TERAPIJSKE SMERNICE,

THERAPEUTICAL GUIDELINES,
KAO TEMELJ RACIONALNE PRIMENE
LEKOVA
- PRINCIPI LEČENJA NAJČEŠĆIH
(ODABRANIH) KLINIČKIH STANJA

Prof. dr Jovan Popović

Smernice u propisivanju lekova za hipertenziju
1 milijarda ljudi u svetu ima povišen krvni pritisak.
Definicije i klasifikacija nivoa krvnog pritiska prema ESH/ECS smernicama

GRUPA SISTOLNI (mm Hg) DIJASTOLNI (mm Hg)

OPTIMALAN
<120 <80
NORMALAN
120-129 80-84
POVIŠENI NORMALAN
130-139 85-89
STADIJUM 1 (BLAGA
HIPERTENZIJA)
140-159 90-99
STADIJUM 2 (UMERENA
HIPERTENZIJA)
160-179 100-109
STADIJUM 3 (TEŠKA
HIPERTENZIJA)
>180 >110
IZOLOVANA SISTOLNA
HIPERTENZIJA
>140 <90
• Ako se sistolni i dijastolni pritisak
nalaze u različitim grupama, bolesnik
se svrstava u višu grupu.
• Izolovana sistolna hipertenzija ima
stadijume 1, 2 i 3 uz dijastolni p. < 90.
• ESH/ECS – Evropsko društvo za
hipertenziju i Evropsko kardiološko
društvo (2003. g.)
Prag za postavljanje dijagnoze
prema većini smernica:
140/90 mm Hg
ali zavisi i od kardiovaskularnog
rizika koji se određuje individualno
prisustvom ili odsustvom oštećenja
ciljnih organa i dodatnih činioca
rizika za kardiovaskularnu bolest.
 Oštećenje ciljnih organa:
• srce (hipertenzija leve komore, angina, preležan
infarkt, srčana insuficijencija),
• mozak (moždani udar, ishemija),
• bubrezi (hronična bolest),
• retinopatija.
Dodatni činioci rizika: pušenje, anamneza,
debljina, godine (muškarci >55, žene >65),
dislipidemija, šećerna bolest, mikroalbuminurija
Tako kod šećerne b. i bubrežne insufiijencije ciljne
vrednosti pritiska su ≤ 130/80 mm Hg
Kod
• 90-95% bolesnika uzrok arterijske
hipertenzije nije moguće otkriti =
esencijelna hipertenzija
• 5-10% bolesnika – sekundarna
hipertenzija uzrokovana nekom drugom
bolešću (renovaskularna,
hiperaldosteronizam, feohromocitom,
koarktacija aorte, Cushingov sindrom)
lečiti specifično.
Lečenje esencijelne hipertenzije
se sastoji u

1. prilagođavanju životnih navika

2. primeni lekova
 Prilagođavanje životnih
navika
1. smanjenje telesne mase
2. redovna fizička aktivnost
3. umereno uzimanje alkohola
4. smanjen unos soli i masti, a povećan Ca, K,
Mg, vitamina i balastnih vlakana u ishrani
5. prekid pušenja

Korisno i u prevenciji esencijalne hipertenzije.

 Algoritam lečenja hipertenzije prema JNC 7 smernicama
(The Seventh Report of the Joint National Committee – SAD 2003. g.
Prilagođavanje životnih navika

Nisu postignute ciljne vrednosti krvnog pritiska (<140/90 mmHg ili 130/80 mm
Hg za bolesnike sa šećernom ili hroničnom bubrežnom bolešću

Početni lekovi izbora

hipertenzija bez komorbiditeta hipertenzija sa

komorbiditetom

Stadijum 1. Stadijum 2. Lekovi za pridruženu bolest

Tijazidni diuretici za većinu
bolenika
Razmotriti primenu:
ACE-inhibitora blokatora
angiotenzinskih receptora, b-
blokatora, blokatora kalcijumovih
kanala ili kombinacija
Kombinacija dvaju lekova za većinu
bolenika
(uobičajene kombinacije: tijazidi +
ACE-inhibitori ili blokatori
angiotenzinskih receptora ili b-
blokatori ili blokatori kalcijumovih
kanala)
(sledeća tabela)
Drugi atihipertenzivni lekovi
(diuretici, ACE-inhibitori,
blokatori angiotenzinskih
receptora, b-blokatori, blokatori
kalcijumovih kanala

Nisu postignite ciljne vrednosti krvnog pritiska

Optimizirati doziranje ili dodatni lek do postizanja ciljnih vrednosti krvnog pritiska
 Indikacije i kontraindikacijeza najznačajnije grupe antihipertenzivnih
lekova prema ESH/ECS smernicama (2003.)

