DISOLUSI

Definition

 Dissolution adalah suatu proses melarutnya sediaan solid

dalam pelarutnya (pelarut yang sesuai),

 Rate of dissolution adalah jumlah substansi obat yang

terlarut per waktu tertentu dibawah standar kondisi yang
telah ditentukan (temperatur, komposisi pelarut dll)
Theories of Drug Dissolution
I. Diffusion layer model/Film Theory

II. Danckwert’s model/Penetration Theory

III. Interfacial barrier model/Double barrier or Limited

solvation theory.
I. Diffusion layer model/Film Theory :-

4
  Laju disolusi dijelaskan oleh persamaan Noyes & Whitney:

dc
= k (Cs- Cb)
dt
Where,
dc/dt= Laju disolusi obat
K= Konstanta Laju Disolusi
Cs= Konsentrasi Obat pada Stagnant Layer
Cb= Konsentrasi obat dalam bulk pada larutan pada waktu t

5
 Modified Noyes-Whitney’s Equation -

dC = DAKw/o (Cs – Cb )
dt Vh

Where,
D= diffusion coefficient of drug.
A= surface area of dissolving solid.
Kw/o= water/oil partition coefficient of drug.
V= volume of dissolution medium.
h= thickness of stagnant layer.
(Cs – Cb )= conc. gradient for diffusion of drug.
6
 Dissolution rate under non-sink and sink conditions.

zero order dissolution under sink

condition

first order dissolution under non-

sink condition
Conc. of dissolved drug

Time

7
II. Danckwert’s model/Penetration or surface renewal Theory :-

 Dankwert takes into account the eddies or packets that

are present in the agitated fluid which reach the solid-
liquid interface, absorb the solute by diffusion and carry it
into the bulk of solution.

 These packets get continuously replaced by new ones and

expose to new solid surface each time, thus the theory is
called as surface renewal theory.

8 KLECOP, Nipani 19 November 2010

9
  The Danckwert’s model is expressed by equation

dC dm A (Cs-Cb). γD
V = =
dt dt

Where,
m = mass of solid dissolved
Gamma (γ) = rate of surface renewal

10
 III. Interfacial barrier model/Double barrier or Limited solvation
theory :-

 The concept of this theory is explained by following

equation-

G = Ki (Cs - Cb)
Where,
G = dissolution rate per unit area,
Ki = effective interfacial transport constant.

11
Factors yang mempengaruhi laju disoslusi obat :
 Factors yang berhubungan dengan sifat fisiko kimia obat
 Kelarutan, sangat penting dalam mengontrol disolusi dari suatu
bentuk sediaan. Dari persamaan Noyes-Whitney dapat dilihat bahwa
kelarutan dapat menentukan laju disolusi
 Ukuran partikel dan luas permukaan obat
Two types of surface area –
Absolute surface area adalah luas permukaan total partikal
Effective surface area adalah luas permukaan yang terpapar langsung
dengan medium disolusi
Luas permukaan efektif sangan erat kaitannya dengan laju disolusi
Semakin besar luas permukaan efektif, semakin besar kontak dengan
medium dan semakin cepat laju disolusi

12
 Polymorphism and amorphism
 Bilamana suatu substansi memiliki lebih dari 1 bentuk kristal, bentuk
yang tidak sama menunjukkan polymorf dan menunjukkan penomena
polimorphism
 Polimorf yang stabil memiliki energi yang rendah, dan kelarutannya
rendah
 Polimorf yang metastabil memiliki energi yang besar dan kelarutan
yang tinggi

 Bentuk amorf dari obat tidak memiliki kristal internal, struktur

menggambarkan tingginya energi dan besarnya kelarutan dibanding
bentuk kristal
 Seperti bentuk amorp dari novobiocin larut lebih cepat 10 kali
dibanding bentuk kristalnya
amorphous > metastable > stable
 Bentuk garamnya
 Disolusi dari asam lemah dan basa lemah bisa ditingkatkan dengan
mengkonversi/mengubah kedalam bentuk garamnya
 Obat dengan asam lemah, suatu garam basa disiapkan seperti sodium
dan potasium dari barbiturat dan sulfonamid
 Obat basa lemah, suatu garam asam disiapkan seperti Hcl atau garam
sulfat dari obat alkaloid

