A nemi differenciálódás zavarai

Disorders of Sexual Development

DSD
 DSD-k manifesztációja
• Újszülöttkor: kariotípus-
fenotípus diszkordancia,
sóvesztő krízis (neonatológus)
• Gyermekkor: inguinális sérv,
androgenizáció,
korai/kései/elmaradt
pubertás, Wilms tumor
(gyermekorvos)
• Felnőttkor: amenorrhoea,
infertilitás, tumorok
(nőgyógyász, urológus,
háziorvos)
DSD felismerésének és kivizsgálásának fontossága

• Nem meghatározása

• Hormonpótlás szükségessége és mennyisége

• Tumorgenezis rizikója

• Gyermekvállalás esélyei és kockázatai

• Család egyéb tagjainak kivizsgálása, öröklődés

A külső nemi szervek magzati fejlődése

A külső nemi szervek maszkulinizációja a dihidrotesztoszteron

(DHT) jelenlétének függvénye.
A herék leszállását a tesztoszteron (T) és insulin like 3 (ISNL3)
szabályozzák.
A belső nemi szervek fejlődése
A Wolff struktúrák stabilizálódásáért a tesztoszteron (T)
felelős.
A Müller csövek felszívódása az anti müllerian
hormon (AMH) jelenlétében történik meg.

SRY locus
 XY magzat nemi fejlődésének egyszerűsített lépései:
• SRY jelenléte szükséges, de nem elégséges
• A bipotenciális gonád herévé fejlődik (!)
• Leydig sejtek tesztoszteront termelnek, a
Sertolli sejtek AMH-t
• A tesztoszteron a periférián (5-alfa reduktáz)
dihidrotesztoszteronná alakul
(A herében egy alternatív útvonal is létezik DHT
alakulására)
• A dihidrotesztoszteron aktiválja az androgén
receptorokat
• Az androgén receptorok aktiválódása a külső
nemi szerveket virilizálja: magzati korban
péniszt, szkrotumokat hoz létre és arra
készteti a meatus uretrae-t, hogy a glans penis
tetejére vándoroljon
• Wolff struktúrák kialakulnak és T hatására
stabilizálódnak
• A gonádok leszállnak a scrotumba (T és INSL3)
• Sertolli sejtek AMH termelésének hatására a
Müller csövek visszafejlődnek
XX magzat nemi fejlődésének egyszerűsített lépései:

Az ovarium fejlődése is egy

genetikailag kontrollált, aktív
folyamat, jelenleg kevésbé
feltérképezett.
Klitorisz, kisajak, nagyajak alakul ki
Az uretra különválik a hüvelytől
T és INSL3 hiányában a Wolff
struktúrák visszafejlődnek, a
gonádok a hasüregben maradnak
AMH hiányában kifejlődnek a Müller
cső struktúrái
Eltérések, amelyek felvetik a DSD lehetőségét:

• Fiúkban nem tapintható gonádok, súlyos hypospadiasis vagy

bármilyen hypospadiasis cryptorchizmussal, mikropénisz (2,5 cm-nél
kisebb)

Mikropénisz, hipospadiázis, bifid szkrotum

Eltérések, amelyek felvetik a DSD lehetőségét:

• Lányokban klitoromegália (9 mm-nél hosszabb), nagyajkak hátsó

fúziója, közös urogenitális nyílás, nagyajkakban vagy inguinalis
régióban tapintható gonád

Klitoromegália Posterolabiális fúzió klitoromegáliával

Első lépések

• CAH tesztelése a születést követő 5-14. nap között, elektrolitok 24-48

óránként
• Családi anamnézis és a terhesség lefolyása?
• Kariotípus meghatározása (SRY próba, FISH)
• Ultrahang (belső nemi szervek állapotfelmérése)
Kariotipizálás:

(FISH, min 50 kromoszóma számlálása)

• XX: ovarialis dysgenezis vagy androgén általi virilizáció

• XY: testicularis dysgenezis vagy alulandrogenizálódás

• Nemi kromoszóma DSD

Diagnózis kezdeti lépései:

Laboratóriumi vizsgálatok
• 17-hidroxiprogeszteron ( + elektrolitok) CAH
• ACTH NR5A1 (SF-1)
• Tesztoszteron (ideálisan egy héttel a születés után, de min 48 életóra után)
• Dihidrotesztoszteron(5-alfa-reduktáz működése)
• LH(a tesztoszteronprodukció stimulusa)
• AMH (Sertolli sejtek jelenlétére utal)
• INSL3

Ultrahang (belső nemi szervek, uterus, gonadok?)