GRUPA STANJA U KOJIMA SE KONTRAINDIKACIJE

PREPORUČUJU ZNAČAJNE MOGUĆE
DIURETICI KONGESTIVNA SRČANA SLABOST GIHT TRUDNOĆA
(TIAZIDI) STARIJE OSOBE S HIPERTENZIJOM
IZOLOVANA SISTOLNA HIPERTENZIJA

DIURETICI BUBREŽNA INSUFICIJENCIJA

(HENLEOVE KONGESTIVNA SRČANA SLABOST
PETLJE)

DIURETICI KONGESTIVNA SRČANA SLABOST • BUBREŽNA

(ANTI- POSLE INFARKTA MIOKARDA INSUFICIJENCIJA
ALDOSTERONSKI) • HIPOKALIJEMIJA

b-BLOKATORI ANGINA PECTORIS • ASTMA • PERIFERNA

POSLE INFARKTA MIOKARDA • HRONIČNA VASKULARNA
KONGESTIVNA SRČANA SLABOST OPSTRUKTIVNA BOLEST
(POSTEPENA TITRACIJA DOZE) BOLEST PLUĆA • NETOLERANCIJA
• A-V BLOK GLIKOZE
TRUDNOĆA
(STEPEN 2 ILI 3) • SPORTISTI
TAHIARITMIJE
• FIZIČKI AKTIVNI
BOLESNICI
 GRUPA STANJA U KOJIMA SE KONTRAINDIKACIJE
PREPORUČUJU
ZNAČAJNE MOGUĆE

KALCIJUMSKI STARIJI BOLESNICI • TAHIARITMIJE

ANTAGONISTI IZOLOVANA SISTOLNA HIPERTENZIJA • KONGESTIVNA
(DIHIDROPIRIDINI) ANGINA PECTORIS
SRČANA SLABOST
PERIFERNA VASKULARNA BOLEST
ATEROSKLEROZA KAROTIDA
TRUDNOĆA
KALCIJUMSKI ANGINA PECTORIS • A-V BLOK (STEPEN
ANTAGONISTI ATEROSKLEROZA KAROTIDA 2 ILI 3)
SUPRAVENTRIKULARNA TAHIKARDIJA
(VERAPAMIL, • KONGESTIVNA
DILTIAZEM) SRČANA SLABOST
ACE-INHIBITORI KONGESTIVNA SRČANA SLABOST • TRUDNOĆA
DISFUNKCIJA LEVE KOMORE • HIPERKALIJEMIJA
POSLE INFARKTA MIOKARDA
NEDIJABETIČKA NEFROPATIJA • OBOSTRANA
DIJABETIČKA NEFROPATIJA STENOZA
DIJABETES TIP 1 BUBREŽNIH
PROTEINURIJA ARTERIJA

BLOKATORI DIJABETIČKA NEFROPATIJA • TRUDNOĆA

ANGIOTENZINSKIH DIJABETESA TIPA 2 • HIPERKALIJEMIJA
RECEPTORA DIJABETIČKA MIKROALBUMINURIJA
PROTEINURIJA • OBOSTRANA
HIPERTROFIJA LEVE KOMORE STENOZA
ACE-INHIBITORIMA UZROKOVAN BUBREŽNIH
KAŠALJ ARTERIJA
a-BLOKATORI BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE • ORTOSTATSKA • KONGESTIVNA
HIPERLIPIDEMIJA HIPOTENZIJA SRČANA SLABOST
META-ANALIZA (Lindholm i sar. 2005.)
• Ukazuje da b-blokatori povećavaju rizik od
moždanog udara u odnosu na druge
antihipertenzive  ne koristiti b-blokatore kao
lekove početnog (prvog) izbora u lečenju
hipertenzije (bez pridružene bolesti)
• Ne koristiti b-blokatore u budućim
randomizovanim kontrolisanim kliničkim
ispitivanjima lečenja hipertenzije kao lekove
upoređenja
• Prve smernice prilagođene ovim saznanjima su
NICE smernice (National Institute for Health and
Clinical Excellence – Velika Britanija) objavljene
2006. g.
Stepeničast pristup lečenju hipertenzije prema NICE smernicama 2006. g.
< 55 GODINA > 55 GODINA
ACE-INHIBITOR* BLOKATORI
KALCIJUMSKIH KANALA STEPENICA 1
ILI TIJAZIDNI DIURETIK

