İDİYOPATİKPULMONER FİBROZİS

(İPF)
Prof.Dr.Ahmet Ursavaş
TANIM- İNTERSTİSYEL AKCİĞER HASTALIĞI

 DPAH=DİAH (Diffüz interstisyel Akciğer Hastalığı)

 Akciğer parankimini (interstisyumu) tutan 200’e yakın hastalığın genel adıdır.

 İnterstisyum neresidir ?
 Pulmoner kapiller ile alveol duvarı arasındaki gaz değişim bölgesi
 Bronşlar ve vasküler yapıların etrafındaki, interalveolar alanın konnektif dokusu
 Subplevral doku
Bilinen ve bilinmeyen bir çok etken, interstisyel alanda birbirine benzeyen patofizyolojik, klinik ve radyolojik
değişiklikler oluşturur

İAH’nın bilinen nedenleri
(örn, ilaçlar, kollajen vasküler
hastalık, maruziyetler, genetik)
İPF (UİP):
idiyopatik
pulmoner fibrozis
İnterstisyel Akciğer Hastalığı (İAH)
Granülomatöz İAH’ler Özgün durumlar
İdiyopatik interstisyel (örn, PAP, EG ve EP, LAM,
pnömoniler (İİP’ler) (örn, sarkoidoz, fungal,
kapillaritis, sınıflandırılamayan
mikobakteriyel)
İAH)
Diğer İİP’ler
NSİP: nonspesifik RB-İAH: respiratuar
interstisyel pnömoni bronşiyolit interstisyel
akciğer hastalığı
AİP: Akut interstisyel DİP: deskuamatif
pnömoni interstisyel pnömoni
KOP: kriptojenik LİP: lenfositik interstisyel
organize pnömoni pnömoni
AFOP: Akut fibrinöz ve İPPFE: idiyopatik
organize pnömoni plöroparenkimal fibroelastozis
TANIM- İDİYOPATİK PULMONER FİBROZİS (İPF)

 İPF Tanım
 Histopatolojik veya radyolojik olarak akciğerde «usual interstisyel
pnömoni» paterni görülen,
 etyolojisi bilinmeyen,
 geri dönüşsüz,
 progresif ölümle sonuçlanan,
 kronik fibrotik
 interstisyel akciğer hastalığıdır
Epitel hasarı Onarım mekanizmalarında anormallik

1
4
Profibrotik mediatörlerin alveol içine salımı

3 2
Fibroblastların proliferasyonu ve myofibroblastların ortaya çıkması

2
Fibroblastik odaklarda organizasyon, kollajen salımı ve fibrosiz 1
1 4

Normal akciğer yapısının çökmesi ile bal peteği akciğer 3 2

GENETİK ???

Viral enfeksiyonlar
GÖR
Sigara
Oksidanlar
Yaşlanma
Çevresel ve mesleksel maruziyetler
DİFFÜZ PARANKİMAL LEZYON TANI

 İnterstisyel Akciğer Hastalığı Anamnez- fizik muayene

Laboratuvar
 Enfeksiyon
Radyolojik bulgular
 Malignite
Bronkoskopi ve BAL

 Eozinofilik Akciğer Hastalığı Akciğer biyopsisi

 İPF ANAMNEZ

 Genel anamnez kuralları

 Demografik özellikler
 Yaş - cinsiyet
 Mesleksel ve çevresel maruziyetler
 İlaçlar
 Sigara
 Semptomlar
 Komorbiditeler
İPF YAŞ VE CİNSİYET

268.8
Her 100,000 kişideki oran

223.3

116.7 111.1 110.7

77.5
54.8
35.9
17
14.8
50–59 60–69 70–79 80–89 90+
Yaş, yıllar
Men Women
 İPF ANAMNEZ

 Genel anamnez kuralları

 Demografik özellikler
 Yaş - cinsiyet
 Mesleksel ve çevresel maruziyetler
 İlaçlar
 Sigara
 Semptomlar
 Komorbiditeler
ANAMNEZ (MESLEK- ÇEVRE- İLAÇ)