 XY kariotípus, alulandrogenizáció

• Miért nem volt elégséges a dihidrotesztoszteron hatás?

• 1. Hereszövet kifejlődésének zavara?

• 2. Virilizáló hormonok szintézise szenvedett zavart?

• 3. Virilizáló hormonok nem tudtak hatni?

1.)
46 XY, Gonáddiszgenezis, a here fejlődésének zavara
• Különböző, ú.n. „single-gene” mutációk vagy
kromoszóma átrendeződések okozhatják,
amelyekhez egyéb fejlődési rendellenességek is
társulhatnak

• A hereszövet fejlődésének teljes hiányakor, amely a

tesztoszteron és az AMH hiányát vonja maga után,
Müller cső fejlődés végbemegy, azonban ovarium
nem képződik (Swyer szindróma)
• női nemi szervek, csíkgonádokat el kell távolítani
• ösztrogén és progeszteron kezelés szükséges a
sec.nemi jelleg kialakulásához
• (donor petesejtből ki tud hordani terhességet)

• Részleges: Müller és Wolf cső változó jelenléte,

kétoldali gonadectomia szükséges, mert a
tumorgenezis rizikója magas
Példák "single gene" mutációk által okozott gonáddiszgenezisre és társuló szindrómáikra
Érintett gén: Locus: Funkció: Társuló szindrómák:
Transzkripciós faktor, amely a gonádtelepekben, a vesékben, Különböző mutációi különböző
a gonádokban és a mesotheliumban expresszálódik. szindrómákat hoznak létre: WAGR ,
Denys-Drash , Frasier szindróma. Az
WT1 11p13 érintettek felében kialakul a vese
Wilms tumora gyermekkorban.

Transzkripciós faktor, amely minimum 30 olyan gén átírásában játszik szerepet, Mellékvese elégtelenséggel társulhat.
amelyek a gonádok, a mellékvese és a szteroid bioszintézist irányítják.
SF1 9p33.3

Transzkripciós faktor, amely a tesztiszek és a szív fejlődésében játszanak szerepet. Kardiális szeptum fejlődési zavarokkal
GATA4 8p23.1 társulhat.

HMG boksz transzkripciós faktor, amelyet egyetlen exon kódol. SRY mutációi általában teljes
gonáddiszgenezist okoznak (Swyer
SRY Yp11.3 szindróma). Gonadoblasztóma rizikója
magas.

Példák kromoszóma átrendeződésre, amelyek gonáddiszgenezist okozhatnak

Érintett gén: Locus: Funkció: Társuló szindrómák:
DMRT1 9p24.3 Monoszómiás deléció. Mentális retardáció.
Mentális retardáció, CAH,
DAX-1 Xp21.3 Xp21 duplikáció hypogonadotrópiás
hypogonadismus.
2.)
tesztoszteron szintézis LH szignál vagy koleszterin bioszintézis zavarai miatt

• Here fejlődése intakt, de képtelen a tesztoszteron termelésre, tehát a Wolff

struktúrák hipopláziásak vagy hiányoznak
• AMH termelés intakt, ezért a Müller cső struktúrák hiányoznak

• Teljes formájában: női külső nemi szervek, de a gonádokban hereszövet van, ami inguinalisan
is megjelenhet

• Részleges, tesztoszteron mértékétől függő külső nemi szervek

• csírasejttumor kockázata közepes

 Példák az LH szignál vagy koleszterin bioszintézis zavaraira

Érintett gén: Locus: Funkció: Társuló szindrómák:

LHGCR 2p21 LH receptort kódoló gén mutációja.
Több, mint 30 mutációt ismerünk.
LH a Leydig sejt tesztoszteron
termelésének stimulálója.
A mutáció Leydig sejt agenesist vagy
hypoplasiáját okozza.Változatos külső nemi
szervek, mikropénisz. Sertolli sejt jelen van,
tehát Müller cső regreszzió
megtörténik.Minipubertásban és
pubertásban magas bazális LH szint
(hypergonadotrop hypogonadismus). hCG
provokációra nincs tesztoszteron válasz, a
serum 17OH-P, androszténdion és
tesztoszteron szintek alacsonyak. 46XX
esetében anovulációs amenorrhoea
jelentkezhet.

