Alvadásgátló gyógyszerek

Dr. Pankaczi Andrea

Dr. Lima Nikoletta
PTE KK AITI
2018.10.08
 Tartalom
• A véralvadási rendszer tényezői
• A haemostasis alapmechanizmusai
• A véralvadási kaszkád -a fibrinképzés
• Antikoagulánsok
• Heparin (UFH, LMWH)
• Pentaszacharidok (fondaparinux)
• Kumarin származékok
• Hirudin
• Új orális antikoagulánsok
• Klinikai gyakorlat
 Virchow triász -a véralvadási rendszer
Alvadási viszonyok
tényezői Érfal
•Malignitás Műtét, trauma
•lupus anticoagulans
•thrombophiliák:
• AT III, protein-S, protein-C hiány
•mutatio (Factor VLeiden)
•myeloproliferatív betegségek,
• policythaemia
•nephrosis sy
•terhesség, fogamzásgátlók
•colitis ulcerosa
Áramlási viszonyok
Immobilizáció, terhesség, obezitás, idős kor

•Vörös trombus: vénás oldal, fibrinhálóból, trombocitákból, fehér- és vörösvérsejtekből áll alvadási faktorok szerepe
meghatározó → antikoaguláns kezelés
•Fehér trombus: az artériás oldal, nem tartalmaz vvt-t, megfigyelhetők benne a Zahn-féle vonalak, a vérlemezkék
szerepe hangsúlyosabb → terápiában vérlemezke gátlás
• Vegyes trombus: Mindkét trombus típus sajátságait hordozza. Lehet koncentrikus és longitudinális szerkezetű.
Utóbbi esetben a keringési irányt tekintve disztálisan fehér a trombus, proximálisan réteges felépítésű.
 A haemostasis alapmechanizmusai
• Fiziológiás körülmények között az érpályában lévő vér nem alvad meg ‹−› az érpálya megsérül, olyan
folyamatok indulnak el, amelyek a vér lokális alvadása és végső soron az érpálya integritásának helyreállítása
irányába hatnak
• Az érsérülés által kiváltott
• helyi érszűkület, amely egyrészt az érfalsimaizmok közvetlen reakciója, másrészt a lokálisan felszabadult
érszűkítő anyagok (tromboxán A2, szerotonin, adrenalin) hatására jön létre
• közben a thrombocyták kitapadnak a sérülés révén szabaddá vált subendothelialis kollagén rostokhoz és a
károsodott endothelhez, aktiválódnak, majd összecsapzódnak (aggregálódnak). Az érsérülés helyén
kialakul egy thrombocytadugó
• elindul a véralvadás folyamata, amely vérben oldhatatlan fibrinháló képződéséhez vezet, és az a vér sejtes
elemeivel együtt létrehozza a sérülést véglegesen és stabilan elzáró alvadékot
• az alvadékképződést, amely néhány perc alatt lezajlik, lassan követi az órákat, napokat igénylő reparációs
folyamatsor, amely az alvadék eltávolítását (fibrinolízis) és a fiziológiás állapot helyreállítását
(sejtproliferációs folyamatok, az érendothel folytonosságának helyreállítása) eredményezi.
• A felvázolt eseménysorból három elemet célszerű a farmakológiai beavatkozási lehetőségek szemszögéből
megvizsgálni:
a thrombocyták szerepét,
a fibrinképződés folyamatát
fibrinolízist.
A véralvadási kaszkád - fibrinképzés folyamata I.
• Az alvadási (koagulációs) kaszkád több lépcsős reakciósorozat, amelynek során egy-egy
proenzim aktív enzimmé alakul át → rövid időn belül fibrinszálakból álló fehérjeháló jön
létre
• A klasszikus elképzelés szerint a proenzimek aktiválódása két úton indulhat el
• sérült felületen jellemző az in vivo (külső indítású, azaz extrinsic) alvadási út
• kémcsőbe levett vér az in vitro (belső indítású, azaz intrinsic) út
/Az érpályában lezajló véralvadási folyamat jellemzően az extrinsic úton indul el,
miközben az intrinsic út legtöbb lépése nélkülözhetetlen pozitív visszacsatolási
tényezőként vesz részt benne /

Manapság inkább a cell-based modell elfogadott…pl., hogy a folyamatok működésének