 Meslek
 Pnömokonyozlar: Asbestozis, silikozis, KİP
 Hipersensitivite pnömonisi
 Çevre
 Asbest maruziyeti
 Hipersensivite pnömonisi
 İlaç
 Amiodaron, Bleomisin, MTX, sefalosporinler,
….
 Radyoterapi
İLAÇLARA BAĞLI DPAH
İPF SEMPTOMLAR VE MUAYENE

 Öksürük
 Kuru vasıflı
 Nefes darlığı
 Efor dispnesi
 Göğüs ağrısı, yan ağrısı
 Hemoptizi
 Olası etyolojiye yönelik ekstrapulmoner semptom ve bulgular
FİZİK MUAYENE

 Solunum sistemi fizik muayenesi

 Selofan raller

 Çomak parmak

 Siyanoz

 Kor pulmonale
ÇOMAK PARMAK NEDENLERİ

Çomak Parmak

Pulmoner İPF, Tüberküloz, Bronşektazi, Akciğer absesi, Ampiyem, Akciğer kanseri, Kistik
Fibrozis

Kardiyovasküler İnfektif endokardit, siyanotik konjenital kalp hastalıkları

Diğer Ülseratif kolit, karaciğer sirozu

AYIRICI TANIDA
EKSTRAPULMONER BULGULAR
Belirti-bulgu Ayırıcı Tanı
Ateş Enfeksiyon, kollajenöz, vaskülit, HP, COP, EP, ilaçlar

Eritema Nodozum Sarkoidoz, Behçet, kollajenöz, tüberküloz

Makülopapüler rash Kollajenöz, amiloidoz, ilaç
Heliotrop rash Dermatomyozit, polimyozit
Cafe-au-lait Nörofibromatozis
Reyno fenomeni Skleroderma, İPF
Üveit Sarkoidoz, Behçet
Keratokonjunktivit Sjögren sendromu
Ağız-göz kuruluğu Sjögren, sarkoidoz
Belirti-bulgu Ayırıcı Tanı

Sistemik hipertansiyon Kollajenöz, vaskülit

Glomerulonefrit Kollajenöz, WG, Goodpasteur, sarkoidoz, vaskülit

Nefrotik sendrom SLE, ilaç, amiloidoz

Diabetes insipidus PLLH, sarkoidoz

Renal kitle LAM, tuberoskleroz

Hepatosplenomegali Sarkoidoz, PLLH, Amiloidoz, kollajenöz

Lenfadenomegali Sarkoidoz, lenfoma, lenfanjitis karsinomatoza

Artrit Sarkoidoz, kollajenöz, vaskülit

Myozit Kollajenöz

Kemik tutulumu PLLH, sarkoidoz, lenfanjitis karsinomatoza

 LABORATUVAR- SEROLOJİK TESTLER

 Çoğu uzman görüşü

 Occult kollajen doku hastalıklarının gösterilmesi için serolojik testlerin
yararlı olduğu yönündedir

 Kollajen doku hastalıklarının varlığını göstermede serolojik testler

 spesifik değildir ve yanlış pozitiflik oranları yüksektir
 ≥ 55 yaş sağlıklı insanlarda RF ve ANA pozitiflik oranları yüksektir
LABORATUVAR- SEROLOJİK TESTLER

İnterstisyel akciğer hastalığı saptanan bir olguda herhangi bir otoantikor pozitifliği
«kollajen doku hastalığı» var demek için yeterli değil…

Bu hastalar için Romatoloji konsültasyonu öneriliyor

 GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLERİ

• Yüksek rezolusyonlu bilgisayarlı tomografi (HRCT) interstisyel akciğer hastalıklarının tanı ve ayırıcı
tanısında temel rol oynar

• ≤ 1.5 mm olan HRCT kesitleri ayırıcı tanı için önemlidir

• Radyolojik UİP/İPF paterni son konsensüs raporlarında 3 grupta incelenmiştir

• UIP paterni
• Possibl UIP
• İnconsistent UIP
Subplevral ve Subplevral ve Subplevral ve
bazal predominans bazal predominans bazal predominans