 Hidrat / solvate
 Secara stokiometri tipe dari penambahan molekul pelarut yang
disatukan dalam kisi kristal dari bentuk solid disebut solvates
 Ketika pelarut berada pada gabungan obat dan air, solvates
dikenal dengan hidrat
 Solvates oganik memiliki kelarutan yang lebih besar
dibandingkan dengan non solvates
 Factors yang berhubungan dengan bentuk sediaan
 Pharmaceutical Eksipient
 Vehicle
 Diluents
 Lubricants
 Binders
 Surfactants
 Colorants
 Manufacturing processes
Method of granulation –

Wet granulation
Direct compression
Agglomerative phase of communication (APOC)
 Intensitas bahan pembuat kapsul
 Difusi dari cairan gastrointestinal ke dalam kapsul yang dibuat dengan
tekanan tinggi ke dalam kapsul menghasilkan brusting yang cepat dan
terdisolusi
 Pada cara pembuatan dengan tangan, itu menggambarkan kapsul
dengan partikel halus dan intensitas pengemasan yang rendah terhadap
pelepasan obat dan laju disolusinya menurun pada pori dari compact
dan penetrasi cairan GI rendah
Memperbaiki disolusi dari obat dengan
kelarutan yang rendah
 Lipid based formulations
 Size reduction technology
 Functional polymer technology
 Porous microparticle technology
 Controlled precipitation technology
 Inclusion complexes
 Solid dispersions
 Simple Eutectic mixtures
 IN-VITRO DISSOLUTION TESTING
MODELS

18
Uji Disolusi Menurut FI IV
 Uji disolusi digunakan untuk menentukan kesesuaian
dengan persyaratan disolusi yang tertera dalam masing-
masing monografi untuk sediaan tablet dan kapsul,
kecuali pada etiket dinyatakan bahwa tablet harus
dikunyah.
 Persyaratan disolusi tidak berlaku untuk kapsul gelatin
lunak kecuali bila dinyatakan dalam masing-masing
monografi.
Uji Disolusi Menurut FI IV
 Bila pada etiket dinyatakan bahwa sediaan bersalut enterik,
sedangkan dalam masing-masing monografi, uji disolusi atau
uji waktu hancur tidak secara khusus dinyatakan untuk
sediaan bersalut enterik, maka digunakan cara pengujian
untuk sediaan lepas lambat seperti yang tertera pada uji
pelepasan obat, kecuali dinyatakan lain dalam masing-masing
monografi.
 INTRODUCTION
 Alternative to in vivo bioavailability determination

 Dissolution testing – Official in pharmacopeias

 Quantify the extent of release of drug

 Routinely used by Q.C. and R&D

 Q.C. Evaluate – batch consistency

 R&D Prediction of drug release

21
1. Alat Uji Disolusi
 Rotating Basket Apparatus (Apparatus 1)
 A cylindrical basket made of #22 mesh is located centrally in
the vessel at a distance of 2 cm from the bottom and rotated
by a variable speed motor through a shaft.
 All metal parts like basket and shaft are made of stainless
steel 316.

23
 Rotating Paddle Apparatus (Apparatus 2)
 Here, basket is replaced with a stirrer.

 A small, loose, wire helix may be attached to the dosage

form that would otherwise float.

24
25
1. Alat Uji Disolusi

Alat 1 : Basket / Keranjang Alat 2 : Padle / dayung

 2. Uji Kesesuaian Alat

 Lakukan pengujian masing-masing alat menggunakan :

 1 tablet kalibrator disolusi FI jenis disintegrasi
 1 tablet kalibrator disolusi FI jenis bukan disintegrasi
sesuai dengan kondisi percobaan yang tertera.
 Alat dianggap sesuai bila hasil yang diperoleh berada dalam
rentang yang diperbolehkan seperti yang tertera dalam sertifikat
dari kalibrator yang bersangkutan.