alapja a sejtfelszín (trombociták felszínén zajlik)…
 A véralvadási kaszkád - fibrinképzés folyamata II.
• Az érfal sérülésekor az endothelsejtek membránjában speciális fehérjék, ún. szöveti faktorok (SzF) válnak
szabaddá. A szöveti faktorok a VII faktorral aktív komplexet képeznek, és ez a X faktor aktiválásához (Xa)
vezet.
• A VIIa-SzF komplex a X mellett a IX faktort is aktiválja, és a IXa elősegíti és nagymértékben felgyorsítja a
X → Xa átalakulást. Ez utóbbi reakció egy aktivátor komplex keletkezését igényli, amelyhez szükség van a
IXa faktoron kívül Ca-ionokra, negatív töltésű foszfolipid-felületre (az aktivált thrombocyták membránja
biztosítja) és egy a reakciót felgyorsító regulátor fehérjére (VIIIa faktor, amely az enzim és szubsztrátja
megfelelő térbeli elrendezésű kötődését segíti elő).
• A VIII faktor aktiválásában elsősorban a trombin, kisebb mértékben a Xa játszik szerepet
/Az aktivátor komplexben szereplő VIII és IX faktor jelentőségét mutatja, hogy genetikai eredetű
hiányukban alakul ki a két közismert súlyos alvadási zavar, a haemophilia A, illetve haemophilia B/
• Az előző lépésben képződött Xa szerepe, hogy egy újabb aktivátor komplexet képezve a protrombin →
trombin átalakulást katalizálja.
• A trombin az alvadási kaszkád kulcsmolekulája. Egyrészt hasítja a fibrinogént, és a képződött fibrin
monomerekből épül fel a fibrinháló.
• Mindennek stabilitásához nélkülözhetetlen a XIIIa faktor, amely egyetlen kivételként az alvadási
kaszkádban szereplő enzimek közül nem proteáz, hanem transzglutamináz, és a fibrinmolekulák
A véralvadási kaszkád - fibrinképzés folyamata
III.
• A véralvadásgátló gyógyszerek hatásmechanizmusának megértéséhez lényeges annak
ismerete, hogy az alvadási kaszkád számos proteázának (ezek közül négy a koagulációt
elősegítő: protrombin, VII, IX, X faktor, egy pedig antikoaguláns, a protein C) szintéziséhez
K-vitaminra van szükség
• Ezek a májban szintetizálódó proenzimek ugyanis csak akkor teljes értékű enzimfehérjék,
ha glutaminsav-oldalláncaik γ helyzetben karboxilálódnak
• Ez a karboxiláció elengedhetetlen ahhoz, hogy kalciumot kössenek, és ennek segítségével
az enzim az aktivátor komplexben foszfolipid felülethez vagy másik fehérjéhez kötődjön
• A karboxilációhoz koenzimként a K-vitamin redukált formájára, valamint oxigénre és szén-
dioxidra van szükség
• A karboxiláció nélkül funkcionálisan inaktív proenzimek képződnek, ezért K-vitamin-
hiányban alvadási zavar alakul ki, K-vitamin-antagonista vegyületek alkalmazásával pedig
véralvadásgátló hatás érhető el
A véralvadási kaszkád - fibrinképzés folyamata
IV.
• Ismernünk kell a véralvadásgátló vegyületek farmakológiájának megértéséhez, a trombin
gátlásának a lehetőségeit is. A legfontosabb trombininhibitor az antitrombin III, amely a
trombinnal, valamint a Xa faktorral (gyengébben a IXa, a XIa, a XIIa faktorral, valamint
kallikreinnel) inaktív komplexet képez, így azok hatását irreverzibilisen felfüggeszti
• A trombin további lehetséges gátlószere a még kevéssé tisztázott fiziológiai jelentőségű
heparin-kofaktor II. A fentiekkel ellentétben a korábban említett ép érendothelben keletkező
trombomodulin nem gátolja a trombin enzimatikus aktivitását, hanem mintegy átkapcsolja azt
a koagulációt serkentő hatásmódról a protein C képzés és a következményes VIIIa- és Va-
inaktiválásra
• A véralvadási faktorok fiziológiás inhibitorai között megemlíthető még a TFPI („tissue factor
pathway inhibitor”), amelynek humán terápiás jelentősége még nincs, de rekombináns TFPI-
vel biztató eredményt mutató állatkísérleteket végeztek
A véralvadási kaszkád -a fibrinképzés
folyamata V.
 Miről is lesz szó?
• Vérhígító kezelés…
• Véralvadásgátló kezelés…
• Antitrombotikus kezelés…
Antikoagulánsok:
gátolják a vérrög képződést és növekedést
Trombocita gátlók:
trombocita aktivitást befolyásolják
Trombolitikumok:
feloldják a meglévő vérrögöt
 Antitrombotikumok
Antikoagulánsok Trombocita aggregáció gátlók

• Heparin (UFH, LMWH) • COX gátlók (aspirin)

• Pentaszacharidok (fondaparinux - szintetikus, • ADP receptor gátlók –Thienopyridinek (ticlopidine,

kizárólag anti FXa hatás) clopidogrel, prasugrel, ticagrelor)

• Kumarin származékok (acenocoumarol – • Foszfodieszteráz gátlók (cilastazol)

Syncumar, warfarin –Marfarin)
• Proteáz-aktivált receptor-1 (PAR-1) antagonisták
• Hirudin (Refludan inj.) (vorapaxar)

• Új, orális antikoagulánsok: • Glikoprotein IIB/IIIA gátlók – csak iv. (abciximab,

eptifibatide, tirofiban)
– Anti-FXa-gátlók: rivaroxaban (Xarelto),
apixaban (Eliquis), edoxaban • Adenozin reuptake gátlók (dipyridamol)

