabetes Care 29:1963-1972, 2006 and 30:753-9, 2007.
 ADA/EASD 2012

Diabetes Care 2012;35:13641379

Diabetologia 2012;55:15771596
PERKENI T2DM Management 2011
 Current available drugs for treating DM

Incretin mimetic :
Sulfonylureas GLP-1 Analog :
Exenatide (Byetta)
Metformin
DPP-4 Inhibitor :
Thiazolidinediones Sitagliptin
Alpha-Glucosidase Vildagliptin
Inhibitors Amylin Analog
Meglitinides Pramlintide
Insulin
Injectable
Inhaled
19/12/2017 43
Sites of Action of Current OAD
GLUCOSE ABSORPTION
INTESTINE

-glucosidase inhibitors
DPPIV inhibitor
GLUCOSE
PRODUCTION PERIPHERAL GLUCOSE
UPTAKE & UTILIZATION
LIVER
Glucose
Biguanides MUSCLE
Thiazolidinediones
ADIPOSE TISSUE
Biguanides
INSULIN SECRETION Thiazolidinediones
Sulphonylureas
Meglitinides
19/12/2017 44
DPPIV inhibitor
PANCREAS Modified: Ann Intern Med 1999;131:281
 Insulin :
Indications :
- Type 1 DM (absolute)
- Type 2 DM, uncontrolled with maximal doses of OAD
- KAD/ HHS / hyperglycemia with lactic acidosis
- Type 2 DM + Severe metabolic stress :
- Systemic infection
- Surgery
- AMI
- Stroke
- Gestational Diabetes, uncontrolled with diet
- Type 2 DM with impaired liver or kidney function
- Allergy to OAD
19/12/2017 45
Pemantauan hasil pengobatan :
1. Kadar glukosa darah
2. Kadar HbA1c
3. PGDM ( Pemantauan Glukosa Darah Mandiri)
4. Glukosa urin
5. Benda2 keton

Pemantauan komplikasi vaskular/ penyakit penyerta :

1. Mikroalbuminuri
2. D-Dimer
3. CRP
4. Profil lipid
19/12/2017 46
 Lowering HbA1c reduces the risk of
complications
Deaths related to
21%
diabetes

HbA1c
Microvascular
37%
1% complications

Myocardial infarction
14%

19/12/2017 Stratton IM, et al. BMJ 2000; 321:405412.

47
 Criteria for Diabetes Control
Good Fair Poor
Fasting blood glucose (mg/dl) 80-<100 110-125 126

2hpp blood glucose (mg/dl 80-144 145-179 180

A1C (%) <6.5 6.5 - 8 >8
Total- cholesterol (mg/dl) <200 200-239 240
LDL-cholesterol (mg/dl) <100 100-129 >130
HDL-cholesterol (mg/dl) Pria >40
Wanita >50
Triglyceride (mg/dl) <150 150-199 200
Body mass index (kg/m2) 18.5 - 22.9 23-25 >25
Blood pressure (mmHg) <130/80 >130-140/ >140/90
>80-90
19/12/2017 Perkeni, 2006 48
Simpulan :

Diabetes Melitus = penyakit yang kronik progresif meningkatkan

morbiditas dan mortalitas kardiovaskular.
Angka kejadian semakin meningkat Indonesia termasuk 10 besar
didunia
Sasaran pengelolaan DM kadar glukosa darah senormal mungkin
untuk mencegah komplikasi akut dan kronik.
Terapi kombinasi (khususnya DM tipe 2) lebih rasional dalam
mencapai kendali glukosa yang optimal.
DM tipe 2 membutuhkan pengelolaan menyeluruh thd faktor risiko
kardiovaskular, terutama pemantauan terhadap Tekanan Darah, Kadar
HbA1C (A1C), Mikroalbuminuri, Profil Lipid, petanda inflamasi dan
hiperkoagulasi.
19/12/2017 49
19/12/2017 50