Opća toksikologija

- drugi dio -
 TOKSIKOKINETIKA
TOKSIKOKINETIKA proučava kvantifikaciju vremenskog trajanja i
kretanja toksikanata u tijelu tokom raznih procesa apsorpcije,
distribucije i eliminacije ili klirensa (metabolizam i/ili izlučivanje)
toksikanata.

Ovo je nauka o tome kako tijelo "upravlja" toksikantima što se

reflektira njihovim plazma-koncentracijama u različitim vremenskim
tačkama.
 TOKSIKODINAMIKA
TOKSIKODINAMIKA bavi se biohemijskim i fiziološkim efektima
toksikanata i determinacijom mehanizama ovih aktivnosti.

Daje odgovore na pitanja:

 Način na koji otrov djeluje na organizam.
 Efekat koji nastaje dejstvom otrova.
 Odgovor organizma na dejstvo otrova.
 EKSPOZICIJA
potencijalnim toksičnim supstancama
Glavni oblici ekspozicije su:
 preko kože (dermalna),
 respiratornog (inhalacija), ili
 probavnog sistema (ingestija).

Kod izlaganja bilo kojoj koncentraciji materije određeno vrijeme,

vjerovatnije je da će unos inhalacijom izazvati više štetnih promjena nego
unos oralnim putem, koji je štetniji nego dermalna izlaganja. Izloženost
očiju može imati ozbiljne posljedice i također se mora uzeti u obzir.

Supstance koje podliježu metaboličkoj aktivaciji u jetri izazivaju veće

toksične efekte ako se unose oralnim nego inhalacionim ili dermalnim
putem. Ako supstanca podliježe detoksikaciji u jetri, njena toksičnost bit
će manja ako se unese oralnim nego inhalacionim putem.
Dužina ekspozicije

Dužina ekspozicije može biti: akutna, subakutna, subhronična i

hronična.
 Akutna ekspozicija definira se kao ekspozicija jednoj dozi agensa
tokom 24 sata ili kraće.
 Ponovljena ili višekratna ekspozicija agensima može biti subakutna
(ako se doze daju u jednakim vremenskim intervalima do mjesec
dana), subhronična (1-3 mjeseca) i hronična (duže od 3 mjeseca).

Toksični efekti neke toksične materije mogu biti veoma različiti

zavisno od toga da li je izloženost jednokratna ili višekratna.
Frekvencija ili učestalost unosa u organizam

Frekvencija ili učestalost unosa u organizam je drugi vremenski

zavisan faktor koji je u direktnoj vezi s brzinom eliminacije toksične
materije iz organizma.

 Ako se materija sporo eliminira iz organizma, onda se češćim

unosom može postići kumulativan efekat, a tkiva neće imati
mogućnosti da se fiziološki oporave.
 Ako se materija brže eliminira i ako je interval između unosa duži,
tkiva i organi imaju više vremena da se prilagode nastaloj promjeni
(aktivirat će se fiziološki mehanizmi oporavka).
 APSORPCIJA
Koža je najveći organ ljudskog tijela i ima primarnu funkciju fiziološke
barijere za apsorpciju toksikanata.

Drugi način ulaska u tijelo je kroz respiratorni i probavni sistem, koji su

manje otporni na apsorpciju toksikanata u odnosu na kožu.

Ukupan unos toksikanta zavisi od njegove prisutne količine i

rastvorljivosti uključenih transportnih procesa.
APSORPCIJA

Nakon apsorpcije, toksične molekule mogu se kretati u tijelu na dva

načina: pomoću toka raznih transfera (npr. krvotok) i difuzijom raznim
nosačima.