– Anti-FII-gátlók: dabigatran (Pradaxa) • Tromboxan (TXA) gátlók

– TXA szintáz gátlók
– TXA receptor antagonisták (terutroban)
 Heparin (UFH, LMWH)
• Orvostanhallgató Jay MacLean fedezte fel 1916-ban majd kutya májából Howell izolálta-
MA a készítményeket sertés-bélnyálkahártyából marhatüdőből nyerik 
• Kémia.
• nem frakcionált heparin (unfractioned heparin, UFH) negatív töltésű
glükózaminoglikán, különböző diszacharidegységekből épül fel, amelyeket egy
aminocukor (d-glükózamin) és egy uronsav (d-glükuronsav vagy l-iduronsav) alkot.
Az így felépült láncok hossza változó, és a molekulatömegük is 5 és 30 kDa között
változik
• UFH-ból depolimerizálással rövidebb láncú, frakcionált, kis molekulatömegű
(általában kisebb, mint 6 kDa) heparinokat (low molecular weight heparin, LMWH)
állítottak elő .Az LMWH készítmények farmakokinetikai tulajdonságaikban és
hatásmódjukban is különböznek az UFH-tól
 Heparin (UFH, LMWH)
• Farmakodinámia:
• a heparin alvadásgátló tulajdonsága a szerin-proteázinhibitor antitrombin III trombint
inaktiváló hatásának kb. ezerszeres felgyorsításán alapul.
• olyan kötőfelszínt képez, amelyhez mind az antitrombin III, mind a trombin kötődik, és
ezáltal interakciójuk lényegesen könnyebben, gyorsabban végbemegy
• emellett a heparin olyan konformációváltozást is indukál az antitrombin III szerkezetében,
amelynek révén reaktív helye könnyebben elérhetővé válik a trombin számára.
• a heparin-antitrombin III komplex a Xa faktort is inaktiválja, ehhez azonban kisebb
alegységek is elegendőek, amelyek az LMWH-ban dominálnak

LMWH kisebb alegységei a trombin inaktiválására nem megfelelőek. Ebből következik az a

lényeges különbség az UFH és az LMWH között hogy míg az UFH mind a trombint, mind a
Xa faktort inaktiválja addig az LMWH esetében a Xa faktor inaktiválása dominál
 Heparin (UFH, LMWH)
Farmakokinetika.
• UFH:
• felszívódása a bélből nagyon rossz, ezért parenteralisan alkalmazzuk. (Az im. alkalmazás a haematomaképződés
veszélye miatt kizárt, így marad az sc. és az iv. adagolási lehetőség.) Az sc. adagolt UFH biológiai hasznosulása
csekély (kb. 30%)
• az érpályában endothelhez, macrophagokhoz, illetve plazmaproteinekhez kötődik ami egyszeri iv. adag esetén a
plazmaszint gyors csökkenéséhez vezet. A plazmakoncentráció csak azután követi arányosan a dózist miután ezek
a kötőhelyek telítődtek, és a dózis–hatás összefüggés is ekkor válik a megszokott lineárissá. A jelenség
természetesen a heparin kiürülését is komplikálja.
• metabolizmusáról viszonylag keveset tudunk, a májban és a plazmában is előfordulnak heparint bontó enzimek
• nagy része deszulfatált formában a vizelettel ürül. Felezési ideje 60–90 perc
• nem jut át a placentán, és nem jelenik meg az anyatejben, azaz terhesség esetén és szoptatás idején is
alkalmazható (óvatosan, és természetesen csak ha mindenképpen szükség van rá!)
• LMWH-k
• Farmakokinetikája különbözik az UFH-tól. Sc. adagolás esetén a felszívódás megbízható, és több mint 90%-os.
• Az LMWH-k kevésbé kötődnek endothelhez, macrophagokhoz, plazmafehérjékhez
• A dózis–hatás összefüggés már kis koncentrációban is lineáris, mert nincs szükség a kötőhelyek kezdeti telítésére.
• vesén keresztül ürülnek, felezési idejük hosszabb, mint az UFH-é, 2–4 óra
• Nem jutnak át a placentán, és az anyatejben sem jelennek meg
• Klinikai alkalmazás
Heparin (UFH, LMWH)
• posztoperatív vénás thrombosisok és visszatérő thromboemboliás események profilaxisa, mélyvénás thrombosis és tüdőembolia
terápiája, artériás emboliák terápiája, extracorporalis keringés során az antikoaguláns hatás biztosítása, instabil angina, az akut
szívinfarctus és a DIC thrombolysis kísérő terápiájaként használatos. Terhesség és szoptatás alatt végzett antikoaguláns kezelésre
viszont kizárólag heparin alkalmazható.
• profilaktikus célú antikoaguláns kezelésben az LMWH-k gyakorlatilag teljesen kiszorították az UFH-t
• LMWH-k hatása azonban kissé lassabban alakul ki, és masszív emboliák kezelésére nem mindig eléggé hatékonyak
• Terápiás alkalmazási, hatás monitorozása
• A heparinkészítmények adagjait nemzetközi egységekben (NE) mérjük. 1 mg kb. 160 NE-nek felel meg.
• Az UFH és az LMWH-k NE értékei nem hasonlíthatók össze, mert azok meghatározására különböző standardokat használnak, egyes
LMWH-készítményeket pedig mg-ban mérnek.
• UFH:
• Az UFH profilaktikus céllal való alkalmazása esetében a leggyakoribb kezelési séma: napi 2–3 × 5000–7500 NE sc. vagy az 5–7
NE/kg/óra iv. inf. Emboliák és mélyvénás thrombosis terápiája esetében 5000 NE kezdő iv. bolut 1000–1500 NE/óra iv. infúzió
követ.. Az UFH hatásának követésére az aktivált parciális tromboplasztinidő (aPTI) mérése alkalmas, az aPTI tulajdonképpen az
intrinsic aktiválási utat méri
• Helyesen beállított heparinterápia esetén az aPTI 1,5–2,5-szerese a kezelés kezdete előtt mért kontrollértéknek. Folyamatos infúzió
esetén kezdetben 6 óránként szükséges az aPTI-t ellenőrizni, és ennek megfelelően az infúzió sebességét módosítani, majd amikor
beállt az egyensúlyi állapot, áttérhetünk a napi egyszeri monitorozásra. Tartós, profilaktikus célú heparinkezelés esetén célszerű az
aPTI-t 1,5-szeresre beállítani, és az egyensúlyi állapot elérése után rendszeres napi monitorozás nem feltétlen szükséges, ritkább
ellenőrzés is elegendő lehet.
• LMWH-preparátumok,
• embolia vagy thrombosis kezelésére a különböző készítményekből általában 175–200 NE/kg 1–2-szer sc. naponta használatos, a
profilaktikus kezelés pedig általában napi egyszeri 2500–5000 NE sc. adagot kíván. A készítmények egy része súlyosabb esetben iv.
infúzióban, illetve kezdeti iv. bolusként is használható, más részük kizárólag sc. adható
 Heparin (UFH, LMWH)
Mellékhatások
• Vérzés:
• leggyakoribb
• LMWH-k általában kevesebb vérzéses szövődménnyel járnak
• az aPTI kívánatos tartományba való (1,5–2,5-szeres) emelkedése nem zárja ki