Bal peteği Retiküler patern Minimal retiküler lezyon veya

Periferik traksiyon Buzlu cam- Erken UİP
bronşektazisi

Fibrozis var ama dağılımı

uyumsuz
TİPİK UİP
Probable UİP
Gerçek
İndeterminate
NonİPF- Alternatif Tanı
RADYOLOJİK OLARAK HANGİ GRUPTADIR ?

a) Tipik UİP

b) Probable (Muhtemel-olası) UİP

c) İndeterminate (belirsiz) UİP

d) Non-İPF
RADYOLOJİK OLARAK HANGİ GRUPTADIR ?

a) Tipik UİP

b) Probable (Muhtemel-olası) UİP

c) İndeterminate (belirsiz) UİP

d) Non-İPF
RADYOLOJİK OLARAK HANGİ GRUPTADIR ?

a) Tipik UİP

b) Probable (Muhtemel-olası) UİP

c) İndeterminate (belirsiz) UİP

d) Non-İPF
RADYOLOJİK OLARAK HANGİ GRUPTADIR ?

a) Tipik UİP

b) Probable (Muhtemel-olası) UİP

c) İndeterminate (belirsiz) UİP

d) Non-İPF
BAL VE BİYOPSİ ?

 BAL ? Transbronşiyal biyopsi ?

 Bronkoskopik kriyobiyopsi ?

 VATS biyopsi ?
 BAL HANGİ DURUMLARDA İŞE YARAR ?

Ekarte edilmesi gereken durumlar BAL ile tanı alabilecek İAH

• Alveolar hemoraji • Sarkoidoz

• Eozinofilik akciğer hastalıkları • Pulmoner langerhans hücreli histiositozis
• Malignite • Kronik hipersensitivite pnömonisi
• Enfeksiyonlar
BİYOPSİ YÖNTEMLERİ
 Diffüz Parankimal Akciğer Hastalığı
Semptom, grafi, spirometri, DLCO

DPAH için tanımlanabilir bir neden ?

Kollajenöz, meslek, çevre, ilaç ….

YOK VAR

Akciğer HRCT bulguları İPF değil

Tipik UİP paterni UİP tutarsız

İPF Biyopsi
SOLUNUM FONKSİYON TESTLERİ
 Spirometri
 Basit Spirometri
 Reversibilite testi
 Bronş provokasyon testi
 Karbonmonoksit difüzyon testi (DLCO)
 Gaz dağılım testleri
 Helyum dilüsyon tekniği
 Nitrojen washout
 Body pletismografi
 Kardiyopulmoner egzersiz testi
 Arter kan gazı
MORTALİTE
 İPF İLE SAĞKALIM ORANI
SAĞKALIM ORANLARININ KARŞILAŞTIRILMASI
İPF’de 5 yıllık sağkalım oranı bir çok kanser türünden daha düşüktür

100
İPF’de 5 yıllık sağkalım oranı %20-40 89

80
Median sürvi 3.5 yıl
65
5 yıllık sağkalım oranı (%)

60.3
60

46
40
40

3
1
20 16

0
Akciğer kanseri İPF Yumurtalık kanseri PAH Kolorektal kanser Meme kanseri
Ley B, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:431–440; Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788–824; Kim DS, et al. Proc Am Thorac Soc 2006;3:285–292.
TEDAVİ
SORU: EN İYİ ÇÖZÜM NE OLABİLİR ?

a) Genetik ve çevresel tetikleyicileri belirleyip uzaklaştırmak

b) Oksidatif steresi azaltmak
c) Profibrotik/antifibrotik dengeyi değiştirmek
d) Ekstrasellüler kollajen birikimini engellemek
e) Fibrozis gelişmiş alanlarda yeni canlı hücreler oluşturmak
Genetik risk faktörlerini belirleyelim