FAKTORI koji utiču na apsorpciju:

 Rastvorljivost supstance (brže se resorbuju supstance u vodenom rastvoru),
 Koncentracija supstance na mjestu resorpcije (brže se resorbuju ako su u
obliku koncentrovanih rastvora),
 Prokrvljenost tkiva (bolja prokrvljenost tkiva ubrzava resorpciju),
 Veličina površine kroz koju se supstanca resorbuje (brža je resorpcija ako je
izložena veća površina).
APSORPCIJA - ćelijske membrane

Ćelijske membrane su predominantno lipidni matriks ili se mogu

smatrati lipidnom barijerom s prosječnom širinom membrana približno
75 Å (angstrema). Membranske barijere variraju od relativno debelih u
oblasti kože do relativno tankih u plućima. U svim slučajevima
membrane tkiva, ćelija i organela ćelija su relativno slične.
APSORPCIJA - ćelijske membrane (mehanizmi
transporta)
Četiri su glavna puta kojim male molekule prolaze kroz biološke
lipidne membrane:
1) Pasivna difuzija. Difuzija je moguća kroz lipidne membrane. Većina
toksikanata prolazi kroz membrane jednostavnom difuzijom na
bazi gradijenta koncentracije.
APSORPCIJA - ćelijske membrane (mehanizmi
transporta)
2) Filtracija. Difuzija je moguća kroz pore. Akvatične pore imaju mali
dijametar za difuziju većine lijekova i toksikanata, mada su
značajniji za kretanje vode i malih polarnih molekula (npr. uree).
APSORPCIJA - ćelijske membrane (mehanizmi
transporta)
3) Specijalni transport. Transport uz pomoć nosača molekula.
APSORPCIJA - ćelijske membrane (mehanizmi
transporta)
4) Endocitoza. Transport se obavlja u obliku pinocitoze za tečnosti i
fagocitoze za čvrstu hranu. Pinocitoza je značajna za neke
makromolekule (npr. insulin).
APSORPCIJA - gastrointestinalna

Epitel jednjaka sprečava apsorpciju supstanci iz

ove regije probavnog sistema.
Glavnina apsorpcije dogodit će se u crijevima
(gdje je pH=6), a u određenom stepenu u
želucu (pH=1-3).
Apsorpcija u ustima i rektumu može se pojaviti
u posebnim uslovima.
Prisutni mikrovili u crijevima 600 puta
povećavaju površinu u odnosu na šuplje cijevi
uporedivih dužina, tako da je apsorpcija u ovom
dijelu značajna.
U debelom crijevu nema apsorpcije, osim
apsorpcije vode.
APSORPCIJA - gastrointestinalna

Većina apsorpcije u probavnom sistemu je pasivna

difuzija, osim za hranjive materije, glukozu,
aminokiseline, te lijekove koji izgledaju poput ovih
materija, a koji se apsorbiraju aktivnim transportom.

Količina apsorbirane supstance prostom difuzijom

proporcionalna je izloženoj površini, propustljivosti
epitela, kao i vremenu zadržavanja u segmentima
probavnog sistema, a zavisi i od liposolubilnosti i
stepena jonizacije supstance.

Ako su toksikanti u čvrstom stanju ili ako su slabo

rastvorljivi u probavnom sistemu, brzina apsorpcije bit će
mala.
APSORPCIJA - gastrointestinalna

Slabe organske baze se bolje apsorbiraju u crijevima, jer su u tom

dijelu u liposolubilnom obliku. Vrlo jake baze (tubocurarin,
sukcinilholin) i jake kiseline ne apsorbiraju se u značajnoj mjeri u
probavnom sistemu.

Sitnije čestice toksikanata lako se apsorbiraju u vodenom rastvoru.

Vrlo velike molekule, kao što su bakterijski endotoksini i azotni spojevi,
apsorbiraju se endocitotičkim mehanizmima.

U probavnom sistemu postoje i posebni transportni sistemi za

apsorpciju hranjivih sastojaka i elektrolita (npr. transport željeza
pomoću kompleksa željezo-protein koji se naziva feritin).
 APSORPCIJA - dermalna
Na dermalnu apsorpciju utječu određeni biološki
faktori. Koža je permeabilna za određene toksikante
i dermalna ekspozicija određenim toksičnim
materijama može dovesti do teških sistemskih
trovanja.