• Heparin indukálta trombocytopenia - HIT

• I. típusú reverzibilis thrombocytopenia
• terápia kezdetén (általában az első 4 napon) alakul ki,
• gyakorisága 5–10%
• a vérlemezkeszám 20–30%-kal csökken, és a jelenség valószínűleg átmeneti thrombocyta-aggregátumok keletkezésére vezethető vissza
• A II. típusú, thrombocytopenia
• leggyakrabban a kezelés 5–11. napján lép fel-súlyos, gyakran életveszélyes
• a vérlemezkeszám 50 000/μl alá esik, és immunológiai mechanizmus áll a hátterében
• gyakorisága 0,5–3%, LMWH-k alkalmazása esetén kisebb, mint UFH-val kezelt betegeken.
• Alapja, hogy a heparin és a PF4 (vérlemezke faktor 4) multimolekuláris komplexet képez, ami antitestek képződését váltja ki. 40%-ában paradox
módon súlyos thromboemboliás komplikációk (artériaelzáródás, tüdőembolia, vénás thrombosisok) alakulnak ki. A letalitás 20–30%

• Egyéb mellékhatások.
• tartós kezelés (3–6 hónap) során osteoporosis csonttörések
• hajhullás,
• allergiásellegű problémák (urticaria, rhinitis, könnyezés, láz, bronchospasmus)
• enyhe májenzimeltéréseket (transzaminázszint-emelkedés)
• ezenkívül 20 000 NE/nap vagy afölötti adagban gátolhatja az aldoszteron szintézisét és hyperkalemiát
 Heparin (UFH, LMWH)
• A heparinhatás felfüggesztése
• A protamin -bázikus, argininben gazdag protein, egy polikation, amely a polianion, savanyú heparint
neutralizálja a vérben
• 100 NE UFH közömbösítésére kb. 1 mg protaminra van szükség
• 1E heparin-1E protaminnal függeszthető fel
• A protamin-szulfát viszonylag gyakran allergizál, amely az enyhe urticariától az anaphylaxiás shockig terjedhet.
• Ezért célszerű a protamint igen lassan infundálni.
• Az LMWH-készítmények csak parciálisan és nagyobb adagban antagonizálhatók protaminnal.
• Kontraindikációk
• Aktív vérzés
• túlérzékenység,
• kórelőzményben II. típusú HIT.
• Relatív kontraindikáció minden olyan további állapot, amely fokozza a vérzéses szövődmény esélyét, illetve
amelyben a vérzéses szövődmények különösen súlyos komplikációkat válthatnak ki, például terápiarezisztens
hypertonia, súlyos retinopathia, beszűkült máj- és vesefunkció, akut pancreatitis, súlyos anyagcsere-betegség
(például diabetes mellitus), előrehaladott malignoma, idős életkor
 Fondaparinux
• Fondaparinux
• szintetikus pentaszacharid
• az UFH és az LMWH antitrombinkötő pentaszacharid-alegységének szintetikus analógja.
• tulajdonképpen a lehető legkisebb molekulasúlyú heparinnak tekinthető
• csak a Xa-t inaktiválja
• sc. alkalmazva biológiai hasznosulása közel 100%, felezési ideje 15–17 óra, ezért naponta csak egyszer
kell alkalmazni
• vesén keresztül ürül, változatlan formában, veseelégtelenség esetén kontraindikált
• vénás tromboembóliás események megelőzése, valamint instabil angina és myocardiális infarctus kezelése
tartozik az indikációi közé
• nem képez thrombocytaellenes immunkomplexet, nem vált ki immunmediált thrombocytopeniát
• vérzéses szövődményt azonban okozhat, és protamin nem függeszti fel a hatását!!!
A fondaparinuxhoz hasonló vegyület azidraparinux. Nagyobb affinitással kötődik az antitrombin III-hoz,
lényegesen hosszabb hatástartammal rendelkezik, heti egyszeri sc. adagja elegendő lehet a Xa-funkció gátlására
 K-vitamin antagonisták