ACE-INHIBITOR*+ BLOKATOR KALCIJUMSKIH KANALA

ILI STEPENICA 2
ACE-INHIBITOR + TIJAZIDNI DIURETIK

ACE-INHIBITOR*+ BLOKATOR KALCIJUMSKIH KANALA

STEPENICA 3
+ TIJAZIDNI DIURETIK

DODATI:
• DALJE DIURETIČKO LEČENJE ILI
• a-BLOKATOR ILI STEPENICA 4
• b-BLOKATOR ILI
• EVENTUALNO SAVET SPECIJALISTE
*ili blokator angiotenzinskih receptora kod onih koji ne podnose ACE-inhibitore
b-blokatori su mogućnost lečenja za bolesnike mlađe od 55 godina koji ne podnose
ACE-inhibitore ili blokatore angiotenzinskih receptora ili su im oni kontraindikovani
(uključujući i žene koje mogu zatrudneti)
Kombinovana terapija kao početno lečenje
• za bolesnike sa arterijskim pritiskom > 20/10 mm
Hg iznad ciljnih vrednosti i kod bolesnika sa visokim
rizikom (JNC7, ESH/ECS smernice)
Prednost: brže postizanje ciljnih vrednosti
• diuretik + ACE-inhibitor
• diuretik + blokator angiotenzinskih receptora
• dihidropiridinski kalcijumski antagonist + b-blokator
• kalcijumski antagonist + ACE-inhibitor
• kalcijumski antagonist + blokator angiotenzinskih
receptora
• kalcijumski antagonist + diuretik
• a-blokator + b-blokator
• Rezultati značajnih kliničkih ogleda i
ponovljene analize studija kroz
postupak meta-analize predstavljaju
osnovu preporuka za lečenje
hipertenzije iznesenih u navedenim
svetskim smernicama (ESH/ECS
2003.g, JNC 7 2003. g, NICE 2006.
g.).
• Korišćenje istovrsnih podtaka iz
raznih krajeva sveta potvrđuje
globalizaciju današnje medicine.
Smernice u primeni hipolipemičnih lekova

• Holesterol prisutan u aterosklerotičnom

plaku
• Razvoj ateroskleroze povezan sa nivoom
holesterola
• kardiovaskularni rizik zavisi od
– nivoa holesterola
– hipertenzije
– pušenja
– telesne aktivnosti
Povezanost nivoa ukupnog holesterola u serumu i smrti zbog
koronarne bolesti srca
• Prosečna visina holesterola direktno
povezana sa količinom zasićenih masnoća
u ishrani
10% sniženje nivoa holesterola
↓
25% smanjenje koronarne bolesti u
petogodišnjem periodu
Lipoproteini plazme (transportuju lipide koji
su nerastvorivi u vodi) mogu uzrokovati
aterosklerozu zavisno od
• koncentracije u plazmi
• veličine čestica.
• Najmanje četice – lako ulaze ali i izlaze iz zida
arterije, pa ne pogoduju nastanku ateroskleroze –
imaju veliku gustinu:
– HDL (High-Density-Lipoproteins)
• Srednje veličine čestice – zadržavaju se u zidu
arterija, hemijski menjaju (oksidacijom) i uzrokuju
aterosklerozu, imaju malu gustinu:
– LDL (Low-Density-Lipoproteins)
– IDL (Intermediate-Density-Lipoproteins)
– VLDL (Very LDL)
• Velike četice – prevelike za ulazak u zid arterije, te
nisu aterogene (međutim, rizik su za nastanak
pankreatitisa)
– velike VLDL čestice
– hilomikroni (najvećeg promera)
– Većina holesterola u krvi se prenosi u LDL obliku.
• Značajna povezanot ukupnog i LDL holesterola
– sa rizikom od kardiovaskularnih bolesti
• Smanjenje LDL holesterola od najveće važnosti
u terapiji hiperlipidemije sa svrhom primarne i
sekundarne prevencije kardiovaskularnih bolesti.
• Manje izrazita povezanost hipertrigliceridemije s
rizikom od ateroskleroze: jača povezanost ako
hipertrigliceridemija uzrokovana IDL i malim
VLDL, dok veliki VLDL i hilomikroni nisu
aterogeni.
• Niske koncentracije HDL-holesterola su u vezi
sa nastankom ateroskleroze i KVB (zaštitno
dejstvo HDL holesterola)
 Lečenje hiperlipidemije
1. Dijeta
2. Hipolipemični lekovi

1.Dijeta – prvi i osnovni korak

Može nivo holesterola smanjiti najviše za 10-15%
• Normalizacija samo kad nivo holesterola nije izrazito
povišen
• Dijeta neophodna i kod onih koji uzimaju hipolikemike
• Sprovodi se 2-3 meseca do željenog rezultata, jer
– potrebno vreme da se dijeta odrazi na nivo holesterola
– potrebno vreme za promenu prehrambenih navika
• Ako se uz strogo pridržavanje dijeti nivo holesterola ne
normalizuje, preporučuje se započinjanje sa lekovima.
 I Glavni cilj dijete: sniženje LDL holesterola
• smanjen unos
– zasićenih masnih kiselina
– u manjoj meri holesterola
• unos
– visokonezasićenih masnih kiselina
– vlakana
– fitosterola

II Sledeći cilj dijete: porast HDL holesterola

• telesne vežbe (naročito kod fizički neaktivnih osoba)
– svakodnevna aktivnost najmanje 1/2h, a poželjno 1h
• smanjenje telesne mase kod gojaznih
• kontrola glikemije kod dijabetičara
• upotreba složenih šećera umesto rafiniranih
(upotreba rafiniranih šećera dovodi do sniženja nivoa HDL
u plazmi)
III Osobe sa povećanjem triglicerida:
sniženje t.
- izbaciti alkohol
- izbaciti slatkiše
- smanjiti unos ugljenih hidrata
- unositi omega-3 masne kiseline (masna riba,
povrće)
- Strogom dijetom se uspešnije utiče na
hipertrigliceridemiju, nego na
hiperholesterolemiju, te kod većine
hipertrigliceridemičnih dijeta dovoljna ako
kroz 3 meseca dijeta ne pomogne 
 2. Lekovi za lečenje hiperlipidemije,
tj. tačnije prevenciju i lečenje ateroskleroze

• istaći bolesniku da će takvo lečenje biti potrebno

ceo život
• 5 grupa lekova
1. inhibitori 3-hidroksi-metilglutaril-koenzim-A-
reduktaze = statini (fluvastatin, lovastatin,
simvastatin, atorvastatin, pravastatin,
rosuvastatin)
2. fibrati (gemfibrozil, fenofibrat)
3. adsorbensi žučnih kiselina (holestiramin,
holestipol)
4. nikotinska kiselina i derivati (niacin, nikotinska k.)
5. inhibitori apsorpcije holesterola (ezetimib)
Za svih pet grupa dokazano:
• smanjuju učestanost infarkta miokarda
• regresija aterosklerotičnih promena
Statini su lekovi I izbora
• najkvalitetniji podaci iz kliničkih studija
• dobro se podnose
• jednostavno se doziraju
• učestanost i težina neželjenih dejstava koreliraju
sa dozom
• dodatno antitrotički i antiproliferativno deluju
Nivo triglicerida >10mmol/L nastaje zbog
hilomikronemije uzrokovane dijabetesom ili
preteranim unosom alkohola.
Hilomikronemija se teško leči
hipolipemicima, jer oni deluju pri nivou
triglicerida između 2 i 101mmol/L  u
lečenju najvažnija dijeta uz zabranu
alkohola
• statini, adsorbensi i nikotinska kiselina
bitno smanjuju LDL – holesterol, dok je
dejstvo fibrata ograničeno
• najveće dejstvo na porast nivoa HDL-
holesterola imaju nikotinska k. i fibrati,
dok statini i adsorbensi umereno.
• kod mešanih hiperlipidemija ne
preporučuju se adsorbensi (podižu
nivo triglicerida), pa primena tu samo
zajedno sa fibratima
• sniženje nivoa triglicerida iskazuju
fibrati i nikotinska k, a statini slabo
• adsorbensi se koriste ako je nivo
triglicerida < 2 mmol/L. Ako je nivo
viši, istovremeno sa fibratima ili
nikotinskom k.
• statini su lekovi I izbora ako je nivo
triglicerida do 5mmol/L. Ako je između 5 i
10 mmol/L, fibrati ili statini su lekovi I
izbora, dok nikotinska k. predstavlja
alternativu,
• ezetimib – inhibitor apsorpcije holesterola
(tanko crevo) se daje najčešće u
kombinaciji sa statinima, kada statinima
nije moguće postići ciljne vrednosti LDL-
holesterola
• kombinacije opravdane (statini +
adsorbensi + nikotinska k.) za postizanje
zadovoljavajuće vrednosti LDL-holesterola
 Ciljevi lečenja
• sniženje stope morbiditeta i mortaliteta od
kardiovaskularnih bolesti,
• poboljšanje kvaliteta života i
• izgleda za duže očekivano trajanje života

Smernice
Za postizanje ovih ciljeva sastavljene
smernice za lečenje i prevenciju KV bolesti.
Primena hipolipemika tu ima značajno mesto.
Evropske smernice (2003. g.)
Smernice SAD (2001. g.) National
Cholesterol Education Program (NCEP)
Adult Treatment Panel (ATP) III Guidelines