Faktori kože koji utječu na dermalnu apsorpciju:

-debljina kože,
-sastav lipida i prokrvljenost,
-prethodna oboljenja kože, posebno inflamacija.

Faktori okoline koji utječu na dermalnu

apsorpciju:
-temperatura i vlažnost zraka.
APSORPCIJA - respiratorna
Apsorpciji u plućima prethode zaštitne strukture (nos, usta, ždrijelo,
traheja, bronhi, bronhioli) koji mogu smanjiti toksičnost materija iz
zraka, posebno čestica. U tim strukturama je mala apsorpcija ili
apsorpcije uopće nema.
 APSORPCIJA - respiratorna

Ćelije duž respiratornog trakta mogu apsorbirati

agense što može dovesti do toksikološkog
odgovora. Mjesto apsorpcije je alveolo-kapilarna
membrana koja je vrlo tanka (0,4-1,5 μm) kroz
koju prolazi alveolarni zrak u krv. Kratko
rastojanje omogućava brzu razmjenu
gasova/para. Velika površina (50 puta veća nego
koža) raspoloživa je za apsorpciju, uz značajan
protok krvi u tom području.

Faktori koji određuju brzinu i stepen apsorpcije

gasova u plućima je rastvorljivost tog gasa i
prokrvljenost tkiva (važna i za transport).
APSORPCIJA - respiratorna

Prolaz aerosola i čestica može biti

onemogućen u gornjim dijelovima
respiratornog trakta gdje djeluje
efikasan filter koji sprečava prolazak
čestica do alveola.

Mukus (sluz) duž respiratornog sistema

vezuje čestice i sprečava prolazak do
alveola, a mukocilijarni aparat u traheji
vezuje i pomjera čestice do traheje,
kao i do jednjaka gdje se mogu
progutati, a mogu se i apsorbirati u
probavni sistem.
APSORPCIJA - respiratorna

Osim gornjih puteva klirensa,

plućni fagociti su vrlo aktivni u
gornjim i donjim putevima
respiratornog trakta i mogu se
vezati za mukusne cilije.
Fagociti mogu direktno dospjeti u
limfu, gdje se toksikanti odlažu duži
period. Ako se ne fagocitiraju,
čestice veličine ≤1μm mogu
dospjeti u alveolarni dio u plućima.
 DISTRIBUCIJA
Nakon apsorpcije, toksične materije se distribuiraju u tkiva i organe.

Brzina distribucije zavisi od protoka krvi i brzine difuzije iz krvnih

kapilara u tkiva, kao i od njihovog afiniteta prema tkivima.

Proces distribucije nakon apsorpcije zavisi od raznih fizioloških faktora

i fizičko-hemijskih karakteristika toksikanata.
NEKOLIKO FAKTORA UTJEČE NA DISTRIBUCIJU TOKSIKANATA:
- masa tkiva i prokrvljenost,
- liposolubilnost i molekularna masa toksikanata,
- vezivanje za proteine,
- afinitet za ciljna tkiva,
- anatomske barijere,
- procesi eliminacije.
Krvno-moždana barijera
Krvno-moždana barijera ograničava distribuciju toksikanata u centralni
nervni sistem.

Hidrosolubilne molekule teško prolaze kroz uske pore u endotelu

kapilara.
Liposolubilne molekule prolaze kroz epitel kapilara, tako da
liposolubilne supstance lakše prolaze u mozak.
Placenta
Toksikanti prolaze kroz placentu prostom difuzijom, a to se dešava
uglavnom u slučaju liposolubilnih supstanci.

U placenti se može vršiti biotransformacija nekih jedinjenja.

 RASPODJELA U TKIVIMA
Toksične materije koje imaju sposobnost da prolaze kroz ćelijske
membrane široko se distribuiraju u organizmu, za razliku od toksičnih
materija koje slabije prolaze kroz ćelijske membrane te imaju
ograničenu distribuciju.