Oralis antikoagulánsként az 1950-es évektől vezették be a humán

terápiába
Kémia: 4-hidroxi-kumarin-származékok
Legfontosabb képviselőik a warfarin-, az acenocoumarol
Farmakodinámia.
A kumarinok véralvadásgátló hatása azon alapul,hogy hatásuk
következtében a K-vitamin-dependens véralvadási faktorok: a
protrombin II, a VII, a IX és a X faktor (valamint a protein C) csak
funkcióképtelen előanyagként szintetizálódnak a májban
Nem tartalmaznak a fiziológiai hatásukhoz nélkülözhetetlen γ-
karboxi-szubsztitúciókat glutaminsav-oldalláncaikon, Enélkül nem
tudnak kalciumot kötni, és ezáltal a foszfolipid-felszínekhez kötődni
K-vitamin kompetitív antagonistáiként a K-vitamin visszaalakítását
gátolják epoxid formából hidrokinon formává, inaktív véralvadási
proenzimek képződnek
 K-vitamin antagonisták
• Farmakokinetika
• A terápiásan használt kumarinszármazékok (warfarin, acenocoumarol,
phenprocoumon) felszívódása igen jó, biológiai hasznosulásuk oralis adagolás
esetén közel 100%
• A plazmában fehérjékhez, elsősorban albuminhoz kötődik a molekulák több mint 90
(a warfarin esetében 99) százaléka.
• Átjutnak a placentán, és (a warfarin kivételével) az anyatejben is megjelennek.
• A májban metabolizálódnak (előzetes hidroxiláció után vagy anélkül glükuronsavval
konjugálódnak), és nagyobb részben a vizelettel, kisebb részben az epével
(enterohepaticus körforgás lehetséges) ürülnek
• A felezési idejük jelentős egyéni variabilitást mutat. A warfarin felezési ideje 25–60
óra (általában 40 óra körüli), ehhez képest az acenocumarol rövidebb (9–24 órás)
• Ennek megfelelően az acenocumarol hatása alakul ki és cseng le a gyorsabban
(hatástartam kb. 2 nap), mindez a warfarin esetében lassabban történik (2–5 napos
hatástartam)
 K-vitamin antagonisták
• Indikáció, klinikai alkalmazás
• akut mélyvénás trombosis és tüdőembolia esetén bevezető heparinterápia után a terápia
folytatásárA
• profilaktikusan alkalmazhatók: pitvarfibrillatio, műbillentyű-beültetés és szívinfarctus után a
tromboemboliás szövődmények megelőzésére
• Hatás monitorozása
• protrombinaktivitás változásának a követése- INR
• kezelés intenzitása-cél INR:
• 2-3 INR: vénás tromboembólia szekunder prevenciója; pitvarfibrilláció, DCM; mechanikus
műbillentyű aorta pozícióban, rizikófaktor nélkül
• 2,5-3,5 INR: mechanikus műbillentyű mitrális pozícióban vagy kettős lokalizációban, régi típusú
műbillentyű, mechanikus műbillentyű + rizikófaktor (pitvarfibrilláció, bal kamra diszfunkció,
emboliás anamnézis, tág bal pitvar; antikoaguláns terápia melletti recidív tromboembólia
• 2,0-3,5 INR: antifoszfolipid antitest szindróma
 K-vitamin antagonisták
• Mellékhatások
• Vérzés.
• leggyakoribb mellékhatása
• A vérzés rizikója jól beállított INR esetén is fennáll, drámaian nő azonban, ha az INR 4 fölé emelkedik.
• Magzatkárosító hatás. átjutnak a placentán, és teratogén hatásúak: súlyos malformatiókhoz valamint vérzéses szövődményekhez
kialakulásához, akár a magzat halálához is vezethetnek. Ezért tilos a használatuk terhesség esetén, ilyenkor heparin a választható
alvadásgátló szer.
• Kumarinnekrózis.
• Ritka, de nagyon kellemetlen komplikáció a bőr és a subcutan zsírszövet nekrózisa (kumarinnekrózis)
• a terápia 3–8. napja között alakulhat ki, és a hátterében a subcutan zsírszövet kapillárisainak, venuláinak kiterjedt thrombosisa áll.
• Először fájdalmas pír jelenik meg az érintett bőrszakaszon, amely 24 órán belül élesen elhatárolt, kékesfekete nekrotizált területté
alakul. Extrém esetben a következmények drámaiak is (például amputáció) lehetnek.
• hátterében az áll, hogy az antikoaguláns funkciójú protein C szintézisét is gátolják a kumarinok, és ez a faktor gyorsabban
elhasználódik, mint a többiek, azaz a kezelés kezdetén átmenetileg lokálisan fokozott véralvadási hajlam léphet fel Hasonló
elváltozásokat megfigyeltek K-vitamin-hiány esetében is. Mivel a kumarinok nekrotikus elváltozásokat precipitálhatnak, HIT esetén a
thrombocytaszám rendeződéséig más alvadásgátló (például hirudin, danaparoid) választandó.
• Trombogén hatás (PC, PS depléció)→ a terápia kezdetén LMWH-val együtt adjuk
• Egyéb mellékhatások.
• allergiás reakciók (urticaria, gyógyszerláz)
• gastrointestinalis panaszok (hányinger, étvágytalanság, hasmenés, hasi görcsök),
• hajhullás,
• enyhe transzaminázszint-emelkedés.
 K-vitamin antagonisták
• Interakció
• Gyógyszer
• Fokozza a hatást: AB (erythromycin, clarithromycin, azithromycin, ciprofloxacin, cefalosporinok), aldehid-
dehidrogenáz gátlók; vérlemezke aggregáció gátlók ,NSAID…stb
• Csökkenti a hatást: alkoholfogyasztás , orális fogamzásgátlók, androgének; felszívódásukat csökkentő szerek
sucralfat
• Étel
• Fokozza a hatást: grépfrút; fokhagyma, gyömbér, ginkgo, omega-3
• Csökkenti a hatást: brokkoli, káposzta, karfiol, eper, málna, paprika, paradicsom, spenót, spárga, saláta, máj,
tojás, zöld tea, alma, narancs répa, zöldbab, uborka, gomba, étolaj, vaj…
• Kezelési problémák
• keskeny terápiás tartomány
• ételkölcsönhatások
• gyógyszerkölcsönhatások
• lassú hatáskezdet-megszűnés
• rendszeres véralvadás monitorozás
• vérzés magas kockázata
 Hirudin

