Introduction to Rheumatologic Disease

Art Weiss

August 31, 2011
Definition:

Rheumatologic (or Rheumatic) Disease:  
diseases characterized by pain and inflammation
in joints and connective tissues, often referred to
as “collagen­vascular diseases”.  
 Diversity of Rheumatologic Diseases:
Common and Uncommon Diseases Involving
Inflammatory and Immune Responses

Inflammatory Diseases (innate immunity)
Osteoarthritis*
Gout*
Pseudogout

Immunologically­Mediated Diseases (adaptive immunity)
Rheumatoid Arthritis*
Systemic Lupus Erythematosus*
Spondyloarthropathies*
Ankylosing spondylitis
Reactive Arthritis (Reiter’s Syndrome)
Psoriatic Arthritis
Spondylitis associated with IBD
Sjogren’s Syndrome
Polymositis/Dematomyositis
Lyme Disease
Rheumatic Fever
Behcet’s Syndrome
Systemic Sclerosis (Scleroderma)
Wegener’s Granulomatosis
Giant Cell Arteritis*

* Diseases that will be covered in depth later in lecture of this course.
Introduction to Rheumatology:  Historical Perspective

The Virgin with Canon van
The Painter’s Family
Der Paele, 1436
Jacob Jordaens (1593­1678)
Jan van Eyck (1385­1440)
Evidence of: 
Evidence of:
Rheumatoid Arthritis
Temporal (Giant Cell) 
Arteritis
Importance and Impact of Rheumatologic Disease

Prevalence (per 100,000)

         Male Female
Rheumatoid Arthritis 440   1,100
Ankylosing Spondylitis 197        73
Gout 980      230
SLE     7        32
Scleroderma     1                           5
Osteoarthritis          3,470   5,870

All Musculoskeletal conditions     15,510             20,720
CDC:  Census Bureau  2004
 Enormous Impact of Arthritis

In 2003, the total cost of arthritis was $128 billion—nearly $81 billion in direct costs and $47 billion 
in indirect costs, equal to 1.2% of the 2003 U.S. gross domestic product. Arthritis is not just an 
old person’s disease. Nearly two­thirds of people with arthritis are younger than 65. Although 
arthritis affects children and people of all racial and ethnic groups, it is more common among 
women and older adults.  ­ CDC
The Normal Joint
The Normal Synovium

Function of Normal Synovium:
• maintenance of intact non­adherent tissue 
        surface
• lubrication of cartilage
• control of synovial fluid volume and 
        composition (plasma and hyaluronan)
• nutrition of chondrocytes within joints
 Arthralgia vs Arthritis

Arthralgia: Joint pain (there may not be any inflammation)

Arthritis: Inflammation of the Joint

­  Pain
­  Redness
­  Swelling
­  Increased warmth
­  Fluid accumulation (synovial effusion)
­  Stiffness (especially in the AM)
Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis
Choy, E. H.S. et al. N Engl J Med 2001;344:907-916

Inflammed synovial tissue (synovitis)
• Villous hyperplasia
• Intimal cell proliferation
• Inflammatory cell infiltration
    T cells, B cells, macrophages and
    plasma cells
• Production of cytokines and proteases
• Increased vascularity
• Self­amplifying process
Multiple Cell Types and Cytokine Signaling Pathways Involved 
in Chronic Inflammatory Arthritis
Modified from Choy, E. H.S. et al. N Engl J Med 2001;344:907-916

Key cytokines in Chronic
Naïve T cell
Inflammatory Arthritis:

     TNF­
     IL­1
IFN­
IL­6
OPGL (RANK­ligand)
IL­17
Multiple T cell Subsets Contribute to the Development of Arthritis 
adapted from McInnes and Schett, Nat. Rev. Immunol., 7:429­442, 2007

CD4

CD28
Key Factors that Regulate Osteoclast Differentiation
in Arthritis

Nature Reviews Immunology, 2007
Th17 Cells Contribute to Cartilage Distruction
in Additional Ways

Nature Reviews Immunology, 2007
Progressive Chronic Inflammation Can Lead to Joint Destruction

Chronic inflammation
in the joint leads to 
bone destruction
evident as erosions

Prolonged severe
chronic arthritis
leads to deformity and
disability.

Early Arthritis ­ soft tissue swelling,
especially around the PIP joints 
 What is the Immune Response Directed Against?
Very Diverse Autoantigens

Lyme Disease:
Residual Organisms
Cross­reactive antigens

Rheumatoid Arthritis:
Type II collagen
IgG (rheumatoid factor)
Citrullinated proteins (arginine residues modified)

Systemic Lupus Erythematosus (intra­ and extra­cellular antigens):
Nuclear antigens:
Ribonuclear proteins
Histones
dsDNA
Leukocyte cell surface antigens
Cardiolipin
Rheumatoid Factors:  An Auto­antibody to Self IgG Fc
 Multiple Nuclear Antigens Can be Detected by Autoantibodies
 in Sera of Patients with Rheumatic Diseases

Homogeneous Speckled 
ANA ANA

Nucleolar Centriolar
ANA ANA
 Why does tolerance fail?

