INFLAMASI – PAIN;

Analgetika & NSAIDs

SULANTO SLAEH-DANU R., dr., SpFK

DEPT. FARMAKOLOGI & TERAPI ;
FAK. KEDOKTERAN – UGM &
FAK. KEDOKTERAN – UKDW
1
OBJEKTIF :
MENGETAHUI-MENGERTI dan MEMAHAMI
APA ITU NYERI/PAIN - INFLAMASI dan PROSESNYA;

MENGERTI-MENGETAHUI-MEMAHAMI
OBAT-OBAT ANALGETIKA ; ANTI-NFLAMASI NON-
STEROID (AINS) / NON-STEROID ANTI INFLAMTION
DRUGs (NSAIDs);

MENGERTI-MENGETAHUI-MEMAHAMI dan MAMPU

MENGGUNAKAN ANALGETIKA - AINS/NSAIDs
SECARA RASIONAL;

MEMAHAMI dan MAMPU MEWASPADAI SERTA

MENANGGULANGI EFEK SAMPING ANALGETIKA -
AINS/NSAIDs.
2
 STIMULASI

SEL-SEL /
JARINGAN

PRECURSOR 
EICOSANOIDs
KERUSAKAN MEMBRAN SEL 
ENZ. LYSOSOMAL
dan
 AS. ARACHIDONAT MEDIATOR /
NEUROTRANS-
MITER

3
KERUSAKAN MEMBRAN SEL 
ENZ. LYSOSOMAL

FOSFOLIPID
+ FOSFOLIPASE
AS. ARACHIDONAT

PRECURSOR  PROSTAGLANDIN
EICOSANOIDs THROMBOXANE
dan PROSTACYCLINE
MEDIATOR/ LEUKOTRIENE
NEUROTRANS-
MITER MEDIATOR LAIN :  kinin
 neuropeptida
 histamin
 cytokines
 komplement
4
 EFEK SISTEMIK :
 OTOT POLOS / SMOOTH MUSCLEs :
vaskuler
gastrointestinal
saluran nafas / respirasi
PRECURSOR  reproduksi
EICOSANOIDs  PLATELETs
dan  GINJAL
MEDIATOR/  ORGAN REPRODUKSI : wanita
NEUROTRANS- pria
MITER  SUSUNAN SYARAF : - demam
- tidur
- neurotransmitter
 INFLAMASI & IMUNITAS
 METABOLISME TULANG
 MATA
 CANCER / MALIGNANCY

5
 STIMULUS
JARINGAN

PROSTASIKLIN
RESPONSE:
SIST.IMMUN
MODULASI
TROMBOKSAN LEUKOSIT INFLAMASI

PERUBAHAN
MEMBRAN SEL
PROSTAGLANDIN
-PERMEABILITAS
VASKULER
CYCLOXYGENASE/COX -BRONCHO KONSTRIKSI
-SEKRESI KEL. NAIK
LTC4
FOSFOLIPID LEUKOTRIEN /D4
/E4 BRONCHOSPASM,
LIPOXYGENASE CONGESTION,
FOSFOLIPASE MUCOUS PLUGGING
ASAM LTB4
ARACHIDONAT -PHAGOCYTE
ATTARCTION INFLAMASI
-ACTIVATION 6
 RUBOR
MERAH  VASODILATASI

CALOR
METBOLISME LOKAL ↑

INFLAMASI TUMOR
PEMBENGKAKAN  OEDEMA
SETEMPAT
DOLOR
RASA NYERI / PAIN 
STIMULASI S.SENSORIS

7
 NYERI / PAIN / “PUSING” /
SAKIT KEPALA / KEPALA BERAT /
MIGRAINE / dll

KELUHAN / COMPLAIN
PALING BANYAK
DISAMPAIKAN KE DOKTER

8
 Nyeri/PAIN dan Analgesia
• Pain / Nyeri
“an unpleasant sensory and emotional
experience with actual or potential tissue
damage or described in terms of such
damage”
(International Association for the Study of
Pain, 1979)
• Analgesia
Kemampuan tubuh merespon impuls
nyeri tanpa kehilangan kesadaran yang
ditandai dengan berkurangnya rasa nyeri