Az orvosi piócából(Hirudo medicinalis) izolált vegyület

Direkt trombininhibitor
• Kémia:
• egyetlen láncból álló, kis méretű (7 kDa) protein, amelyet intramolekuláris diszulfidhidak
stabilizálnak
• az orvosi gyakorlatban használt rekombináns hirudinkészítmények (lepirudinés a
desirudin) egy szulfátcsoport hiányában különböznek a természetes hirudintól
• Farmakodinámia
• legerősebb szeletív, irreverzibilis trombingátló, amely hatását a trombinhoz kötődve, azzal
1:1 arányban enzim-inhibitor komplexet képezve fejti ki
• a trombin mindkét fontos kötőhelyéhez, a katalitikus (aktív) és a szubsztrátfelismerő
helyhez is kötődik
• direkt trombingátlónak azért nevezzük, mert hatása az antitrombin III-tól vagy más
közvetítő anyagtól független.
• inaktiválja a thrombusban a fibrinhez kötődött trombint is
 Hirudin
• Farmakokinetika
• hirudin csak parenteralisan alkalmazható, sc. alkalmazás esetén teljes mértékben felszívódik.
• vesén keresztül ürül, rövid (1–1,5 órás) felezési idővel
• Indikáció
• hirudin legfontosabb indikációja antitrombotikus hatás biztosítása HIT esetén
• thromboemboliás állapotokban, mind posztoperatív (például csípőprotézis-beültetés)
thrombosisprofilaxisban.
• hatásának követésére az aPTI használatos, annak 1,5–3-szorosára való emelése ajánlott
• Mellékhatások
• vérzéses szövődmény
• enyhén immunogén, azonban a képződő antitestek nem járnak a heparinhoz hasonló
thrombocytopeniával
• allergiás reakciókat figyeltek meg (pruritus, urticaria)
• a hirudinnak ellenszere nincs, haemodialysissel vagy haemofiltratióval távolítható el,
• vegyület terhesség és szoptatás ideje alatt kontraindikált
 Egyéb direkt trombininhibitorok
• Egyéb direkt trombininhibitorok
• Bivalirudin
• szintetikus hirudinszerű vegyület
• a hirudinhoz hasonlóan mindkét trombinkötőhelyhez kötődik
• hatása gyorsabban alakul ki, és hatástartama rövidebb, mint a hirudiné
• clearance-e nagyobb részt független a vesétől, ezért potenciálisan kisebb rizikóvall jár az alkalmazása
• iv. infúzióban adható, percutan coronaria-angioplastica során
• Argatroban
• szintetikus, kis molekulájú trombininhibitor, amely azonban csak a trombin katalitikus (aktív) helyéhez kötődi
• rövid felezési idejű, kiürülését a vese állapota nem érinti, az a májfunkciótól függ
• Iv. infúzióban adható (aPTI-ellenőrzés mellett) HIT esetén
• zavarja az INR meghatározását, és ezzel az oralis antikoaguláns terápia ellenőrzését
• Dabigatran etexilate-NOAC!!!!
• oralisan alkalmazható direkt trombininhibitor
• egy prodrug, amelyet a nem specifkus észterázok bontanak
• így jön létre az aktív vegyület
• Naponta egyszer alkalmazzuk, a vesén keresztül ürül
• vénás tromboembóliás szövődmények megelőzésére használható térd- és csípőprotézis műtét után
/Rövid ideig forgalomban volt – első orális trombininhibitorként – a ximelagatran nevű vegyület, amelyet azonban súlyos
májkárosító hatása miatt 2006-ban a gyártó visszavont/
 NOAC - új orális antikoagulánsok
vagy
DOAC - direkt hatású orális antikoagulánsok
• Dabigatran etexilate-NOAC!!!!-Pradaxa
• Oralisan alkalmazható direkt trombininhibitor-Anti-FII-gátló
• egy prodrug, amelyet a nem specifkus észterázok bontanak
• így jön létre az aktív vegyület
• Naponta egyszer alkalmazzuk, a vesén keresztül ürül
• Vénás tromboembóliás szövődmények megelőzésére használható térd- és csípőprotézis műtét után
/Rövid ideig forgalomban volt – első orális trombininhibitorként – a ximelagatran nevű vegyület, amelyet azonban súlyos májkárosító
hatása miatt 2006-ban a gyártó visszavont/
• Direkt Xa -inhibitorok
• Rivaroxaban- Xarelto
• orálisan alkalmazható vegyület, amelyet naponta egyszer alkalmazunk,
• részben változatlan formában (30%), részben a májban metabolizálódva a vesén keresztül ürül
• Apixaban -Eliquis
• Edoxaban-Lixiana
• Fix dózis
• Rendszeres kontroll nem szükséges
• Warfarinnal megegyező vagy jobb hatékonyság
• Kevesebb vérzés
 NOAC nem indítható
• Aktív, jelentős vérzés
• Magas vérzéses rizikó
• Véralvadási zavar (pl. von Willebrand betegség vagy alvadási faktor hiány)
• Műbillentyű
• Beszűkült vesefunkció (CrCl<30ml/min)
• Ismert túlérzékenység a készítményre
• A farmakokinetikát ismerten befolyásoló gyógyszeres kezelés
(pl.Rivaroxaban + azole antimikotikumok vagy HIV proteáz inhibitorok)
• Terhesség és szoptatás
• Májbetegség, ahol az SGPT > 3x a normál értéknek
 K-vitamin antagonisták NOAC