Why do people develop auto­immune
rheumatologic diseases?
Factors that Predispose an Individual
to Rheumatologic Diseases

I. Susceptibility Genes
A. MHC class I (i.e., HLA-B27 in
spondyloarthropathies)

B. MHC class II (i.e. HLA-DR4 in RA)

C. Complement deficiency states (i.e., C2 or C4

deficiency in SLE)

D. Fc Receptor Polymorphisms (i.e., FcR

deficiency in SLE)

E. PTPN22, a tyrosine phosphatase, polymorphism

associated with rheumatoid arthritis, SLE, others

F. Gender (female:male cases of SLE are 9:1)

G. Others (48 susceptibility loci for SLE in the

genome)
 Genetic Basis of Rheumatic Diseases:

Genotype contributes to rheumatic disease susceptibility

________    Twin Studies____________                        
  Monozygotic            Dizygotic         Genetic Component
Disease                                   Concordance (%)          Concordance (%)     Explained by HLA (%)

Rheumatoid Arthritis         15­34 0­6                                 35

SLE         25­57 0­3                             

Ankylosing Spondylitis         50­75               13­18                               37

______________________________________________________________________________

     Most often rheumatic diseases are polygenic.  A certain
genotype predisposes an individual to a disease, but does 
not make disease development a certainty.
 Genome Wide Scan of SNPs Associated with RA

A common polymorphism in PTPN22 confers susceptibility to

multiple autoimmune diseases
- RA, Lupus, T1 diabetes, Hashimoto’s Thyroiditis

Whole genome scan for RA

 PTPN22 is #2 hit
 Odds ratio < 2

Plenge et al. NEJM. 357:1199 (2007)

II.  Environmental Factors 
 
 
A.  Viral infections  (hepatitis B, hepatitis C, others) 
 
B.  Bacterial infections  (Shigella, Salmonella,  
        gp A  strep., etc.) 
 
C.  Drugs (procainamide, dilantin, others) 
 
D.  Toxins  (heavy metals, others) 
 
E.  UV­light (i.e., in SLE) 
III. Status of the Immune System

A. Relative state of activation

B. Relative balance of Th1 and Th2

C. History of previous responses

IV.  Status of Target Organ/Tissue 
 
 
A.  Visibility of autoantigen  (privileged sites,  
               intra­ vs extra­cellular, etc) 
   
B.  Expression level of autoantigen 
   
C.  Expression level of MHC 
   
D.  Costimulatory molecules   
   
E.  Ongoing inflammation 
Multiple Factors Contribute to the Development of Arthritis
Nature Reviews Immunology, 2007
Clinical Features
 Acute vs Chronic Inflammatory Arthritis

Acute Arthritis
Rapid onset (hours or days)
Severe symptoms
Mediated by components of innate immune response,
    especially neutrophils (proteases, leukotrienes, prostaglandins, etc.)
Can result in rapid joint destruction 
Can also evolve into chronic disease
Examples:   Gout and Infectious Arthritis

Chronic Arthritis
More gradual onset  (days to weeks)
Symptoms are more moderate, AM stiffness is a prominent symptom
Mediated by the adaptive immune response, especially T cells
                   and macrophages ­ a Th1 disease
Cytokines and chronic inflammation lead to joint remodeling and
     destruction via erosions
Examples:   Rheumatoid Arthritis, Ankylosing Spondylitis, SLE,
     Lyme Disease
Pattern of Joint Involvement is Distinct in Different Diseases

Monoarticular vs Polyarticular
Mono Poly
Gout RA
Infection SLE
Reactive

Joint distribution
PIPs and MCPs: RA, SLE
DIPs: Osteoarthritis, Psoriatic
MTP: Gout

Symmetrical vs Asymmetrical
Symmetrical: RA, SLE
Asymmetrical: Psoriatic, Reactive
Rheumatic Disease Are Systemic Inflammatory Diseases with
an Underlying Immune or Inflammatory Pathogenesis

Disease Organ System Involvement

Rheumatoid Arthritis
Joints (arthritis)
Vessels (vasculitis)
Eyes (scleritis and episcleritis)
Hematologic (anemia, thrombocytosis)
Pulmonary (plueritis, alveolitis, etc,)

Systemic Lupus Erythematosus (SLE)
Joints (arthritis)
Skin (photosensitive rash)
Serosa (pericardium & pleura)
Hematology (anemia, thrombocytopenia)
Kidneys (glomerulonephritis)
Lungs (interstitial disease, alveolitis, etc.)
CNS (cognitive dysfunction, seizures, etc.)

Lyme Disease Joints (arthritis)
Skin (Erythema chronicum migrans)
Heart (carditis)
CNS (meningo­encephalitis)
Rheumatoid Arthritis is  Systemic 
Inflammatory Disease
SLE is a Systemic Inflammatory Disease
 Therapeutic Strategies

Reagents that blunt inflammation but don’t have effects on disease progression:
Aspirin
Nonsteroidal anti­inflammatory drugs (NSAIDs)
Non­selective and selective COX­2 antagonists
Steroids (prednisone)

Disease Modifying Anti­Rheumatic Drugs (DMARDs):
Broad Acting:
Methotrexate
Hydroxychloroquin
Azathoprine
Cyclophosphamide
Cyclosporin
More selective biologics:
TNF antagonists
IL­6R antagonists
IL­1R antagonists
anti­B cell (CD20) therapy
costimulatory inhibitors (CTLA4­Ig)
Intravenous Immunoglobulin (iv Ig)
Methods of Blocking the Activity of an Inflammatory Cytokine
Choy, E. H.S. et al. N Engl J Med 2001;344:907-916
 Blocking CD28­dependent Costimulation
From:  Moreland
http://www.medscape.com/viewprogram/3415_pnt

Abatacept is a fusion of the extracellular domain of CTLA­4 (similar to CD28 but with higher affinity for CD80 
and CD86) with the Fc fragment of IgG1 (for effector function and to prolong half­life)
Biological Therapeutics
Targets, Rationale, Status