 Cirkulatorni sistem i komponente krvotoka učestvuju u transportu

toksikanata do ciljnih tkiva i depoa, ali plazma-proteini imaju
značajniju ulogu u tom procesu.
 Plazma-protein vezivanje može utjecati na distribuciju jer su samo
nevezani toksikanti slobodni ili raspoloživi za difuziju kroz ćelijske
membrane.
RASPODJELA U TKIVIMA - depoi

Jetra i bubreg kao depoi

Jetra i bubreg imaju veliki afinitet za
vezivanje i u njima se kumulira najviše
toksičnih materija.

U jetri se vrši biotransformacija određenih

toksikanata.
RASPODJELA U TKIVIMA - depoi
Masno tkivo kao depo
Liposolubilne toksične materije lako
prolaze kroz ćelijske membrane i ulaze
u tkiva. Rastvaraju se i kumuliraju u
masnom tkivu.
Deponiranjem u masnom tkivu
smanjuje se njihova koncentracija u
krvi, a u nekim fiziološkim ili
patološkim stanjima može doći do
njihove mobilizacije iz masnog tkiva u
krvotok i do pojave efekata
toksičnosti.
RASPODJELA U TKIVIMA - depoi
Kosti kao depo
U kostima se nakupljaju određena jedinjenja koja sadrže olovo,
stroncij, fluoride i dr.
 BIOTRANSFORMACIJA
(METABOLIZAM)
Procesima biotransformacije lipofilna jedinjenja se pretvaraju u
hidrosolubilnije metabolite.

Povećana hidrosolubilnost smanjuje sposobnost metabolita da prolaze

kroz biološke membrane i na taj način se ograničava njihova
distribucija u neka tkiva i organe, te se ubrzava ekskrecija putem urina i
žuči.

Reakcije biotransformacije su:

 reakcije oksidacije,
 redukcije i hidrolize kao reakcije I faze, i
 reakcije konjugacije kao reakcije II faze.
 ELIMINACIJA
Bubrezi su veoma efikasni u procesu eliminacije toksičnih materija i
njihovih metabolita iz organizma.
• Bubrezi su efikasni u procesu
eliminacije otrova i njihovih
metabolita iz organizma
mehanizmima glomerularne
efiltracije, tubularne ekskrecije
pasivnom difuzijom i aktivnom
tubularnom sekrecijom.
• Urinom se dobro izlučuju
hidrosolubilna, polarna jedinjenja i
joni.
• Ako je pH urina niži, baze će se
bolje izlučivati, a ako je pH viši,
onda će se bolje izlučivati kiseline.
 ELIMINACIJA
Eliminacija putem žuči: značajno doprinosi ekskreciji toksičnih
materija. Određene supstance prelaze u krv i nakon toga u crijeva gdje
se mogu eliminirati fecesom ili se ponovo reapsorbirati.

• Eliminacija preko žuči doprinosi

eliminaciji otrova, lijekova i njihovih
metabolita putem fecesa.
• Putem žuči eliminišu se bilirubin,
olovo, arsen, mangan i metaboliti
niza jedinjenja.
• Preko fecesa mogu se eliminisati i
otrovi koji u crijeva nisu ušli preko
žuči (iz nesvarene hrane,
neresorbovani dijelovi otrova, ili
otrovi koji su iz krvi direktno prešli u
crijevni sadržaj).
 ELIMINACIJA
Preko izdahnutog zraka eliminiraju se supstance koje su na sobnoj
temperaturi u obliku gasa.

• Visoko isparljive tečnosti isključivo

se eliminišu preko pluća.
• Gasovi koji se ne rastvaraju u krvi
brzo se eliminišu, dok se oni koji se
bolje rastvaraju u krvi sporije
eliminišu.
 ELIMINACIJA
Moguća je i eliminacija toksina majčinim mlijekom.

• Otrovi prelaze u mlijeko

difuzijom.
• Bazne supstance se mogu
koncentrisati u mlijeku, dok se
kisele supstance koncentrišu u
plazmi.
• U mlijeku se mogu naći otrovi:
organohlorni, organofosforni
insekticidi, dioksini, etanol i dr.