Hatáskezdete 3-4 nap gyors, néhány óra

Adagolás Titrálás INR Fix dózis

Hatékonyság Nem különbözik

Mellékhatások vérzés gyakoribb, több IC Több GI

Interakciók VKA > rivaroxaban > apixaban > dabigatran

Vérzés esetén felfüggeszthető PCCT, K vit Idarucizumab- dabigatrán, PCCT

Hatás monitorozás INR kontroll szükséges nincs validált módszer, nem is

szükséges
 Klinikai gyakorlatban- profilaxis
• Kinek kell gyógyszeres profilaxisis?
• Kis tromboembóliás kockázat
• Általános megelőzés elegendő
• Közepes tromboembóliás kockázat
• Általános és gyógyszeres (mechanikai) megelőzés szükséges
• Nagy tromboembóliás kockázat
• Általános, mechanikai és gyógyszeres megelőzés
 A profilaxis eszköze
 Általános trombózis megelőzés ( atraumatikus műtéti technika, korai mobilizáció)
 Gyógyszeres megelőzés (Fokozott vérzékenység figyelembe vételével)
 Mechanikus megelőzés (kompressziós harisnya, intermittáló pneumatikus kompreszió
 Klinikai gyakorlatban- profilaxis
• Mikor kezdjük adni
• Általában műtét előtt 12 órával kell kezdeni, kivéve
- CNS beavatkozások
- Akut műtétek
- Trombocita aggregáció gátlás esetén
• Műtét utáni első adag 4-6 órával a beavatkozás után (fél adag), vagy 12 órával (teljes
adag)
• Meddig adjuk?
• Hospitalizáció időtartama alatt.
• Egyénre szabottan, rizikóbecslést követően dönteni.
 Klinikai gyakorlatban- profilaxis
• Speciális esetek
• Súlyos vesefunkció romlás esetén redukált dózisú LMWH javasolt antiXa aktivitás monitorozás mellett. (2C).
• Májelégtelenségben mérlegelni kell a vérzéses rizikót ez alapján vezérelve a terápiát (2C)
• Ha a trombocita szám 50 000 alá esik profilaxis nem ajánlott, IPC szóba jön (2C)
• HIT gyanúja esetén az antikoaguláció teljes felfüggesztése nem ajánlott(1C), non-heparin származékok javasoltak: fondaparinux,
argatroban
• Idős betegek:
• 70 év feletti életkor rizikó tényezőnek tekintendő + ANAMNÉZIS
• Gyógyszeres profilaxis szempontjai ugyanazok mint más populációkban. (2C)
• Több támadáspontú tromboprofilaxis javasolt (mechanikus, LMWH+/- DOAC ) idős és elesett betegeknél csípőtáji műtétek esetében.
(1C)
• Testtömegre korrigált gyógyszeres trombózis profilaxis ajánlott beszűkült vesefunkció esetében. (2C)
• Obese betegek :
• Bariátriai műtétnél
• Alacsony rizikó esetén: 12 óránként 30-40mg LMWH (2B)
• Magas rizikó esetén: 12 óránként 60mg LMWH (2B) (BMI 55 kgm2, VTE poz anamnézis, OSAS, hypercoagualabilitás,
Pulmonális hypertonia
• Egyéb beavatkozások
• VTE profilaxis indokolt, ha BMI >40kgm2 , 2x30-40mg LMWH (2C)
• Kiterjesztett profilaxis elbocsátást követően 10-15 napig magas rizikó esetén (1C)
Klinikai gyakorlat antikoaguláns
terápiában részesülő betegek esetében
Akut műtét
Nincs idő
Pozitív anamnézis esetén preoperatív POCT/konvencionális tesztek.
POCT vezérelt terápiás algoritmus.
Megoldás a hatás azonnali felfüggesztése:
Heparin : 1E protamin-szulfát- 1E heparint
Direkt Xa gátlók: faktorkészítmények, FFP , HD
Direkt trombin gátlók: faktorkészítmény, FFP, HD, monoklonális antitest
K-vitamin antagonisták: faktorkészítmények, FFP, phytomenadion (20mg)
Klinikai gyakorlat antikoaguláns
terápiában részesülő betegek esetében
• Elektív műtét
• Van időnk dönteni.
• Kockázatbecslést követően döntünk a profilaxis módjáról.
• Bridging terápia:
• Faktor szintézis gátlók és magas trombózis rizikó esetén szükséges
• Új típusú orális antikoagulánsok esetében nem ajánlott
Klinikai gyakorlat antikoaguláns terápiában részesülő betegek esetében
K-vitamin antagonisták