27
3. Media Disolusi
 Gunakan pelarut seperti yang tertera dalam masing-masing
monografi.
 Bila Media disolusi adalah suatu larutan dapar, atur pH larutan
sedemikian hingga berada dalam batas 0,05 satuan pH yang tertera
pada masing-masing monografi.
 Gas terlarut dapat membentuk gelembung yang dapat merubah hasil
pengujian. Oleh karena itu, gas terlarut harus dihilangkan terlebih
dahulu sebelum pengujian dimulai.

28
DISSOLUTION MEDIUM EXAMPLE
Water Ampicillin caps., butabarbital
sodium tabs.
Buffers Azithromycin caps.,
paracetamol tabs.
HCL solution Cemetidine tabs.
Simulated gastric fluid Astemizole tabs., piroxicam
caps.
Simulated intestinal fluid Valproic caps., Glipizide tabs.

Surfactant solution Clofibrate caps, danazol caps

29
4. Waktu
 Bila dalam spesifikasi hanya terdapat satu waktu,
pengujian dapat diakhiri dalam waktu yang lebih
singkat bila persyaratan jumlah minimum yang
terlarut telah dipenuhi.
 Bila dinyatakan dua waktu atau lebih, cuplikan
dapat diambil hanya pada waktu yang ditentukan
dengan toleransi  2%.
5. Prosedur (1)

 Untuk kapsul, tablet tidak bersalut dan tablet bersalut bukan

enterik, masukkan sejumlah volume media disolusi seperti yang
tertera dalam masing-masing monografi ke dalam wadah,
pasang alat, biarkan media disolusi hingga suhu 37  0,5 °C,
dan angkat termometer.
 Masukkan 1 tablet atau 1 kapsul ke dalam alat, hilangkan
gelembung udara dari permukaan sediaan yang diuji dan segera
jalankan alat pada laju kecepatan seperti yang tertera dalam
masing-masing monografi.
5. Prosedur (2)

 Dalam interfal waktu yang ditetapkan atau pada tiap waktu yang
dinyatakan, ambil cuplikan pada daerah pertengahan antara
permukaan media disolusi dan bagian atas dari keranjang berputar
atau daun dari alat dayung, tidak kurang 1 cm dari dinding wadah.
 Lakukan penetapan seperti yang tertera dalam masing-masing
monografi. Lanjutkan pengujian terhadap bentuk sediaan tambahan.
5. Prosedur (3)

 Bila cangkang kapsul mengganggu penetapan, keluarkan isi tidak

kurang dari 6 kapsul sesempurna mungklin, larutkan cangkang
kapsul dalam sejumlah volume media disolusi seperti yang
dinyatakan.
 Lakukan penetapan seperti yang tertera dalam masing-masing
monografi. Buat koreksi seperlunya. Faktor koreksi lebih besar 25%
dari kadar pada etiket tidak dapat diterima.
6. Interprestasi

• Kecuali dinyatakan lain dalam masing-masing monografi,

persyaratan dipenuhi bila jumlah zat aktif yang terlarut dari
sediaan yang diuji sesuai dengan tabel penerimaan.
• Lanjutkan pengujian sampai tiga tahap kecuali bila hasil
pengujian memenuhi tahap S1 atau S2.
• Harga Q adalah jumlah zat aktif yang terlarut seperti yang
tertera dalam masing-masing monografi, dinyatakan dalam
persentase kadar pada etiket, angka 5% dan 15% dalam tabel
adalah persentase kadar pada etiket, dengan demikian
mempunyai arti yang sama dengan Q.
 TABEL PENERIMAAN

Tahap Jumlah satuan Kriteria Penerimaan

Pengujian yang diuji
S1 6 Tiap unit sediaan tidak kurang dari
Q+5%

Rata-rata dari 12 unit (S1 + S2) adalah

S2 6 sama dengan atau lebih besar dari Q
dan tidak satu unit sediaan yang lebih
kecil dari Q – 15%