1. Primarna prevencija (kod osoba koje

nemaju znakova KV bolesti)
2. Sekundarna prevencija (kod osoba koje
su imale bolest: anginu, infarkt miokarda)
 Evropske smernice
PRIMARNA PREVENCIJA CILJ
ukupni holesterol < 5 mmol/L
LDL-holesterol < 3 mmol/L
SEKUNDARNA PREVENCIJA
ukupni holesterol < 4,5 mmol/L
LDL-holesterol < 2,5 mmol/L
HDL-holesterol > 1 mmol/L muškarci
> 1,2 mmol/L žene
TRIGLICERIDI < 1,7 mmol/L
Dijabetes tip II se tretira kao dokazana ateroskleroza.
Mere
I Dijeta, aktivnost i promena načina života
II Lekovi
 Smernice SAD
Primarni cilj – odgovarajući nivoi LDL-holesterola

Bolesnici sa visokim rizikom (koronarna bolest,

šećerna bolest, celebrovaskularni inzult)
LDL-holesterol < 2,6 mmol/L
Bolesnici sa umerenim rizikom
LDL-holesterol < 3,4 mmol/L
Osobe sa malim rizikom
LDL-holesterol < 4,2 mmol/L

(Fiziološke vrednosti LDL-holesterola su 1-2 mmol/L)

Ne postoje jedinstveni stavovi o kliničkoj korisnosti

sniženja nivoa LDL-holesterola do 1-2 mmol/L
(fiziološke vrednosti).
 Smanjenje kardiovaskularnog rizika (%) smanjenjem
LDL-holesterola prema rezultatima sprovedenih studija
sa hipolipemičnim lekovima (%)
 Revizija (2004. g.) smernica SAD

Visokorizični
• LDL-hol < 1,8 mmol/L
• Ako imaju visoke trigliceride i nizak HDL-hol. dati fibrate
ili nikotinsku k. u kombinaciji sa lekom za sniženje LDL-
hol.
Umereni rizik (2 činioca rizika)
• LDL-hol < 2,6 mmol/L
• Danas je moguće
(visoke doze statina + kombinacije hipolipemika)
smanjiti vrednosti ukupnog i LDL-holesterola za 50%
od početnih vrednosti.
• Sniženje ukupnog holesterola za 20% i LDL-hol za 30%
od početnih vrednosti daje vidno kliničko poboljšanje.
 Kliničke studije s hipolipemičkim lekovima u
sekundarnoj prevenciji, te broj bolesnika koje je
potrebno lečiti za sprečavanje pojedinačnog ishoda
10-godišnji
Studija/godina Lek Broj ispitanika koronarni NNT /1/2/3*
rizik

4S/ 1994. simvastatin 4444 52% 63/450/164

CARE/ 1996. pravastatin 4159 26% 167/417/n.s.

LIPID/ 1998. pravastatin 9014 26% 170/763/197

HPS/ 2002. simvastatin 20536 24% 162/358/278

*NNT (number needed to treat) – broj bolesnika koje treba lečiti tokom
razdoblja od jedne godine za sprečavanje ishoda označenog odgovarajućim
brojem, tj. 1 = koronarni događaj, 2 = moždani udar, 3 = smrtni ishod.
n.s. = nije statistički značajno.
 Kliničke studije s hipolipemičkim lekovima u primarnoj
prevenciji, te broj bolesnika koje je potrebno lečiti za
sprečavanje pojedinačnog ishoda
10-godišnji
Broj
Studija/godina Lek koronarni NNT /1/2/3*
ispitanika
rizik
WOSCOPS/1995. pravastatin 6595 15% 223/n.s./545
AFCAPS/TexCAPS
lovastatin 6605 11% 260/-/n.s.
/1998.
PROSPER/2002. pravastatin 5804 26% 189/n.s./n.s.

ASCOT-LLA /2003. atorvastatin 10305 9% 300/472/n.s.

HPS/Diab /2003. simvastatin 5963 26% 150/320/-

ALERT/2003 fluvastatin 2120 19% 160/-/n.s.
*NNT (number needed to treat) – broj bolesnika koje treba lečiti tokom
razdoblja od jedne godine za sprečavanje ishoda označenog odgovarajućim
brojem, tj. 1 = koronarni događaj, 2 = moždani udar, 3 = smrtni ishod.
n.s. = nije statistički značajno; - = nepoznato.
Dakle, potrebno je lečiti manje
bolesnika u sekundarnoj prevenciji
za prevenciju određenog ishoda u
odnosu na primarnu prevenciju.