• Alacsony vérzéses rizikójú beavatkozás esetén nem szükséges elhagyni. (1C) (fogászat,
szájsebészet, endoscopia – biopszia)
• Alacsony-közepes trombózis rizikó esetén KVA leállítása (3/5 nap) – nem kell bridging terápia –
műtét előtti napon INR kontroll (1C)
• Magas trombózis rizikó esetén (1C)
• Warfarin: műtét előtt 5 nappal utolsó adag – 4. napon semmi – 3-2-1. nap terápiás LMWH,
utolsó adag műtét előtt 24 órával
• Acenokumarol: műtét előtt 3 nappal utolsó adag – 2-1. nap terápiás LMWH, utolsó adag
műtét előtt 24 órával
• KVA visszaadás aznap este vagy másnap, terápiás LMWH az INR emelkedéséig szükséges
alacsony vérzéses rizikó esetén. (1C)
• Magasabb vérzéses rizikó esetén profilaktikus LMWH 48-72 óráig, majd terápiás
antikoagulálás. (1C)
• Akut beavatkozás esetén INR mérése - PCC (1B), K-vitamin (1B), FFP (1C) adása.
Klinikai gyakorlat antikoaguláns terápiában részesülő
betegek esetében
NOAC
• Elektív műtét előtt kreatinin-clearance vizsgálat elvégzése (1B)
• Alacsony vérzéses rizikójú beavatkozás (bőrgyógyászati kisműtét, fogászat, szájsebészet,
endoscopia – biopszia) esetén elég a műtét előtti napon elhagyni. (2C)
• Közepes-magas vérzéses rizikó esetén
• rivaroxaban, apixaban, edoxaban (1C): jó vesefunkció esetén (CrCl > 30 ml/perc) utolsó
adag 3 nappal a műtét előtt – bridging nem ajánlott (1C)
• dabigatran (1C):
ha CrCl > 50 ml/perc – utolsó adag 4 nappal előtte
ha CrCl > 30-50 ml/perc – utolsó adag 5 nappal előtte
Bridging nem ajánlott.
• Alacsony vérzéses rizikó esetén visszaadás a beavatkozás napján este (min. 6 óra). (2 C)
• Közepes-magas vérzéses rizikó esetén profilaktikus LMWH vagy NOAC, terápiás
antikoagulálás 72 óra múlva.

Management of severe perioperative bleeding. Eur J Anaesthesiology 2017. 34: 332-395.

 Perioperative management of NOACs

Apixaban - Edoxaban -
Dabigatran
Rivaroxaban
No important bleeding risk and/or adequate local haemostasis possible: perform at
trough level (i.e. 12 h or 24 h after last intake)

Low risk High risk Low risk High risk

CrCl ≥80 ml/min ≥ 24 h ≥ 48 h

CrCl 50-79 ml/min ≥ 36 h ≥ 72 h ≥ 24 h

≥ 48 h
CrCl 30-49 ml/min ≥ 48 h ≥ 96 h

CrCl 15-29 ml/min Not indicated Not indicated ≥ 36 h

CrCl <15 ml/min No official indication for use

No bridging with LMWH/UFH

Resume full dose of NOAC ≥ 24h post low bleeding risk interventions and
48 (-72) h post high-bleeding risk interventions

Patients undergoing a planned intervention should receive a written note indicating the anticipated date and time of
their intervention, and the date and time of the last intake of their NOAC (and any other medication)

Steffel et al., EHRA Practical Guide, European Heart Journal 2018

Klinikai gyakorlat antikoaguláns
terápiában részesülő betegek esetében
NOAC:
Klinikai gyakorlat antikoaguláns
terápiában részesülő betegek esetében
Hatóanyag Kihagyás tevékenység előtt Visszaindítás
K-vitamin antagonista 3-5 nap/ INR kontroll Eltáv. után 24 óra
Nem frakcionált heparin 4-6 óra / aPTI kontroll 1 óra
LMWH Profilaxis 12 óra, terápiás 24 óra Pofilaxis 4 óra, terápiás 4 óra
Fondaparinux 36-42 óra 6-12 óra
Apixaban 3 nap 4-6 óra
Edoxaban 3 nap 4-6 óra
Rivaroxaban 3 nap 4-6 óra
(Betrixaban) (3 nap) 5 óra
Dabigatran 4-5 nap 6 óra
Köszönöm a figyelmet!