Hasarı başlatan faktörleri engelleyelim

Antioksidanlar ile oksidatif stresi azaltalım

Antifibrotikler ile dengeyi değiştirelim

Ekstrasellüler kollajen birikimini engelleyelim

Fibrozis gelişmiş alanlarda yeni canlı hücreler

oluşturalım
ANTİFİBROTİK TEDAVİ

Nintedanib

Pirfenidon
NINTEDANIB
GÜÇLÜ BİR HÜCRE İÇİ TİROZİN KİNAZ İNHİBİTÖRÜ

Bir indolinon türevi olan nintedanib;

vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF)

platelet-kökenli büyüme faktörü (PDGF) ve

fibroblast büyüme faktörü (FGF)

reseptörlerini hedef alır

Hilberg F, et al. Cancer Res 2008;68:4774–4782. 2. Wollin L, et al. J Pharmacol Exp Ther 2014;349:209–220.
 Fibroblastların migrasyonunu

Myofibroblastların fibroblastlara dönüşümünü

Fibroblastların proliferasyonunu

Ekstrasellüer matrixte fibrotik doku birikimini azaltır

 PİRFENİDON

 Peptid olmayan sentetik bir moleküldür

 Molekül ağırlığı düşüktür (FW = 185,22 g/mol)

CH3

 Keton taşıyan piridin halkası içeren bir piridondur

National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Database; CID=40632,https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/40632. Accessed Aug 2017.
Kesin etki mekanizması açıklık kazanmamış olmasına karşın, in vitro ve
in vivo araştırmaların sonuçları, pirfenidonun birkaç biyolojik etkisi olduğunu
göstermektedir

Antifibrotik
• Güçlü bir fibrogenez mediatörü olan TGF-b'nin sentezini ve aktivitesini inhibe eder
• Fibroblast proliferasyonunu inhibe eder
• Kollajen sekresyonunu azaltır
• Fibrotik uyaranlara yanıt olarak pro-fibrotik genlerin ekspresyonunu azaltır

Anti-enflamatuvar
• Endotoksinle stimüle edilen hücrelerde, TNF-a sekresyonu azaltır
• Profilaktik pirfenidon kullanımı fareleri endotoksik şoktan korur
– Pro-enflamatuvar sitokin düzeyleri azalır
– Anti-enflamatuvar sitokin düzeyleri artar
TGF-β, dönüştürücü büyüme faktörü-β; TNF-α, tümör nekroz faktörü-α.

Antioksidan
• Deneysel sirozda etkili bir antioksidandır ve antifibrotik aktivitesi vardır
 Nintedanib Pirfenidon

Doz ve uyum Günde 2 kez 150 mgr Günde 3 kez 3 kapsül veya 4 tablet
Doz titrasyonu gerekmez İlk 2 hafta doz titrasyonu gerekir

Klinik etki Birincil sonlanım noktası FVC Birincil sonlanım noktası FVC
3 klinik çalışmada da olumlu sonuç 3 klinik çalışmanın 2’sinde olumlu sonuç

Alevlenme Alevlenme sıklığını azaltır Alevlenme verisi yok- hastane yatış sıklığı azaltmış

Yan etki Diare, epistaksis Fotosensitivite, GIS yan etkileri

%90 olguda hedef doza ulaşılmış %80 olguda hedef doza ulaşılmış
Uygulama Yan etki halinde doz azaltımı ve tedaviye ara 2 haftadan fazla tedavi ara verilirse yeniden titrasyon gerekir
verilmesi, titrasyon gerekmez

Mortalite INPULSIS çalışmaları: HR 0.70, AD CAPACITY çalışmaları: HR 0.77, AD

TOMORROW&INPULSIS 1-2 çalışmalarının Capacity ve ASCEND ortak analiz, 52. Haftada

ortak analizi, tedavi altında mortalite riskinin mortalite değerlendirmesinde olumlu sonuç elde
%43 azaltıldığını gösterdi (p=0.027) edilmiş: HR 0.52 (p=0.01)
TEŞEKKÜRLER