DHCR7 11p12-13 7-dehidrokoleszterol reduktáz enzimet Megjelenése a Smith-Lemli-Opitz

kódolja, amely enzim az utolsó lépése a szindróma: durva arcvonások, lábujj
koleszterin szintéziséhez. Az szindaktilia, mozgásfejlődés elmaradása,
érintettekben alacsony koleszterin és szív és viscerális rendellenesség.
emelkedett 7-dehidrokoleszterin szintet
találunk. Több, mint 150 féle
mutációt ismerünk.
 További példa a koleszterin bioszintézis zavarára
A HSD3B2 génről bővebben
Érintett gén: Locus: Funkció: Társuló szindrómák: Enzimje katalizálja az androstendiont
Mitokondriális protein, amely a Lipoid CAH, sóvesztés. XY egyénekben tesztoszteronná, a delta5-androsztendiolt
mellékvesékben és a gonádokban átmenetei nemi szervek, XX DHEA-vá illetve az ösztron átalakulását
akut szükség esetén (ACTH, ATII egyénekben normál genitáliák. A ösztradiollá és fordítva. Elsősorban a
vagy LH emelkedés) a gyors mitokondriumba való export tesztiszekben expresszálódik, ahol a
koleszterin exportot facilitálja. képtelensége miatt a citoplazmában tesztoszteron képzésének utolsó lépéséért
Japánban és Koreában a CYP21 felhalmozódik a koleszterin, felelős. Az ovariumban nincs jelentős
deficiencia után a második akadályozva a sejtek további normál szerepe, mutációit mégis összefüggésbe
leggyakoribb. működését is ("two-hit hypothesis"). Ez hozták az emlőrákkal, a
40 különböző StAR mutációt utóbbi szolgál arra magyarázatul, hogy prosztatacarcinómával és az
ismerünk 14%-a a koleszterin XX egyénekben östrogenizáció elindul, endometriosissal. Az XY egyének női
STAR 8p11.2 sejten belüli exportjának StAR emlőfejlődés történik, azonban fenotípussal rendelkeznek születéskor, de
independens. C18, C19 és C21 egyértelmű hypogonadotrop a Wolff struktúrák jelen vannak és a
nem mutatható ki a plazmában vagy hypogonadizmus van jelen. A női Müller struktúrák hiányoznak, a gonádok
a vizeletben. ciklusok elindulnak, azonban ezek tesztiszekké differenciálódnak a nagy
anovulációs ciklusok a progeszteron mennyiségű androszténdion paracrin
szintézis képtelensége miatt. Policisztás hatására. Pubertás során az általában
ováriumok és progresszív ovárium leánynak nevelt egyének szignifikáns
kimerülés jellemző kezelés nélkül. XY virilizációja történik a tesztoszteron egy
egyénekben gonadektomia javasolt. XX alternatív, ismeretlen úton végbemenő,
egyénekben szoros követés az extragalanduláris képzésének
ösztrogénpótlás tekintetében. következtében. Jellemző a magas
androszténdion/tesztoszteron arány. FSH,
Példák a koleszterin tesztoszteronná alakulás zavaraira LH magas. XX egyénekben nincs
Érintett gén: elváltozás, homozygota formában is
CYP11A fertilisek. Recesszív öröklődésű. Leány
HSD3B2 Ezekben az enzimhibákban a mellékvese különböző hormonjai is érintettek nem választása esetén pubertás előtti
CYP17 lehetnek. A mellékvesehormonok miatt sóvesztés, szexuálszteroidok hibája gonadectomia szükséges. Sok betegnél
POR folytán hypogonadismus vagy akár túlzott virilizáció jöhet létre. PAIS-t diagnosztizálnak.
5-alfa reduktáz defektus

Hereműködés normális, ezért a

Wolff-cső kifejlődik, Müller cső
regrediál, a herék általában
inguinalisanvagy a nagyajkakban
helyezkednek el. A külső nemi
szervekhez azonban DHT
szükséges, így ezek feminin
jellegűek maradnak, a ductus
ejakulatoricusok a vakon végződő
vaginában érnek véget.
Szövettanilag Leydig sejt
hyperplasiát látunk. Pubertáskor
spermatogenesis lehetséges.
Serum T/DHT arány relatíve magas.
Ha a választott nem női,
gondectomia szükséges, ha a
választott nem férfi (inkább ez
ajánlott), hypospadiasis DHT
krémmel történő korrekciója
lehetséges. Autoszomális recesszív
módon öröklődik, kb 60 mutáció
ismert, az Új-Guineában jelen lévő
mutáció teljes enzimdefektust
okoz.
3.)
Androgén inszenzitivitás (AR) szindróma