Rata-rata dari 24 unit (S1 + S2 + S3)

adalah sama dengan atau lebih besar
S3 12 dari Q, tidak lebih dari 2 unit sediaan
yang lebih kecil dari Q – 15% dan tidak
satu unitpun yang lebih kecil dari Q –
25%
Contoh Uji Disolusi (Type 1) - Tablet Ampisilin
 Media disolusi : 900 ml air
 Alat tpe 1 : 100 rpm
 Waktu : 45 menit
 Prosedur :
 Lakukan penetapan jumlah C16H19N3O4S yang terlarut dengan
mengukur serapan filtrat larutan uji secara spektrofotometri, jika
perlu diencerkan dengan media disolusi dan bandingkan dengan
serapan larutan baku ampisilin BPFI yang diketahui kadarnya dalam
media yang sama.
 Toleransi :
 Dalam waktu 45 menit harus larut tidak kurang dari 75% (Q)
C16H19N3O4S dari jumlah yang tertera pada etiket
Contoh Uji Disolusi (Tipe 2) - Tablet Parasetamol

 Media disolusi : 900 ml larutan dapat posfat pH 5,8air

 Alat tipe 1 : 50 rpm
 Waktu : 30 menit
 Prosedur :
 Lakukan penetapan jumlah C8H9NO2 yang terlarut dengan
mengukur serapan filtrat larutan uji secara spektrofotometri, jika
perlu diencerkan dengan media disolusi dan serapan larutan baku
parasetamol BPFI dalam media yang sama pada panjang gelombang
serapan maksimum lebih kurang 243 nm.
 Toleransi :
 Dalam waktu 30 menit harus larut tidak kurang dari 80% (Q)
C8H9NO2 dari jumlah yang tertera pada etiket
Profil Disolusi
 Untuk melihat gambaran disolusi zat tiap satuan waktu
tertentu sehingga dapat digunakan untuk membandingkan
disolusi antar produk
 Dapat dianalisis dengan beberapa persamaan, diantaranya:
 Khans & Rhodes (Efisiensi Disolusi, ED)
 Lungen Bucher (Waktu terdisolusi 63,2%, Td)
Khans & Rhodes (Efisiensi Disolusi, ED)

 ED 30 = jumlah total zat terlarut sampai waktu 30 menit

 ED 60 = jumlah total zat terlarut sampai waktu 60 menit
 ED t = jumlah total zat terlarut sampai waktu t menit
 ED t = ( Luas daerah dibawah kurva) : (Luas total daerah
segiempat, t x 100%)
 Lungen Bucher
(Waktu terdisolusi 63,2%, Td)
 log[ -ln (1-m) ]= b log t - log a
Y = B X - A
m = jumlah zat terlarut dalam waktu t

 Terlarut 30% = m = 0.3, sehingga 1-m = 0.7

 Terlarut 50% = m = 0.5, sehingga 1-m = 0.5

 Td = waktu terdisolusi, yaitu a = Td^b

 Td dibaca dari grafik saat waktu berhubungan dengan ordinat - ln(1-m)
= 1, sehingga diperolah m = 0.632
 Jadi Td, menggambarkan waktu dimana obat terlarut 63,2%
 Contoh Soal
1. Dari hasil percobaan disolusi mikroenkapsulasi nifedipin selama
12 jam didapat
t (jam) A C
1 0,055 10,062
a = 0,1652 2 0,12 13,081
b = 0,02188 4 0,224 22,812
6 0,307 27,341
r = 0,998
8 0,612 37,395
12 0,812 44,662

Buatlah profil disolusi mikroenkapsulasi nifedipin tersebut, jika

medium yang digunakan adalah dapar fospat pH 7,8 sebanyak 900
ml dan hasil penetapan kadar sampelnya adalah 52,0158 mg dan
tentukan efisiensi disolusinya
t A C

1 0,259 19,395

2 0,269 19,835

4 0,319 22,112

6 0,391 25,437

8 0,83 45,488

12 1,105 58,04