Cell Signaling

and Communication

TÍN HIỆU TẾ BÀO VÀ SỰ

GIAO LƯU THÔNG TIN
TẾ BÀO
15 I. KHÁI QUÁT VỀ TÍN HIỆU TẾ BÀO (CELL SIGNALING)

I. KHÁI QUÁT VỀ TÍN HIỆU TẾ BÀO

(CELL SIGNALING)
Những năm cuối thế kỷ 20, một lĩnh vực sinh
học phân tử tế bào gây ấn tượng mạnh là
tín hiệu tế bào (cell signaling) đã phát triển
nhanh và sẽ tiếp tục tiến triển trong thế kỉ
21. E.W. Sutherland là người mở đầu cho
các nghiên cứu về các messenger hóa học
và tác động của chúng lên các con đường
tín hiệu - dịch chuyển (signal-transduction).
Ông đã nhận giải Nobel năm 1971 về công
trình nghiên cứu này.
15
• Sự giao lưu thông tin (communication) ở cấp độ tế bào có
ý nghĩa sống còn đối với sự sống. Mối quan hệ tế bào-tế
bào đặc biệt quan trọng ở các sinh vật đa bào. Hàng tỷ tế
bào của cơ thể người và các động thực vật khác đã
truyền thông tin lẫn nhau để thiết lập sự điều phối chính
xác và hài hòa cho sự phát triển của cơ thể từ một hợp tử
thành các mô, cơ quan khác nhau, hoạt động sống bình
thường và sinh sản tạo thế hệ mới. Tín hiệu tế bào cũng
không kém phần quan trọng đối với các vi sinh vật đơn
bào, cả Prokaryotae lẫn Eukaryotae, nhất là khi chúng bắt
cặp (mating) trong sinh sản hữu tính.
• Một trong những chức năng quan trọng của màng tế
bào là tiếp nhận thông tin nhờ các cơ chế tinh vi chính
xác mà nhiều vấn đề còn chưa rõ.
15 1. Tín hiệu tế bào xuất hiện rất sớm trong tiến hoá
• Ở vi khuẩn E. coli, các thụ thể (receptor) bề mặt tế bào của các
con đường tín hiệu (signaling pathways) giúp tế bào đáp ứng
với sự thay đổi nồng độ phosphate bên ngoài và các chất dinh
dưỡng khác. Trong hiện tượng giao nạp hay tiếp hợp
(conjugation), hai tế bào E. coli khác nhau (F– và F+ hoặc Hfr)
nhờ các tín hiệu mới gặp nhau để trao đổi thông tin di truyền.
15
• Các vi sinh vật Eukaryotae đơn bào (nấm men, nấm mốc,
protozoa) tiết ra pheromon để phối hợp các tế bào tham gia
vào quá trình sinh sản hoặc biệt hoá ở điều kiện môi trường
nào đó. Nấm men Saccharomyces cerevisiae có tế bào gồm
2 kiểu bắt cặp (mating type) là a và α, mà sự kết hợp của 2
loại tế bào này tạo hợp tử lưỡng bội (2n NST) dẫn đến giảm
phân tạo giao tử đơn bội (n) cho sinh sản hữu tính.Các yếu
tố bắt cặp (mating) ở nấm men S. cerevisiae chính là một
kiểu phát tín hiệu nhờ pheromon giữa các tế bào.
• Như vậy, các tín hiệu và thông tin của tế bào (cell
signaling and communication) đã xuất hiện rất sớm, cách
nay nhiều tỷ năm trong tiến hóa của sinh giới. Điều này
khẳng định thêm tầm quan trọng sống còn của các cơ chế
tinh vi này.
15

Figure 15-2 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

15 Cell Signaling and Communication

2. Các thuật ngữ và khái niệm căn bản

• Các tín hiệu (Signals) : Các tín hiệu có thể là các phân tử hóa chất hay
các kích thích vật lý như ánh sáng.
• – Ligand: một phân tử nằm bên ngoài tế bào có khả năng liên kết với
thụ thể (receptor) trên màng nguyên sinh chất của tế bào, từ đó gây
nhiều ảnh hưởng trong tế bào chất.
• Receptors – Thụ thể (Receptor) : là một protein xuyên màng có khả
năng liên kết với một ligand tại một domain ở phía ngoài tế bào, từ đó
làm thay đổi hoạt tính của domain tế bào chất. (Thuật ngữ này đôi khi
còn sử dụng cho các thụ thể steroid (steroid receptor), một yếu tố phiên
mã được hoạt hóa bởi ligand liên kết là steroid hay các phân tử nhỏ
khác).
• Signal Transduction – Sự dịch truyền tín hiệu (Signal Transduction): mô
tả quá trình một thụ thể (receptor) tương tác với một ligand tại bề mặt
của tế bào và từ đó dịch chuyển tín hiệu để khởi động các con đường
trao đổi chất trong tế bào.
• Signal Effects: Changes in Cell Function
• Direct Intercellular Communication
15
• – Sự nội nhập (Internalization): là một quá trình thông qua đó một
phức hợp ligand-receptor được vận chuyển vào trong tế bào.
• – Sự nhập bào (Endocytosis): là quá trình qua đó tế bào đưa các
phân tử và các phần tử vào phía trong. Có nhiều kiểu nhập bào, tất
cả đều liên quan đến việc hình thành các túi từ màng sinh chất.
• – Tín hiệu thứ cấp (A second messenger): là một phân tử nhỏ được
tạo ra khi một con đường truyền tín hiệu được hoạt hóa. Loại tín
hiệu thứ cấp cổ điển nhất được biết đến là c-AMP vòng (cyclic AMP),
chúng được tạo ra khi adenylate cyclase được hoạt hóa bởi protein
G (khi bản thân protein G được hoạt hóa bởi một thụ thể xuyên
màng).
• – Sự tự phosphoryl hóa (autophosphorylation). Khả năng một loại
kinase tự phosphoryl hóa (phosphorylate). Sự tự phosphoryl hóa
không nhất thiết phải xảy ra trên cùng một chuỗi polypeptide, ví dụ
như trong một dimer, mỗi tiểu đơn vị có thể phosphoryl hóa cái kia.
15
• – Protein G (G protein): một loại protein liên kết với
nucleotide loại G. Protein G dạng trimer liên quan đến màng
nguyên sinh chất. Khi GDP liên kết phần còn lại của trimer,
chúng trở nên ổn định và “trơ”. Khi GTP thay thế GDP, tiểu
đơn vị α được giải phóng từ dimer βγ. Sau đó hoặc
monomer α hoặc dimer βγ hoạt hóa hoặc ức chế protein
đích. Phần liên kết với GDP trên protein G dạng monomer bị
bất hoạt, trong khi phần liên kết với GTP được hoạt hóa
• – Autocrine là những tín hiệu được tạo ra bởi chính các tế
bào mà nó tác động.
• – Paracrine là tín hiệu khuyếch tán đến các tế bào lân cận
và tác động đến chúng.
• Endocrine
15 3. Ba chiến lược truyền các phân tử thông tin ở sinh vật đa
bào
• Sự truyền thông tin đặc biệt quan trọng và rất phức tạp ở các sinh vật
đa bào. Chương trình phát triển cá thể ở các sinh vật bậc cao được
thực hiện một cách hoàn hảo và chính xác cả trong không gian lẫn
thời gian một phần quan trọng là nhờ thông tin nội bào và giữa các tế
bào.
• Các phân tử thông tin ngoại bào (extracellular informative molecules)
thực hiện mối quan hệ giữa các tế bào là những chất trung gian gồm 3
loại chủ yếu phụ thuộc vào khoảng cách tác động :
• – Sự truyền tín hiệu nội tiết (endocrine transmission) tác động xa do
những tuyến chuyên biệt tiết các hormon vào máu tác động đến các tế
bào khác nhau phân tán trong cơ thể.
• – Sự truyền cận tiết (paracrine transmission) tác động đến các tế bào
kế cận (xung quanh khoảng 1mm) bằng các chất hóa học trung gian
cục bộ (local chemical messagers).
• – Sự truyền qua sinap (synaptic transmission) là điểm tiếp xúc giữa
các tế bào thần kinh.
15

Figure 15-4 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

15

Figure 15-4a Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

15 (B) Sự phát tín hiệu cận tiết (Paracrine
signaling) phụ thuộc vào các tín hiệu được
phóng thích vào khoảng trong màng
(intracellular space) và tác động cục bộ lên
các tế bào lân cận.

Figure 15-4b Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

15 (C) Tín hiệu synap được hoàn thiện bởi các
neuron truyền các tín hiệu điện dọc theo
axon (sợi trục tế bào thần kinh) và phóng
thích các chất dẫn tryuyền thần kinh
(neurotransmitters) ở các synap thường
nằm xa thân tế bào thần kinh (neuron).

Figure 15-4c Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

15
(D) Tín hiệu
nội tiết
(Endocrine
signaling)
phụ thuộc
vào các tế
bào nội tiết
nơi tiết các
hormone vào
dòng máu
(bloodstream
) phân bố
khắp cơ thể.

Figure 15-4d Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

15
• (D) Tín hiệu nội tiết (Endocrine signaling)
phụ thuộc vào các tế bào nội tiết nơi tiết
các hormone vào dòng máu
(bloodstream) phân bố khắp cơ thể.
• Có nhiều kiểu của chính các phân tử tín
hiệu được sử dụng trong phát tín hiệu
cận tiết, synap và nội tiết, những khác
biệt cốt lõi nằm ở tốc độ và sự lựa chọn
mà các tín hiệu được phóng thích đến
các mục tiên của chúng.
15
• Sự tương phản giữa các chiến lược nội tiết và neuron
trong phát tín hiệu xa. Ở các động vật phức tạp, các tế bào
nội tiết và tế bào thần kinh cùng hoạt động với nhau để điều
phối các hoạt tính của tế bào ở những phần cách xa nhau của
cơ thể. Trong khi các tế bào nội tiết khác nhau phải sử dụng
nhiều loại hormone khác nhau giao lưu thông tin một cách
đặc hiệu với các tế bào mục tiêu của chúng, thì các tế bào
thần kinh khác nhau có thể sử dụng cùng một chất dẫn
truyền thần kinh và vẫn truyền thông tin một cách đặc hiệu
cao. (A) Các tế bào nội tiết tiết các hormone vào máu và
chúng chỉ tác động đến nhũng tế bào mục tiêu mang các
receptor tương ứng: các receptor gắn các hormone đặc hiệu,
mà các tế bào mục tiêu nhờ vậy “lôi kéo (pull)” từ dòng
ngoại bào.
15 (A) Các tế bào nội tiết
tiết các hormone vào
máu và chúng chỉ tác
động đến những tế bào
mục tiêu mang các
receptor tương ứng: các
receptor gắn các
hormone đặc hiệu, mà
các tế bào mục tiêu nhờ
vậy “lôi kéo (pull)” từ
dòng ngoại bào.

Figure 15-5a Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

15
(B) Trong truyền tín hiệu synap
nhờ tiếp xúc, tính đặc hiệu gia tăng
các tín hiệu của nó từ các tiếp xúc
(contacts) giữa tế bào thần kinh và
các tế bào mục tiêu đặc hiệu.
Thường, chỉ tế bào mục tiêu mà
trong truyền thông tin synap
(synaptic communication) với các
tế bào thần kinh phô ra cho các
neurotransmitter (chất dẫn truyền
thần kinh) được phóng thích từ
đầu mút thần kinh (nerve
terminal) (mặc dù một số
neurotransmitter tác động theo
cách cận tiết, làm nhiệm vụ như
các chất trung gian (mediators)
ảnh hưởng đến nhiều tế bào mục
tiêu trong vùng)
Figure 15-5b Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
15
• Trong mỗi trường hợp tế bào tiêu điểm đáp lại các tín
hiệu ngoại bào đặc hiệu nhờ những protein chuyên biệt
gọi là các thụ thể (receptors) gắn với phân tử thông tin
và có phản ứng đáp lại. Nhiều tín hiệu hóa học tác động
với những nồng độ rất thấp.
• Những tế bào khác nhau có thể phản ứng không giống
nhau đáp lại cùng một tín hiệu thông tin. Ví dụ,
acetylcholin kích thích sự co cơ xương, nhưng nó làm
giảm nhịp và lực co cơ tim.
• Các nghiên cứu gần đây làm sáng tỏ nhiều chi tiết của
các tín hiệu và thông tin của tế bào và các mối quan hệ
phức tạp trong điều hòa hoạt động nội bào cũng như
tiếp nhận thông tin
 4. Ba giai đoạn của tín hiệu : thu nhận, chuyển đổi và đáp
15 trả.

• Nhóm của Sutherland đã nghiên cứu phương

thức hormone động vật epinephrine kích thích
sự phân hủy glycogen dự trữ trong gan và cơ.
Họ phát hiện ra rằng epinephrine kích thích sự
phân hủy glycogen bằng cách nào đó hoạt hóa
glycogen phosphorylase, một enzyme tế bào
chất. Tuy nhiên, thí nghiệm in vitro cho thấy khi
thêm epinephrine vào ống nghiệm chứa hổn
hợp enzyme phosphorylase và cơ chất
glycogen của chúng thì sự phân hủy glycogen
không xảy ra.
15
• Epinephrine chỉ có thể hoạt hóa glycogen
phosphorylase khi hormone bổ sung vào dung
dịch chứa các tế bào nguyên trạng (intact cells).
Kết quả cho thấy hai điều : thứ nhất,
epinephrine không tác động trực tiếp lên
enzyme phân hủy glycogen; một hoặc hàng loạt
bước trung gian diễn ra bên trong tế bào; thứ
hai, màng sinh chất bằng cách nào đó thực hiện
việc chuyển tín hiệu epinephrine. Ngay thời gian
đầu, ông cho rằng quá trình có thể chia làm 3
giai đoạn.
15
• 1) Thu nhận: khi các tế bào mục tiêu phát hiện tín hiệu đến từ
bên ngoài. Tín hiệu hóa học coi như “được phát hiện” khi nó
gắn vào protein tế bào, mà thường là trên bề mặt.
• 2) Chuyển đổi: Sự gắn phân tử tín hiệu làm thay đổi protein
thụ thể bằng vài cách, do vậy quá trình dịch chuyển bắt đầu.
Giai đoạn dịch chuyển biến tín hiệu thành dạng tạo ra phản
ứng đặc hiệu của tế bào. Theo hệ thống của Sutherland, sự
gắn epinephrine vào bên ngoài của thụ thể protein (protein
receptor) ở màng sinh chất tế bào gan dẫn đến qua hành loạt
bước sự hoạt hóa enzyme glycogen phosphorylase. Sự dịch
chuyển đôi khi diễn ra một bước, nhưng thường đòi hỏi nhiều
bước của nhiều phân tử khác nhau theo con đường tín hiệu-
dịch chuyển (signal-transduction pathway). Các phân tử trong
con đường này thường được gọi là các phân tử rờ-le (relay
molecules).
15
• 3) Đáp trả : Ở giai đoạn thứ ba, các tín hiệu đã
dịch chuyển cuối cùng kích hoạt phản ứng đặc
hiệu của tế bào. Phản ứng có thể là bất kỳ hoạt
tính nào rất đa dạng của tế bào như xúc tác bởi
enzyme (ví dụ, glycogen phosphorylase), tái cấu
trúc khung sườn tế bào (rearrangement of the
cytoskeleton), hoặc hoạt hóa các gen đặc hiệu
trong nhân (nucleus). Quá trình tế bào-phát tín
hiệu (cell-signaling) đảm bảo cho các hoạt tính
cốt lõi diễn ra trong đúng tế bào, đúng thời điểm
và sự phối hợp hài hòa với các tế bào khác
trong cơ thể.
15
Coù 6 böôùc chuyeån tín hieäu ngoaïi baøo:
(1) teá baøo tín hieäu toång hôïp vaø giaûi phoùng
tín hieäu
(2) vaän chuyeån tín hieäu tôùi teá baøo ñích
(3) lieân keát tín hieäu vôùi receptor protein
(4) khôûi söï 1 hoaëc nhieàu con ñöôøng chuyeån
tín hieäu noäi baøo nhôø receptor ñöôïc kích hoaït
(5) thay ñoåi ñaëc tröng veà chöùc naêng, bieán
döôõng hoaëc phaùt trieån teá baøo
(6) loaïi boû tín hieäu, thöôøng keát thuùc söï ñaùp
öùng cuûa teá baøo.
15 II. TÍN HIỆU QUA CÁC THỤ THỂ BỀ MẶT TẾ BÀO

• 1. Các tín hiệu (Signals)

• Cả các tế bào nhân sơ và nhân chuẩn đều phải xử lý thông
tin từ môi trường ngoài và đáp trả một cách thích hợp. Các
tín hiệu có thể là các phân tử hóa chất hay các kích thích
vật lý như ánh sáng. Các tế bào luôn ở tư thế sẵn sàng
phiên dịch các tín hiệu (interpret signals) và không phải tất
cả các tế bào có thể phiên dịch tất cả các tín hiệu.
• Để phiên dịch tín hiệu, tế bào phải có protein thụ thể
(receptor protein) thích hợp. Các sinh vật thu nhận rất
nhiều tín hiệu từ môi trường như ánh sáng, mùi, vị, nhiệt
độ, sự chạm (touch), và âm thanh. Các tế bào bên trong
của sinh vật đa bào tiếp xúc với các dịch ngọai bào
(exposed to extracellular fluids), với các tế bào khác và
nhận thông tin từ chúng
15
• Một số nhỏ trong nhiều kiểu tín hiệu của tế bào
động vật là các hormone, neurotransmitter, thông
điệp hóa học (chemical messages) từ hệ miễn
dịch, CO2, và H+. Ở động vật lớn, các tín hiệu đạt
đến mục tiêu thông qua sự khuếch tán như các
tín hiệu autocrine (chất nội sinh) hay paracrine
(chất cận sinh) khi mục tiêu ở gần.
• Các tín hiệu autocrine là những tín hiệu được tạo
ra bởi chính các tế bào mà nó tác động. Các tín
hiệu paracrine khuyếch tán đến các tế bào lân
cận và tác động đến chúng (hình 14.1). Khi mục
tiêu ở xa, các tín hiệu được chuyển đi trong máu
nhờ dòng tuần hoàn (hình 14.2).
15
Caùc tín hieäu ngoaïi baøo bao goàm:
Protein maøng
Peptid
Hormon
NO
Epinephrine
Aùnh saùng.
Figure 15.1 Chemical Signaling Systems (Part 1)
Figure 15.1 Chemical Signaling Systems (Part 2)
Figure 15.2 A Model Signal Transduction Pathway (Part 1)
Figure 15.2 A Model Signal Transduction Pathway (Part 2)
15 2. Các thụ thể (Receptors)
• Tế bào đáp lại chỉ một ít trong nhiều tín hiệu mà chúng nhận
được. Kiểu các tín hiệu mà tế bào sản sinh ra được xác
định di truyền. Các thụ thể có các điểm gắn đặc hiệu cho
các tín hiệu của chúng (hình 14.4).
• Ligand (phối tử) là phân tử tín hiệu (signaling molecule) gắn
vào receptor. Sự gắn ligand làm cho thụ thể biến dạng.
Ligand không tiếp tục tham gia vào con đường này. Các
receptor gắn ligand theo quy luật tác động khối (law of
mass action) , và do vậy sự gắn là thuận nghịch
(reversible). Các tác nhân ức chế (Inhibitor) có thể gắn vào
các chỗ gắn ligand trên các phân tử receptor. Các inhibitor
tự nhiên và nhân tạo rất quan trọng trong y học.
15
• Có hai lớp (classes) các phân tử tín hiệu (signaling
molecules) (hình 14.5):
 Các ligand với các thụ thể tế bào chất (cytoplasmic
receptors): các phân tử nhỏ và/hoặc không phân
cực (small and/or nonpolar molecules) có thể
xuyên qua màng sinh chất (cross the plasma
membrane), như các steroid.
 Các ligand với các thụ thể màng sinh chất (plasma
membrane receptors): các phân tử lớn và/hoặc
phân cực (large and/or polar molecules) không thể
xuyên qua màng sinh chất , như insulin. Các
receptor thường là các protein xuyên màng
(transmembrane proteins).
15
• Có ba kiểu receptor xuyên màng được nghiên cứu
tốt ở Eukaryotae phức tạp (complex eukaryotes):
 Các thụ thể kênh ion (Ion channel receptors)
 Các kinase protein (Protein kinases)
 Các thụ thể gắn G-protein (G protein-linked
receptors).
• Một số protein kênh ion tác động như những “cổng”
(“gates”) là các receptor tín hiệu. Các protein kênh
có thể mở cho các ion vào hay ra, hoặc đóng lại để
hạn chế chúng. Tín hiệu cho mở hay đóng kênh có
thể là hóa học, ánh sáng, âm thanh, áp lực hay điện
thế. Ví dụ về kênh ion cổng là thụ thể acetylcholine
(hình 14.6).
Figure 15.3 A Signal Bound to Its Receptor
Figure 15.4 Two Locations for Receptors
Figure 15.5 A Gated Ion Channel
15 Receptors

• Some eukaryotic receptor proteins become

kinases when activated.
• A phosphate is transferred from ATP to a protein,
the target protein, changing its shape or activity.
• Sometimes the protein kinase phosphorylates
itself. This is called autophosphorylation.
• Insulin receptors are examples of protein kinase
receptors.
Figure 15.6 A Protein Kinase Receptor
15 Receptors

• The seven-spanning G protein-linked receptors

are proteins with seven regions that pass through
the lipid bilayer.
• A ligand binds to the extracellular side and changes
the shape of the protein on the cytoplasmic side.
This exposes a binding site for the G protein.
• G protein also has a binding site for GTP. The
GTP-bound subunit separates and moves along the
membrane until it finds an effector protein.
• The effector protein may catalyze many reactions,
amplifying the signal.
Figure 15.7 A G Protein-Linked Receptor (Part 1)
Figure 15.7 A G Protein-Linked Receptor (Part 2)
15 Receptors

• G proteins can either activate or inhibit effectors.

Epinephrine illustrates both possibilities.
• In the heart, epinephrine causes the G protein to
activate an enzyme that produces cAMP, which
has a wide range of effects on the cell.
• In smooth muscle cells around blood vessels,
epinephrine causes the G protein to inhibit the
production of cAMP, muscles relax, and the blood
vessels open wide for maximum blood flow.
15 Receptors

• Cytoplasmic receptors which are located inside

the cell bind with ligands that can cross the plasma
membrane.
• The receptor changes shape and can then enter
the nucleus where it acts as a transcription factor.
• Steroid hormones are an example of such signal
molecules.
Figure 15.8 A Cytoplasmic Receptor
15
Coù 6 böôùc chuyeån tín hieäu ngoaïi baøo
15 Protein GTPase chuyeån ñoåi traïng thaùi

• Ñaây laø protein gaén vôùi guanine, ñöôïc “môû”

khi lieân keát vôùi GTP vaø “taét” khi lieân keát
GDP.
15 Protein Kinase vaø Phosphatase

• Protein kinase phosphoryl hoaù caùc goác

ñaëc tröng cuûa protein ñích. Phosphatase
caét nhoùm phosphate, taùc ñoäng phoái
hôïp vôùi kinase ñeå chuyeån ñoåi chöùc
naêng cuûa protein.
15 Söï keát cuïm protein vaø receptor maøng

• ÔÛ maøng teá baøo haäu synap, caùc receptor

cuaû chaát daãn truyeàn thaàn kinh ñöôïc keát
cuïm vôùi nhau, thuùc ñaåy söï daãn truyeàn
nhanh choùng vaø hieäu quaû. Caùc protein
chöùa vuøng PDZ ñoùng vai troø chuû yeáu trong
vieäc toå chöùc maøng plasma ôû teá baøo haäu
synap.
15 Hình 6
• Söï keát cuïm protein maøng nhôø protein tieáp noái
chöùa vuøng PDZ. Phöùc hôïp naøy gaén chaët vaøo sôïi
actin trong boä xöông teá baøo. Neuroligin laø moät
protein dính töông taùc vôùi caùc caáu phaàn trong
matrix ngoaïi baøo.
15

Receptor keát ñoâi protein G hoïat hoùa hoaëc öùc cheá Adenylyl
Cyclase
15

Hình 7: Löôïc ñoà caáu truùc chung cuûa receptor keát ñoâi protein G
.Vôùi 7 vuøng xoaén  xuyeân maøng (H1-H7), 4 phaân ñoaïn ngoaïi baøo
(E1-E4), vaø 4 phaân ñoaïn noäi baøo (C1-C4).
15

Hình 8: Moâ hình

hoaït hoaù protein
taùc ñoäng nhôø
keát hôïp vôùi
GPCR.
15

Hình 9: Caáu truùc

adenalyl cyclase ôû
ñoäng vaät coù vuù
vaø söï töông taùc
cuûa enzym naøy
vôùi Gs.GTP.
15 Hình 10: Hoaït hoùa vaø öùc cheá adenylyl cyclase ôû teá
baøo môõ do hormon caûm öùng.
15

Protein kinase A do cAMP hoaït hoaù gaây ñaùp öùng khaùc nhau
trong caùc teá baøo

ÔÛ ñoäng vaät ña baøo, haàu nhö moïi taùc ñoäng cuûa cAMP
ñeàu thoâng qua protein kinase A (PKA), coøn goïi laø protein
kinase phuï thuoäc cAMP.
15 Hình 11: Moâ hình hoaït ñoäng cuûa PKA
15

Ñieàu hoaø bieán döôõng glycogen nhôø hoaït hoaù

Protein kinase A
Glycogen laø moät polymer glucose, laø daïng döï tröõ
glucose chuû yeáu ôû ñoäng vaät coù vuù. Glycogen
ñöôïc moät nhoùm enzyme toång hôïp vaø phaân caét.
15 Hình 12: Toång hôïp vaø phaân caét glycogen
15 Hình 13: Ñieàu hoaø bieán döôõng glycogen nhôø cAMP ôû
teá baøo gan vaø cô
15

Söï khueách ñaïi tín hieäu

Söï hoaït hoùa adenylyl cyclase coù theå ñoøi hoûi
haøng chuïc ngaøn hay thaäm chí haøng trieäu phaân
töû cAMP/ teá baøo. Do ñoù, tín hieäu hormon phaûi
ñöôïc khueách ñaïi ñeå taïo ñuû thoâng ñieäp thöù 2 .
15 Hình 14: Khueách ñaïi tín hieäu ngoaïi baøo
15 13.4 Receptor keát ñoâi Protein G ñieàu hoøa caùc keânh ion.

• Trong phaàn naøy chuùng ta quan taâm

ñeán 2 GPCR, chuùng laøm roõ cô cheá
ñieàu hoøa tröïc tieáp hay giaùn tieáp caùc
keânh ion: muscarinic acetylcholine vaø
receptor keát ñoâi Gt.
15

Receptor muscarinic acetylcholine ôû tim hoaït

hoùa protein G môû keânh K+
15
Hình 15: Moâ hình hoïat ñoäng cuûa receptor muscarinic
acetylcholine trong maøng teá baøo cô tim.
15
• Receptor naøy noái keát keânh K+ qua protein G tam
phaân. Söï lieân keát acetylcholine gaây hoaït hoùa tieåu
ñôn vò Giα vaø phaân taùch Giα khoûi tieåu ñôn vò Gβγ .
Trong tröôøng hôïp naøy, Gβγ ñöôïc phoùng thích (thay
vì Giα.GTP) gaén vaøo vaø môû keânh K+ (theå taùc
ñoäng). Söï taêng tính thaám K+ gaây sieâu phaân cöïc
maøng, laøm giaûm taàn soá co cô tim. Söï hoaït hoùa
ñuôïc keát thuùc khi GTP gaén Giα ñöôïc thuûy phaân
thaønh GDP, coøn Giα.GDP taùi keát hôïp vôùi Gβγ.
15 Receptor keát ñoâi Gt ñöôïc aùnh saùng hoaït hoùa.

• Voõng maïc ngöôøi chöùa hai loaïi quang

receptor, hình que vaø hình noùn, ñoù laø
nhöõng theå nhaän chuû yeáu kích thích thò
giaùc. Receptor hình noùn aûnh höôûng ñeán
khaû naêng nhìn maøu saéc, trong khi hình que
bò kích thích bôûi aùnh saùng yeáu nhö aùnh
traêng, vôùi caùc böôùc soùng khaùc nhau.
15 Hình 16: Teá baøo hình que cuûa ngöôøi.
15
• Löôïc ñoà toaøn boä teá baøo hình que. ÔÛ phaàn
tieáp hôïp, teá baøo hình que taïo thaønh synapse
vôùi moät hay nhieàu neuron trung gian löôõng
cöïc.
• Rhodopsin, moät receptor keát ñoâi protein G
nhaïy aùnh saùng, ñònh vò treân ñóa maøng deït
ôû phaàn ngoaøi. Protein G tam phaân keát ñoâi
vôùi rhodopsin, goïi laø tranducin (Gt).
15
• Teá baøo hình que ôû ngöôøi chöùa khoaûng 4 x 107
phaân töû rhodopsin. (b) Vi aûnh ñieän töû cuûa
moät ñoïan teá baøo hình que chæ baèng daáu
ngoaëc ñôn trong (a). Ñoaïn naøy bao goàm choã
noái lieàn ñoaïn ngoaøi vaø ñoaïn trong.
15 Hình 17: Böôùc chuyeån ñoåi do aùnh saùng khôûi söï ôû
Rhodopsin.
15
• Saéc toá haáp thuï aùnh saùng 11-cis-retinal lieân
keát ñoàng hoùa trò vôùi nhoùm amino cuûa goác
lysine trong opsin, phaàn protein thuoäc rhodopsin.
• Söï haáp thuï aùnh saùng gaây ñoàng phaân hoùa cis-
retinal thaønh all-trans, hình thaønh meta-rhodopsin
II trung gian khoâng beàn, hay opsin hoaït hoùa,
meta-rhodopsin II hoaït hoùa protein Gt.
• Trong vaøi giaây all-trans-retinal phaân raõ khoûi
opsin vaø bieán ñoåi laïi thaønh ñoàng phaân cis nhôø
enzyme, roài taùi hôïp vôùi phaân töû opsin khaùc.
15
• Trong toái, ñieän theá maøng cuûa teá baøo hình que
khoaûng -30mV.
• Caøng nhieàu photon haáp thu bôûi rhodopsin, thì caøng
nhieàu keânh bò ñoùng.
• Caøng ít ion Na+ xuyeân vaøo trong maøng, ñieän theá
maøng trôû neân aâm hôn.
• Caøng ít chaát daãn truyeàn thaàn kinh ñöôïc giaûi
phoùng. Söï thay ñoåi naøy ñöôïc truyeàn tôùi naõo, nôi
caûm nhaän thay ñoåi cuûa aùnh saùng.
15
Hoaït hoùa rhodopsin caûm öùng
söï ñoùng keânh cation (ñoùng môû
nhôø cGMP)
 O* lieân keátGtα.GTP
protein töï
Gt do
baát
kích hoaït
15 hoaït noái vôùi

2)
phosphodiesterase
theá GDP baèng
GDP vaø thay cGMP
(PDE)GTP
baèng(böôùc
vaø phaân taùch γ
caùch gaén
vaøo tieåu ñôn vò öùc
khoûi tieåu ñôn vò xuùc
taùc α vaø β (böôùc 4)
cheá γ cuûa PDE (böôùc
3)

Thoaùt khoûi cGMP

Söï giaûm öùc
cheá, tieåu
trong ñôn vò
baøo
α vaø β bieán
töông ñoåi
daãn ñeán
cGMP thaønhtaùch
söï phaân
GMP (böôùc 5)
Trong teá baøo hình que thíchcGMP khoûi
•Sau ñoù
nghi boùng maøng
toái, möùc nhanh
nhöõngchoùng
cao cuûa keânh
cGMPsieâu phaân
giöõ keânh cöïc.
cation ion trong maøng
môû ra.
Söï haáp thuï aùnh saùng saûnsinh chaát vaø
sinh ra opsin hoaït hoùa, O* laøm ñoùng
(böôùc 1) keânh (böôùc 6)

Hình 18
15 Hình 19: Moâ hình caáu truùc cuûa Rhodopsin vaø protein Gt
töông öùng.
15
• Caáu truùc cuûa rhodopsin, Gtα vaø Gβγ thu ñöôïc baèng
tinh theå hoïc tia X. Ñuoâi C cuûa rhodopsin khoâng coù
trong moâ hình naøy.
• Söï ñònh höôùng cuûa Gtα lieân quan tôùi rhodopsin vaø
maøng chæ coù tính giaû thuyeát; noù döïa treân tính
tích ñieän, tính kî nöôùc treân beà maët protein vaø
ñieåm gaén rhodopsin ñaõ bieát treân Gtα.
• Nhö caùc protein G tam phaân khaùc, tieåu ñôn vò Gtα
vaø Gγ lieân keát ñoàng hoùa trò vôùi lipid maøng.
15
• Ôû daïng GDP lieân keát (GDP ñoû), tieåu ñôn vò α
(xaùm) vaø β (xanh nhaït) töông taùc laãn nhau, nhö
giöõa tieåu ñôn vò β vaø γ (maøu tía), nhöng tieåu ñôn
vò γ chæ chöùa 2 xoaén α, khoâng tieáp xuùc vôùi tieåu
ñôn vò α.
• Moät soá ñoaïn thuoäc tieåu ñôn vò α ñöôïc cho laø
töông taùc vôùi moät receptor hoaït hoùa, laøm thay
ñoåi caáu hình, thuùc ñaåy söï giaûi phoùng GDP vaø
lieân keát GTP. Lieân keát GTP caûm öùng thay ñoåi caáu
hình ôû vuøng coâng taéc cuûa Gt α, khieán Gt α taùch
khoûi Gβγ.
15 Teá baøo hình que thích nghi vôùi cöôøng ñoä aùnh saùng thay
ñoåi ôû chung quanh

• Teá baøo hình noùn khoâng nhaïy caûm vôùi

möùc chieáu saùng thaáp coøn hoaït tính cuûa
teá baøo hình que thì bò öùc cheá ôû möùc aùnh
saùng cao. Quaù trình thích öùng thò giaùc cho
pheùp teá baøo hình que caûm nhaän söï töông
phaûn treân 100,000 laàn möùc ñoä aùnh saùng
chung quanh; keát quaû laø söï khaùc nhau ôû
möùc ñoä saùng.
15 Hình 20: Vai troø cuûa söï phosphoryl hoùa opsin khi teá baøo hình
que thich öùng vôùi cöôøng ñoä saùng thay ñoåi ôû chung quanh.
15
• Opsin ñöôïc aùnh saùng hoaït hoùa (O*), chöù khoâng
phaûi rhodopsin thích nghi boùng toái, laø cô chaát cuûa
rhodopsin kinase.
• Möùc ñoä phosphoryl hoùa opsin tæ leä tröïc tieáp vôùi
thôøi gian opsin ñöôïc aùnh saùng kích hoïat vaø tæ leä
vôùi cöôøng ñoä saùng trung bình xung quanh trong
vaøi phuùt tröôùc ñoù.
• Khaû naêng hoaït hoùa Gtα cuûa O* thì tæ leä nghòch
vôùi soá goác phosphoryl hoùa.
15
• Vì vaäy cöôøng ñoä saùng chung quanh caøng cao, thì
möùc ñoä phosphoryl hoùa opsin caøng lôùn, coøn
cöôøng ñoä saùng caøng taêng ñeå hoaït hoùa cuøng
soá löôïng Gtα (transducin).
• Khi cöôøng ñoä saùng quaù cao (nhö buoåi tröa ngoaøi
trôøi), opsinï phosphoryl hoùa ñöôïc gaén theâm protein
β-arrestin vaøo ñuoâi C cuûa noù. β-arrestin ngaên caûn
söï töông taùc cuûa Gt vôùi O*, ngaên chaën toaøn boä
söï hình thaønh phöùc Gtα.GTP hoaït ñoäng vaø ngöng
moïi hoaït ñoäng cuûa teá baøo hình que.
15
Hình thöïc nghieäm 21: Söï di chuyeån cuûa Gt töø ñoaïn ngoaøi teá baøo que
goùp phaàn vaøo söï thích nghi thò giaùc.
15 13.5 Receptor keát ñoâi protein G hoaït hoùa phospholipase C

Nhoùm inositol trong phospholipid coù theå

bò phosphoryl hoùa thuaän nghòch ôû vaøi
vò trí do taùc ñoäng phoái hôïp cuûa kinase
vaø phosphatase.
Caùc phaûn öùng treân taïo ra caùc
phosphoinositides gaén vaøo maøng. (hình
13.28)
Phosphoinoditide PIP2 (PI 4,5-bisphosphate)
gaén nhieàu protein trong baøo töông vôùi
maøng sinh chaát ñeå taïo hình vaø taùi caáu
truùc cho boä xöông actin; lieân keát vôùi
caùc protein quan troïng ñeå nhaäp baøo vaø
dung hôïp caùc tuùi nhoû.
15 Inositol 1, 4, 5-Triphosphate (IP3) laøm giaûi phoùng Ca2+ khoûi löôùi
noäi chaát

Haàu heát caùc ion Ca2+ noäi

baøo ñeàu toàn taïi ñoäc laäp
trong ty theå,khoang cuûa
löôùi noäi chaát (ER) vaø caùc
tuùi khaùc.
 Teá baøo söû duïng cô cheá
khaùc nhau ñeå ñieàu hoaø
noàng ñoä ion Ca2+ trong
cytosol,ôû döôùi 0,2 M.
15
Con ñöôøng naøy ñöôïc khôi maøo khi PIP2
gaén vôùi receptor keát ñoâi G protein
ligand
caét
Khi Ca2+ döï tröõ trong löôùi
naøo
bò phaân
bôûi enzym
noäi chaát bò
phospholipase
ñoù vaø vaøi loaïi receptor khaùc, laøm hoaït C
giaûm, keânh Ca2+ môû nhôø IP3raseõ
sinh IP3,keát
vaøhôïp
hoùa phospholipase C.
vaø môû keânh Ca2+ TRP ôû maøng DAG sinh chaát, Moät trong nhöõng ñaùp
nhôø ñoù Ca2+ ngoaïi baøo traøn vaøo öùng teá baøo do taêng
Ca2+ cytosol laø keát naïp
protein kinase C (PKC) vaøo
maøng sinh chaát (böôùc
4), taïi ñoù noù ñöôïc DAG
hoaït hoùa (böôùc 5)

Sau khi khueách Kinase kích hoaït coù theå

taùn vaøo cytosol, phosphoryl hoùa nhieàu
IP3 töông taùc vaø giaûi phoùng Ca2+ döï tröõ ra enzym
loaïi cytosolvaø receptor, do
môû keânh Ca2+ ñoù thay ñoåi hoaït ñoäng
trong maøng löôùi cuûa chuùng.
noäi chaát

Hình 13-29: Con ñöôøng IP3/DGA vaø vieäc taêng Ca2+ cytosol
15
• Con ñöôøng naøy ñöôïc khôi maøo khi ligand
gaén vôùi receptor keát ñoâi G protein naøo ñoù
vaø vaøi loaïi receptor khaùc, laøm hoaït hoùa
phospholipase C.
PIP2 bò phaân caét bôûi enzym phospholipase C
sinh ra IP3, vaø DAG (böôùc 1).
Sau khi khueách taùn vaøo cytosol, IP3 töông
taùc vaø môû keânh Ca2+ trong maøng löôùi
noäi chaát (böôùc 2), giaûi phoùng Ca2+ döï
tröõ ra cytosol (böôùc 3).
15
Moät trong nhöõng ñaùp öùng teá baøo do taêng Ca2+
cytosol laø keát naïp protein kinase C (PKC) vaøo maøng
sinh chaát (böôùc 4), taïi ñoù noù ñöôïc DAG hoaït hoùa
(böôùc 5).
Kinase kích hoaït coù theå phosphoryl hoùa nhieàu loaïi
enzym vaø receptor, do ñoù thay ñoåi hoaït ñoäng cuûa
chuùng (böôùc 6).
Khi Ca2+ döï tröõ trong löôùi noäi chaát bò giaûm,
keânh Ca2+ môû nhôø IP3 seõ keát hôïp vaø môû keânh
Ca2+ TRP ôû maøng sinh chaát, nhôø ñoù Ca2+ ngoaïi
baøo traøn vaøo (böôùc 7)
15 DGA (Diacylglycerol) hoaït hoùa Protein kinase C, enzym naøy ñieàu hoøa nhieàu
Protein khaùc.

Neáu khoâng coù hormone kích thích thì

PKC toàn taïi ôû daïng protein hoøa tan
trong cytosol, khoâng xuùc taùc ñöôïc. Söï
taêng löôïng Ca2+ cytosol khieán PKC
gaén vôùi nhaùnh cytosol cuûa maøng
sinh chaát, taïi ñoù DAG lieân keát maøng
hoaït hoùa ñöôïc PKC.
 PKC ñoùng vai troø then choát ôû
nhieàu khía caïnh phaùt trieån vaø trao
ñoåi chaát cuûa teá baøo. Ví duï, ôû teá
baøo gan PKC giuùp ñieàu hoaø bieán
döôõng glycogen baèng caùch phosphoryl
hoùa vaø do ñoù laøm öùc cheá toång
15 Phöùc hôïp Ca2+/Calmodulin laøm trung gian cho nhieàu ñaùp öùng teá baøo
vôùi tín hieäu ngoaïi baøo

Calmodulin laø 1 protein nhoû

trong cytosol, phaân boá khaép teá
baøo eukaryote, laø 1 protein
chuyeån ña chöùc naêng thöïc hieän
nhieàu taùc ñoäng cho Ca2+. Ca2+
keát hôïp vôùi 4 vò trí treân
calmodulin ñeå taïo ra moät phöùc
hôïp, töông taùc vaø ñieàu bieán
hoaït ñoäng cuûa nhieàu enzym vaø
caùc protein khaùc. (Hình 3-28)
15
Ca2+/calmodulin hoaït hoaù myosin light –
chain kinase vaø ñieàu hoøa hoaït ñoäng cuûa
myosin trong teá baøo cô.
Ca2+/calmodulin hoaït hoùa protein kinase,
enzym naøy phosphoryl hoaù yeáu toá phieân
maõ, do ñoù bieán ñoåi hoaït ñoäng cuûa
chuùng vaø ñieàu hoaø bieåu hieän gen.
Phöùc Ca2+/calmodulin coøn giöõ vai troø then
choát khi kieåm soaùt ñöôøng kính maïch
maùu,nhôø ñoù coù theå ñieàu phoái O2 ñeán
moâ.
 cGMP kích hoaït Protein kinase G gaây giaõn cô
15 trôn maïch maùu

Teá baøo maøng trong coù chöùa receptor

keát ñoâi protein Go, gaén acetylcholine vaø
kích hoaït enzym phospholipase C, laøm taêng
noàng ñoä Ca2+ cytosol.
Sau khi Ca2+ gaén vôùi calmodulin, phöùc taïo
thaønh kích thích hoaït ñoäng cuûa synthase
NO, laø enzym xuùc taùc taïo NO töø O2 vaø
acid amin arginine.
15

Hình 13-30: Ñieàu hoøa co cô trôn nhôø nitric oxide (NO) vaø
cGMP
15
NO ñöôïc toång hôïp ôû teá baøo maøng trong ñeå
ñaùp öùng vôùi acetylcholine vaø vieäc taêng Ca2+
cytosol.
NO khueách taùn cuïc boä vaøo moâ vaø hoaït
hoùa receptor NO noäi baøo nhôø hoaït ñoäng
cuûa cyclase guanylyl gaàn teá baøo cô trôn.
cGMP taêng gaây hoaït hoùa protein kinase (PKG),
laøm giaõn cô vaø giaõn maïch.
Receptor beà maët cuûa ANF cuõng coù hoaït tính
guanylyl cyclase noäi taïi; kích thích receptor naøy
ôû teá baøo cô trôn cuõng laøm taêng cGMP vaø
giaõn cô. PPi = pyrophosphate.
15 3. Sự dịch chuyển tín hiệu (Signal Transduction)
• Toàn bộ quá trình tín hiệu tế bào, từ phát hiện tín hiệu đến đáp trả cuối cùng,
được gọi là con đường chuyển dịch tín hiệu (signal transduction pathway).
Con đường chuyển dịch tín hiệu bao gồm tín hiệu, thụ thể, sự dịch chuyển và
các hiệu ứng (effects). Nó thường được mô tả như một loạt các sự kiện, tuy
nhiều sự kiện diễn ra cùng lúc. Có thể lấy E. coli làm ví dụ (hình 14.11):
• Protein thụ thể (receptor) là EnvZ, một protein xuyên màng (transmembrane
protein). Sự gia tăng nồng độ chất tan làm thay đổi cấu hình protein (protein’s
conformation).
• EnvZ trở thành một kinase, và nó tự phosphoryl hóa (autophosphorylation)
chính mình (phosphorylates itself).
• Responder (chất đáp trả) là thành phần thứ hai của con đường này. EnvZ
lúc này gắn vào OmpR, chất nhận nhóm phospate. OmpR biến dạng
(changes shape).
• Tín hiệu bên ngoài tế bào đã được dịch chuyển (transduced) thành protein
bên trong tế bào, đó là OmpR đã phosphoryl hóa. OmpR phosphoryl hóa là
nhân tố phiên mã (transcription factor). Nó gắn vào promoter cho gen ompC.
Protein OmpC được chèn vào màng ngoài, nơi nó chắn các lỗ và ngăn chặn
các chất lạ xâm nhập vào.
15
• Các transducer chuyển tín hiệu từ dạng này sang dạng khác. Sự dịch
chuyển trực tiếp (Direct transduction) cho kết quả từ tác động của bản
thân receptor lên các protein effector. Sự dịch chuyển trực tiếp diễn ra
ở màng sinh chất.
• Sự dịch chuyển gián tiếp (Indirect transduction) sử dụng thông điệp thứ
cấp (second messenger) để làm trung gian cho tương tác giữa sự gắn
receptor (receptor binding) và phản ứng tế bào (cellular reaction).
• Trong cả hai dịch chuyển trực tiếp và gián tiếp tín hiệu khởi sự hàng
loạt các sự kiện mà lập tức dẫn đến phản ứng đáp trả cuối cùng.
• Chuỗi bậc thang protein kinase (protein kinase cascade) là sự dịch
chuyển tín hiệu trực tiếp xúc tác sự phosphoryl hóa các protein mục
tiêu (hình 14.12). Các chi tiết của chuỗi bậc thang protein kinase nhất
định đã được tìm ra từ khảo sát ức chế protein Ras (Ras protein
inhibition) khi xử lý ung thư bàng quang (bladder cancer). Ras là một
phần của chuỗi bậc thang protein kinase ảnh hưởng đến phân bào. Con
đường này được gọi là cascade (chuỗi bậc thang) vì mỗi kinase
phosphoryl hóa bước kế tiếp.
15 Signal Transduction

• Transducers convert signals from one form to

another.
• Direct transduction results from the action of the
receptor itself on effector proteins. Direct
transduction occurs at the plasma membrane.
• Indirect transduction uses a second messenger
to mediate the interaction between receptor binding
and cellular reaction.
• In both direct and indirect transduction the signal
initiates a series of events that eventually lead to a
final response.
15 Signal Transduction

• A protein kinase cascade is direct signal

transduction that catalyzes the phosphorylation of
target proteins.
• Details of a certain protein kinase cascade were
discovered from the investigation of Ras protein
inhibition as treatment for bladder cancer.
• Ras is part of a protein kinase cascade that
influences cell division. The pathway is called a
cascade because each kinase phosphorylates the
next.
Figure 15.9 A Protein Kinase Cascade
15
• Ít nhất có ba ưu thế để có nhiều bước kinase trong signal transduction:
 Mỗi một protein kinase được hoạt hóa có thể phosphoryl hóa nhiều
protein mục tiêu, do vậy sự khuếch đại (amplification) của tín hiệu diễn ra
ở mỗi bước.
 Signal ở màng tế bào được chuyển đến nhân.
 Việc có được nhiều bước tác động các protein mục tiêu khác nhau cho
phép nhiều loại phản ứng đáp trả bởi các tế bào khác nhau đến cùng tín
hiệu đó.
• Các thông điệp thứ cấp (second messenger): Sự dịch chuyển tín hiệu
gián tiếp phổ biến hơn sự dịch chuyển tín hiệu trực tiếp. Các nhà khoa học
nghiên cứu các hiệu quả của epinephrine lên enzyme phosphorylase trong
gan phát hiện AMP vòng (cyclic AMP (cAMP) như thông điệp thứ cấp
(second messenger). thông điệp thứ cấp mang signal từ receptor màng đến
tế bào chất. Messenger thứ cấp tác động đến nhiều quá trình tế bào, bằng
khuếch đại signal.
15 Signal Transduction

• There are at least three advantages to having many

kinase steps in signal transduction:
 Each activated protein kinase can phosphorylate
many target proteins, so amplification of the
signal occurs at each step.
 A signal at the cell membrane is transferred to the
nucleus.
 Having many steps affecting different target
proteins allows for a variety of responses by
different cells to the same signal.
15 Signal Transduction

• Indirect transduction is more common than direct

transduction.
• Scientists investigating the effects of epinephrine
on the liver enzyme phosphorylase discovered
cyclic AMP (cAMP) as a second messenger.
• The second messenger carries the signal from the
membrane receptor to the cytoplasm.
• Second messengers affect many cell processes,
amplifying the signal.
15 Signal Transduction

• The cAMP molecule is a small cyclic nucleotide

generated from ATP.
• The enzyme adenylyl cyclase produces cAMP
using ATP as a substrate. Adenylyl cyclase is
activated by an activated G protein subunit.
• Like other second messengers, cAMP is not an
enzyme. Second messengers act as cofactors or
allosteric regulators of target proteins.
• cAMP has two major kinds of targets: ion
channels and protein kinases.
Figure 15.10 The Formation of Cyclic AMP
15 Signal Transduction

• Phospholipids can be hydrolyzed into components

that act as second messengers.
• Phosphatidyl inositol-bisphosphate (PIP2) is
hydrolyzed into inositol triphosphate (IP3) and
diacylglycerol (DAG).
• The two parts each become second messengers,
with IP3 moving into the cytoplasm and DAG
remaining in the membrane.
• These second messengers trigger many cellular
events.
Figure 15.11 The IP3 and DAG Second Messenger System
15 Signal Transduction

• Calcium ions are also second messengers.

• Ca2+ concentration in the cytoplasm is usually
only about 0.1 M.
• The concentration is kept low via active transport,
both out of the cell and into the ER.
• Unlike cAMP, Ca2+ cannot be manufactured in the
cell; it must be imported.
• Many different signals cause Ca2+ channels to
open, including IP3.
15 Signal Transduction

• Once a signal triggers Ca2+ channels to open,

Ca2+ concentration rapidly rises to 100 times the
resting concentration.
• The calcium ions then affect the activities of
cellular proteins, including protein kinase C.
• Ca2+ also binds to Ca2+ channel proteins,
triggering additional releases of Ca2+.
• Calcium ions bind to a calcium-binding protein
called calmodulin, which can activate certain
proteins.
15 Signal Transduction

• The gas nitric oxide (NO) was found to be a second

messenger by scientists studying the effects of
acetylcholine, which causes the relaxation of
smooth muscles of the blood vessels.
• Acetylcholine stimulates the IP3 pathway to produce
an influx of Ca2+, which leads to an increase in the
level of another second messenger, cGMP.
• This messenger stimulates a kinase cascade
leading to muscle relaxation.
15 Signal Transduction

• However, the pathway does not work in isolated

artery tissue, which lacks an endothelial lining.
• It was discovered that NO, produced by the
endothelial cells, was also needed.
• Acetylcholine causes increased Ca2+ levels in the
endothelial cells, which causes the activation of NO
synthase, the enzyme that makes NO.
• NO diffuses rapidly from the endothelial cells to the
nearby smooth muscle cells.
• In the smooth muscle cells, NO activates the
enzyme guanylyl cyclase, which stimulates the
formation of cGMP.
Figure 15.13 Nitric Oxide as a Second Messenger
15 Signal Transduction

• Cells must regulate the activity of transducers.

• NO is unstable and breaks down quickly, so NO is
regulated by how much of it is made.
• Ca2+ concentrations are restored by mechanisms
such as membrane pumps and ion channels.
• Protein kinase cascades are interrupted by protein
phosphatases that remove the added phosphates,
deactivating the kinases.
• GTPases deactivate G proteins by converting GTP
to GDP.
• Both cAMP and cGMP are converted to AMP and
GMP by their respective phosphodiesterases.
15 Signal Effects: Changes in Cell Function

• Signal effects may include:

 The opening of membrane channels
 Changes in enzyme activity
 Differences in gene transcription
15 Signal Effects: Changes in Cell Function

• Sensory nerve cells of the sense organs are

stimulated through the opening of ion channels.
• Each of the thousands of nerve cells in the nose
expresses just one of these receptors.
• When an odorant molecule binds to its receptor, a
G protein becomes activated, which leads to
formation of the second messenger, cAMP.
• The cAMP binds to ion channels, causing them to
let in Na+.
• The change in Na+ ion concentration stimulates
the neuron to send a signal to the brain.
Figure 15.14 A Signal Transduction Pathway Leads to the Opening of Ion Channels (Part 1)
Figure 15.14 A Signal Transduction Pathway Leads to the Opening of Ion Channels (Part 2)
15 Signal Effects: Changes in Cell Function

• The effects of epinephrine on liver cells results in

altered enzyme activity.
• The binding of epinephrine to a G protein-linked
receptor results in synthesis of cAMP, which in turn
initiates a series of kinase reactions.
• Two enzymes are altered:
 Glycogen synthase is deactivated by
phosphorylation.
 Glycogen phosphorylase is activated, catalyzing
the release of glucose molecules from glycogen.
Figure 15.15 A Cascade of Reactions Leads to Altered Enzyme Activity (Part 1)
Figure 15.15 A Cascade of Reactions Leads to Altered Enzyme Activity (Part 2)
15 Signal Effects: Changes in Cell Function

• Plasma membrane receptors are involved in

initiating a broad range of gene expression
responses.
• Ras signaling pathways end in the nucleus where
genes involved in cell division are transcribed.
• Steroid hormones bind to receptors in the cytoplasm,
which then influence gene transcription.
• In plants, light activates phytochrome, which then
binds to cytoplasmic regulatory proteins. These then
move to the nucleus and influence genes that lead to
synthesis of chloroplasts.
15 Direct Intercellular Communication

• Some cells send signals directly from their interior

to the interior of adjacent cells.
• This transfer occurs by way of specialized
structures called gap junctions in animal cells,
and plasmodesmata in plant cells.
15 Direct Intercellular Communication

• Gap junctions permit metabolic cooperation

among linked animal cells.
• Gap junctions are complexes of proteins that
make channels, called connexons in adjacent cell
membranes.
• The channel is large enough for small signal
molecules and ions to pass.
• Signal molecules such as hormones and second
messengers such as cAMP and PIP2 also can
move through gap junctions.
Figure 15.16 Gap Junctions Connect Animal Cells
15 Direct Intercellular Communication

• Plant cells communicate through plasmodesmata,

membrane-lined channels spanning the thick cell
walls between adjacent cells.
• A tube called the desmotubule fills most of the
channel; generally only small molecules move
through.
• Plasmodesmata are important to C4 plants, helping
them to move fixed carbon between mesophyll and
bundle sheath cells.
• Plasmodesmata pore size can be regulated.
Figure 15.17 Plasmodesmata Connect Plant Cells