9
NYERI / PAIN
SISTEM SYARAF
AFFEREN MENERUSKAN ANESTETIKA
KE PUSAT SENSORIS LOKAL / REG.

TIMBUL :
KERUSAKANSEL/JARINGAN ANALGETIKA
RELEASE : AINS / NSAIDs
MEDIATOR
NEUROTRANSMITTER
10
 Nyeri / PAIN (pada inflamasi)
Pelepasan substansi kimia / mediator dan/atau
enzim  aktivitas dan kepekaan sel syaraf :

– Prostaglandins, leukotrienes : Sensititasi reseptor

– Bradykinin dan PG : Stimulasi neuron secara langsung
– Histamine : Nyeri dan itching

Kenaikan aktivitas nociceptor

Hiperalgesia
Edema neurogenik
11
ALUR SENSASI
NYERI

cortex
thalamus

Jaringan destruksi
 mediator

• histamine
• bradykinin Lintas spino-
• etc. Ganglion dorsalis thalamic lateral

A or C fibers
A : first pain, sharp (somatic pain)
C : second pain, dull (visceral pain)
12
 Jalur nyeri
• Tipe neuron penghantar nyeri
- A : first pain, sharp (somatic pain)
- C : second pain, dull (visceral pain)

13
  NSAIDs ANALGETIKA:
 Glucocorticoid ANALGETIKA Non-Opioid
 DMARDs (Disease-Modifying OPIOIDs.
AntiRheumatic Drugs) ANAESTHESIA (LOKAL/GENERAL)

TREATMENT : - PHARMACOTHERAPY
- Non- Pharmacotherapy

SUBJEKTIF : NYERI/PAIN
OBJEKTIF : PROSES INFLAMASI
 DESTRUKSI JAR.
14
 DIAGNOSE / DD

PEMERIKSAAN : STIMULASI : panas / dingin  +/-

(mis.: utk. Gigi) PALPASI/PERKUSI  + / -
INSPEKSI  PERUBAHAN ANATOMIS

ANAMNESE P.PENUNJANG
LAB/RADIOL dll

Keluhan
SUBJEKTIF
DIAGNOSE
CONGENITAL
TRAUMA
PAIN INFEKSI
DEGENERASI
MALIGNANSI
R 15
OBAT-OBAT UNTUK NYERI / PAIN :
Non-Opioid Analgesics  parasetamol

Opioids Analgesics  morphine, codeine, fentanyl,

pethidin, tramadol, etc.

Neuropathic Pain  tricyclic antidepressants

Anti migraine  acute migraine attack : parasetamol,

NSAIDs, 5HT1 agonist, sumatripan,
anti-emetics and combined
 prophylaxis of migraine : propranolol
 cluster headache : sumatripan
(parenteral)

(BNF, 2006)
16
pharmacological evolution of pain
treatment
 Is there any medicine available for killing the pain?
[chemical evolution]
 Is there any particular NSAID with greater potency
than others? [ceilling effect]
 Is there any particular NSAID with less harmful
effects than others?
• “toxicity is the major reason for not recommending
the use of NSAIDs as first-line therapy for …”
• gastrointestinal [mainly focused as an important one]
• other side effects [CV, kidney, bone and etc were
almost forgotten]
 How to enhance the analgesic effect of particular
NSAID
17
 STIMULASI

INFLAMASI

AKUT : trauma : fisik-kimia-biologik

(MEDIATOR TIDAK BANYAK )

KRONIK : banyak mediator

terlepas/bebas
TERMASUK SISTEM
IMMUNITAS.
eg : RHEUMATOID ARTHRITIS.
 CHRONIC PAIN
 DESTRUCTION BONE &
CARTILAGE

18
CYCLOOXYGENASE ( COX -1 & COX -2 )
ENZYM YANG MERUBAH ASAM ARAKIDONAT  PROSTAGLANDIN
 TROMBOKSAN
 PROSTACYCLIN
COX -1 : berperan dalam homeostatic
COX -2 : berperan pada INFLAMASI & RESONSE INFLAMASI.

LIPOXYGENASE ( LOX )
ENZYM YANG MERUBAH ASAM ARAKIDONAT :  LEUKOTRIENE

LOX : berperan dalam CHEMOTATIC EFFECT : - eosinophyl

- neutrophyl
- macrophag
- bronchokonstriksi
- permeabilitas vaskuler

19
MANAJEMEN PASIEN dengan INFLAMASI KRONIK
MEMPUNYAI 2 SASARAN :
 MENGHILANGKAN / MENGURANGI SIMPTOM dan
MEMPERTAHANKAN FUNGSI
 MENGURANGI/MEMPERLAMBAT/MENGHENTIKAN
PROSES KERUSAKAN SEL & JARINGAN.

-mengatasi NYERI; STIFFNESS; OEDEMA SENDI

-MENJAGA MORAL/MENTAL; FUNGSI SENDI; KEGIATAN HARIAN
-KENDALIKAN ANSIETAS & DEPRESSI
-PREVENTIVE TERHADAP : DEFORMITAS & DISABILITAS

EDUKASI PASIEN
MENGISTIRAHATKAN BAGIAN YANG SAKIT & LATIHAN
SPLINTAGE / BIDAI
OCCUPATIONAL/FISIOTERAPI
 OBAT-OBATAN
PEMBEDAHAN (bila perlu)
20
 STIMULUS TITIK TANGKAP KERJA
JARINGAN FARMAKA  INFLAMASI

PROSTASIKLIN
RESPONSE:
SIST.IMMUN
MODULASI
TROMBOKSAN LEUKOSIT INFLAMASI

PERUBAHAN
MEMBRAN SEL
PROSTAGLANDIN -PERMEABILITAS
FOSFOLIPASE INHIBITOR; VASKULER
(CORTICOSTEROID) -BRONCHO KONSTRIKSI
CYCLOXYGENASE/COX NSAIDs & ASA -SEKRESI KEL. NAIK

LTC4
FOSFOLIPID LEUKOTRIEN /D4 BRONCHOSPASM,
/E4 CONGESTION,
LIPOXYGENASE MUCOUS PLUGGING
FOSFOLIPASE
ASAM LOX. Inhib. LTB4
ARACHIDONAT -PHAGOCYTE
ATTARCTION INFLAMASI
-ACTIVATION 21
COLCHICINE
22
FARMAKOTERAPI INFLAMASI :
 NSAIDs
( NONSTEROIDAL ANTI INFLAMATORY DRUGs )

 GLUCOCORTICOIDs

 DMARDs
( DISEASE MODIFYING ANTIRHEUMATIC DRUGs )

 PRODUK -2 BIOLOGIK

23
The evolution of NSAID chemistry for
the control of pain

Coxib
Class
Acetic
Oxicam Acid Celecoxib
Class Class Rofecoxib
Propionic
Acid Valdecoxib
Salicylic Diclofenac Etoricoxib
Class Piroxicam
Acid Meloxicam Etodolac Parecoxib
Class Lumiracoxib
Ibuprofen
Aspirin ketoprofen

1853 1970- 1980- 1990- 2000-

24
25
 Derivat propionic acid  ibuprofen

Derivat pyrrolealkanoic acid  tolmetin

Derivat phenylalkanoic acid  flubiprofen

NSAIDs
Derivat indols indomethacin
Non Steroid
Derivat pyrazolone  phenylbutazone
Anti
Inflamation Derivat phenylacetic acid  diclofenac

Drugs Fenamate  meclofenamic acid

Oxicam  piroxicam

Naphthylacetic acid Prodrug  nabumetone

26
 WORLD HEALTH ORGANISATION
( WHO )
ANALGESIC LADDER
Strong opioid
± NSAID ±
adjuvant analgesic
NSAID ±
adjuvant analgesic
± weak opioid
(codeine)
paracetamol
or NSAID ±
adjuvant analgesic
Pain threshold Pain tolerance

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
mild moderate severe 27
Exposed issues of COX-2 inhibitor
COOH

COX-1 COX-2
Arachidonic acid
Prostaglandines Prostaglandines
PGE2, PGI2, TXA2 PGE2, PGI2, TXA2

COX-2
Non-specific COX-inhibitor specific inhibitor

Gastric Inflammation
mucosal Pain
protection Fever

causes GI damage anti-inflammatory

28
29
 Weighing the Benefits and the Risks:
COX inhibitors
platelet
aggregation
 COX-1
inhibitor
fewer heart attack Bleeding 

platelet
bleeding
aggregation

Bleeding 
more heart attack
COX-2
platelet inhibitor
aggregation

Lelo A, 2000
30
 Less GI side effects
More CV events, FOE
FRIEND!
FOE
More GI side effects
Acetosal Diclofenac Celecoxib
Indomethacin Ibuprofen
Ketorolac
Piroxicam Ketoprofen
Meloxicam COXIB
Rofecoxib
Valdecoxib
Resveratrol Nimesulide

preferentially non- preferentially

COX-1 COX-1 COX-2 COX-2
selective
selective selective selective selective
COX
inhibitor inhibitor inhibitor inhibitor
inhibitor

anti-inflammatory
analgesic
31
 Peran enzym Cyclo-oxygenase (COX)
Inhibitor COX Inhibitor COX-2
nonselektif selektif

COX-1 COX-2
Mempengaruhi kondisi Otak dan Di picu
di seluruh tubuh ginjal kerusakan
jaringan

Fisiologis Patologis

GI: sitoprotektif Ginjal: electrolyte homeostasis Nyeri

Platelet aggregation Ginjal: blood flow maintenance Demam
Electrolyte homeostasis di ginjal Inflamasi
Mempertahankan aliran darah ke
ginjal
Inhibisi COX-1 Menyebabkan: GI upset, ulseerasi,
(Obat NSAID dengan buffered or enteric coatings tidak menurunkan
32
risiko ESO ini)
 Inhibitor Cyclo-oxygenase
( COX )
Inhibitor COX-1 dan COX-2
Aspirin (irreversible)
Ibuprofen
Acetaminophen
Naproxen, dll

Inhibitor COX-2 selektif

Celecoxib (Celebrex)  FDA warning
Rofecoxib (Vioxx)  withdrawn
Valdecoxib & Parecoxib  2nd generation

33
 NSAID : penggunaan Klinis
1. Anti-inflamasi
2. Mengatasi nyeri sedang (nyeri kepala, strain
otot)
3. Rheumatoid and osteo-arthritis
4. Antipiretik
5. Profilaksis gangguan kardiovaskuler
(myocardial infarction and stroke)
6. Gout (aspirin meningkatkan sekresi asam urat)
7. Profilkasis kanker colon-rectal (COX-2 inhibitor)
8. Alzheimer’s

34
 Farmakokinetik NSAID
NSAID Hours to peak Elimination half Plasma protein Disposition
plasma level life (hours) binding (%)
Aspirin – 0.25 60 - 80 L (75%), R (25%)*
Diflunisal 2-3 8 - 12 99 L (>95%)
Sodium salicylate 1-2 2 - 12 60 - 80 L (75%), R (25%)*

Acetaminophen 0.5 - 1 2-4 25 L (>95%)

Ibuprofen 2 2-4 90 - 99 L (>95%)

Fenoprofen 2 2-3 99 L (>95%)
Naproxen 2-4 12 - 16 99 L (>95%)

Diclofenac 1 1-2 99 L (>95%)

Etodolac 1.5 - 2 6-7 99
Indomethacin 2 4-5 99 L (>95%)
Sulindac – 8 93 - 98
Tolmetin 0.5 - 1 1-5 99

Celecoxib 3 10 - 12 97 L (>95%)
Rofecoxib 2-4 16 - 18 87 L (>95%)
Valdecoxib 3 8 - 11 98 L (>95%)35
Faktor2 risiko : NSAID pada GIT
Faktor PASIEN Faktor OBAT :
– Usia > 60 tahun -dosis penggunaan
– Riwayat ganguan -potensi organotoksis
saluran cerna -penggunaan bersama
antikoagulan
Faktor lain :
• Durasi pengobatan
• Wanita
• Penyakit kardiovaskuler
• H. Pylori
• Merokok
• Alkohol
• dispepsia
36
 Risiko terkena gangguan GIT dan
lama paparan NSAID
Insiden kumulatif
gangguan GIT
%
2.5

2.0 Non-selective NSAIDs

1.5

1.0

0.5 Rofecoxib

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 bulan
Lama pengobatan
Langman et al 1999 (meta-analysis)
37
 Penghambat COX2
DITARIK dari peredaran :
Nimesulide
BPOM: efek hepatotoksisitas

Rofecoxib (Vioxx) Merck

Ditarik oleh industrinya

Celecoxib (Celebrex) Pfizer

FDA : tambahan peringatan atas efek
kardiovaskular

Valdecoxib (Betxra) Pfizer

FDA: karena efek CV-risk dan
Stevens-Johnson syndrome
38
NONSELECTIVE COX INHIBITORs
NONSELECTIVE COX INHIBITORs
NONSELECTIVE COX INHIBITORs

39
 ASPIRIN / Salisilat
FARMAKA YG PALING LAMA DIGUNAKAN UTK INFLAMASI
SEKARANG SUDAH TIDAK DIGUNAKAN (EFEK SAMPING); DAN TELAH BANYAK
PENGGANTINYA / NSAIDs YANG LEBIH BARU.

NSAID IC50(COX-2)/IC50(COX-1)

Aspirin 166

Salsalate ?

Sodium salicylate ?

Diflunisal ?

Choline magnesium ?
trisalicylate

40
TITIK TANGKAP
KERJA : ASPIRIN

41
MEKANISME KERJA :  EFEK ANTI-INFLAMASI : menghambat COX non selektif
irreversible.
 EFEK ANALGETIKA : utk nyeri ringan sampai sedang
 EFEK ANTIPIRETIK : menghambat COX di CNS dan
menghambat INTERLEUKINE-1 pada proses inflamasi.
 EFEK ANTI-PLATELET : menghambat COX platelet.

PEMAKAIAN di KLINIK :
1. ANALGETIKA; ANTIPIRETIKA; ANTI-INFLAMASI:
untuk nyeri ringan-sedang; tdk efektif utk nyeri
berat dan viseral.
Nyeri cancer : dikombinasi dengan OPIOIDs.
Dosis tinggi : efektif  demam rheuma;
rh.arthritis dan inflamasi sendi.
2. CARDIOVASCULAR : transient ischaemic attacks;
unstable angina; coronary artery thrombosis dgn
infark miokardium; trombosis setelah by-pass.
42
ADVERSE EFFECTs :
 GASTRIC UPSET
 GASTRIC & DUDENAL ULCERs
 HEPATOTOXICITY
 SKIN RASHES
 RENAL TOXICITY
 OCCULT BLOOD LOSS ( 4-6 weeks )
HIGH DOSES :  SALICYLISM ( vomiting, tinnitus,
hearing-decrease; vertigo ) reversible by
reducing dosage.
 GANGGUAN RESPIRASI : hyperpnea;
respiratory-alkalosis  metabolic acidosis
 depresi respirasi
 CARDIOTOXICITY
 GLUCOSE INTOLERANCE

43
 Dosis Aspirin
Antitrombolitik : Dewasa: 75-325 mg/hari akan
memberikan kadar plasma 63-175 ng/ml. T1/2 : 2-3 jam

Analgesik/antipiretik: Dewasa: 325-650 mg/4 jam dengn

kadar plasma 60 µg/ml. T1/2 : 2-3 jam

Antiinflamasi Dewasa:4-6 g /hari dengan kadar plasma 150-

300 µg/ml. T1/2: 12 jam.

Dosis fatal : 10-30 g menghasilkan kadar plasma > 450

µg/ml. T1/2 sekitar 15-30 jam atau lebih.

44
 Salisilisme
(toksisitas Salisilat)
• Dosis harian lebih dari 4 g
• Tinnitis, hearing loss frekuensi tinggi, headache,
nausea, gangguan penglihatan.
• Stimulasi pusat pernafasanmenyebabkan
hiperventilasi, yang mengakibatkan alkalosis
respirasi. Akhirnya berakibat dehidrasia dan
asidosis metabolik sebagai kompensasi
• Sodium bicarbonate diberikan unutak mencegah
keasaman darah dan memacu pengeluaran salisilat
melalui ginjal (sampai 30% lebih)
• Gejala bertahan 2-3 hari setelah henti obat
45
 Mg CHOLINE SALICYLATE
SODIUN SALICYLATE
SALICYLSALICYLATE

NON-ACETYLATED SALICYLATE

MEMPUNYAI EFEK ANTIINFLAMASI

EFEK ANALGETIKA < ASPIRIN
DIGUNAKAN BILA PENGGUNAAN COX INHIBITOR KURANG TEPAT
( misal : ASTHMA; cenderung  PERDARAHAN )

46
 Analgesic effect of paracetamol and its
combination with codeine or diclofenac
70
P 1 gr
60 P 1 gr + C 60 mg
P 1 gr + D 100 mg
50 P 1 gr + C 60 mg + D 100 mg
VAS

40

30

20

10

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Breivik K, et al. (1999) Time (hours) 47
 Parasetamol
• Analgesik antipiretik
• Lemah menghambat COX-1 dan COX-2 (mungkin
lebih ke penghambatan COX-2)
• Efek antiinfalamsi lemah
• Mungkin mengakifkan endogenous cannabinoid
system
• Tidak menimbulkan masalah di gastrointestinal.
• Salah satu first drugs of choice pada manajemen
nyeri kronik ringan sampai sedang
• Sering dikombinasikan dengan opiat untuk
mengatasi nyeri sedang

48
 Toksisitas parasetamol
• Hepatotoksisitas (gangguan hepar akut)

• Puasa merupakan faktor risiko toksisitas. Kadar

glutathione di hepar rendah selama puasa

• Metabolit parasetamol dapat berinteraksi dengan protein

hepatoseluler dan akan menyebabkan nekrosis

• Alkohol dan parasetamol memperberat kerusakan hati

karena etanol menyebabkan kerusakan enzym di
mikorosom hati sehinga meningkatakan produksi
metabolit parasetamol

• Antidotum N-acetylcysteine
49
 Prostaglandin
Nyeri: PGI2 and PGE2 sensitize nerve endings to bradykinin,
histamine, and substance P; lower the threshold of the C
fiber nociceptors

Inflamasi: PGI2, PGD2 and PGE2 are vasodilators (edema, erythema)

Protection of the
gastric PGI2
mucosa:

Maintenance of renal PGE2

blood flow:

Fever: PGE2 near the hypothalamus; stimulated by cytokines

such as IL-1B, IL-6, interferons alpha and beta, and TNF;
alters body temperature set point

Platelets: PGI2 and PGD2 inhibit platelet aggregation TXA2

stimulates platelet aggregation
50
 Asam propionat
NSAID IC50(COX-2)/IC50(COX-1)
Ibuprofen** 15
Fenoprofen ?
Ketoprofen ?
Naproxen 0.6
Oxaprozin ?
Flubiprofen ?

** Ibuprofen setara kemanfaatan kliniknya dengan aspirin

namun lebih sedikit menimbulkan maslah gastrointestinal
51
 Asam asetat
NSAID IC50(COX-2)/IC50(COX-1)
Diclofenac 0.7
Etodolac 0.1
Indomethacin 60
Sulindac 100
Tolmetin 100
Ketorolac ?
52
 Inhibitor COX-2 selektif

NSAID IC50(COX-2)/IC50(COX-1)

celecoxib <0.001

rofecoxib <0.001

valdecoxib <0.001

53
 SELAMAT BEKERJA;
SEKIAN;
dan
WASSALAMMU’ALAIKUM WrWB.
54