• Az androgén receptorok közvetítik a szignált a pubertásban történő másodlagos nemi jellegek

kialakulásához majd a spermatogenezishez.
• Az AR egy nukleáris receptor az X kromoszómán, legalább 400 mutáció ismert (a mutációk 30%-a
de novo)
CAIS: complete androgen insenzitivity sy.: megjelenési formája XY egyénekben női fenotípus
inguinalis vagy labiális prezentációjú gonádokkal. (Leány újszülöttekben kétoldali inguinalis sérv
általában CAIS-t jelez!!!) A Müller cső struktúrák hiányoznak (AMH intakt), vakon végződő hüvely, a
gonádok herékké diffenenciálódnak, Wolff struktúrák gyakran jelen vannak. LH és tesztoszteron
szint magas, ösztadiol emelkedettebb, FSH gyakran normális.
PAIS: partial androgen insensitivity sy.: ugyanaz, mint CAIS, de a tesztoszteron részleges hatása miatt
átmenetei külső nemi szervek lehetnek. Gonádok eltávolítása javasolt.
XX kariotípus, virilizáció

• Honnan származnak az androgének, amelyek virilizáltak?

• Magzati gonádokból, hereszövet van jelen?

• Mellékveséből?

• Anyai androgének?
1.)
Ovotesztikuláris DSD

• Ritka esetekben XX egyénekben az

ovariumban hereszövet van jelen (ovotestis)
vagy teljes mértékben hereként funkcionál
(tesztikularis DSD)
• Sub-szaharai régiókban öröklődő forma
• Pontos genetikai háttér nem ismert
• Néhány esetben SRY transzlokációja az Y
kromoszómára kimutatható volt (FISH!)
• Az esetek egy részsében az ok ismeretlen
(összefüggés: SOX9, SOX3, RSPO1, WNT4)
2.)
Mellékvese eredetű androgenizáció: CAH
• Leggyakoribb oka a DSD-nek a magzati CAH,
többnyire CYP21A2, de egyéb formái is
vannak (HSD3B2 lipoid CAH, CYP11B1, POR,
glukokortikoid receptor NR3C1)
• A leánygyermek virilizációjának mértékét a
Prader klasszifikáció alapján adjuk meg
• 17-OH-progeszteron ( >300 nmol/l),
androszténdion és tesztoszteron szintek
emelkedettek
• 75%-ban nem képesek
mineralokortikoidokat termelni, sóvesztők
• Megelőzhető anyának adott
dexamethasonnal, de a 6.-7. gestatios
héten szükséges indítani (7 fölösleges
kezelés/1 sikeres megelőzés arány)
• Megszületés után gyógyszeres kezelés és
nemi szervek plasztikája szükséges
3.)
Anyai androgének
• Anyai androgének származhatnak terhesség
alatt kialakult tumorokból petefészek
tumorokból, ritkábban mellékvese eredetű
tumorokból
• Gyógyszerekből: pl. androgén hatású
progesztagének vagy antiösztrogén gatású
danazol
• A placenta aromatáz enzimdefektusa
(CYP19A1) miatt. Ebben az esetben a magzati
mellékvese által termelt nagymennyiségű
androgént a placenta nem képes
ösztrogénekké alakítani és ezek visszajutva a
leány magzatba, a nemi szervek virilizációját
okozzák. A harmadik trimeszterben az anya is
virilizálódhat, nem minden esetben vannak
egyértelmű jelei. Pubertásban
hypergonadotrop hypogonadismus,XX
egyénekben policisztás ovariumok, XY
egyénekben megkésett csontosodás a
jellemző.
Nemi kromoszóma DSD

• 47 XXY Klinefelter szindróma és variánsai

• 45 XO Turner szindróma és variánsai

• 45XO/46XY vegyes gonád dysgenezis

• 46 XX/XY kimérizmus vagy mozaicizmus

46 XX, ovotesztikuláris DSD A genitális asszimetria (tipikusan a jobb oldali here a leszállási
útvonalán található, bal oldalon ovarium és Müller cső
maradványok) felveti a vegyes gonadális
diszgenezis lehetőségét, többnyire 45X/46XY kariotípussal.
A here jelenlétét az újszülött első hónapjai idején mért tesztoszteron
és inhibin B illetve AMH szinttel lehet detektálni. Később csak
az AMH szint utal hereszövetre.
Az ovarium jelenlétét sokkal nehezebb kimutatni (esetleg FHS-ra
megnövekedett oestradiol és inhibin A szérumszint).
Nemi kromoszóma DSD
Összefoglaló táblázat: