ANTIDEPRESIVI

• 3% muškaraca, 10%
žena
• 15% depresivnih
bolesnika izvrši
samoubistvo
 Simptomi depresije
• Promejne raspoloženja tokom dana, najjače ujutro
• Poremećen san, rano buđenje i ustajanje i isprekidano
• Opšte usporavanje misaonog toka, govora i vitalnih funkcija
• Osećaj zabrinutosti
• Manjak energije
• Nesposobnost uživanja
• Slaba koncentracija
• Zaboravnost
• Pesimizam
• Osećaj krivice
• Samookrivljivanje i manjak samopouzdanja
• Osećaj beznađa
• Preokupiranost bolestima
• Slab apetit i posledični gubitak težine
• Oslabljen libido
Pojava depresije povezana je s neurokemijskim,
neuroendokrinološkim i genetskim promjenama

kod depresivnih bolesnika prisutna promjena u aktivnosti

neurotransmiterskih sustava prvenstveno serotonina i
noradrenalina, a u manjoj mjeri dopamina, GABA i
glutaminske kiseline

monoaminska teorija, Schildkraut 1965.godine

nastanak depresije je povezan sa deficitom monoaminskih
spojeva noradrenalin, serotonin i dopamin, koji imaju
ključnu ulogu u regulaciji raspoloženja
 ANTIDEPRESIVI

•Povećavaju koncentraciju serotonina i

NA
•Klinički učinak 3-6 nedjelja od početka
terapije
•Terapiju produžiti 4-6 nedjelja nakon
izostanka simptoma depresije
Pet grupa koje se razlikuju po
kemijskoj strukturi i djelovanju.

• Timoleptici su triciklički spojevi. Odvode se od

difenilamina ili difenilmetana.
• Timeretici su obično inhibitori MAO
(monoaminooksidaze), a odvode se od hidrazida ili
fenilalkilamina.
• SSRI antidepresivi
• NARI antidepresivi
• Dualni antidepresivi
 Timeretici, Inhibitori MAO

• Monoamino oksiadaza (MAO) je enzim koji

katalizira oksidativnu deaminaciju različitih
monoamina
• dvije izoforme MAO enzima, MAO-A i MAO-B
• Monoaminooksidaza tip A (MAO-A) ima
supstratnu sklonost ka 5-HT i glavna je meta
inhibitora MAO.
• Monoaminoksidaza tip B (MAO-B) ima supstratnu
sklonost ka feniletilaminu, a oba enzima djeluju
na noradrenalin i dopamin.
 Izoproniazid Tranilcipromin

sadrži reaktivnu grupu (npr. hidrazin, ciklopropilamin) koja omogućava

kovalentno vezivanje inhibitora za enzim, što dovodi do nekompetitivne i
dugotrajne inhibicije
Povećavaju koncentracije kateholamina u sinaptičkoj pukotini
Lijekovi drugog i trećeg izbora
Za inhibitornu aktivnost neophodno je je prisustvo primarne ili sekundarne
amino grupe, kao i hidrofobni aromatični ciklus na rastojanju od 4,5 do 5 Å u
odnosu na bazni centar.
Pri fiziološkim uslovima pH sredine, uglavnom su zastupljeni u kationskom
obliku.
 OPREZ!!!

• jako problematični zbog toga što su inhibiraju i

slične enzime u gastrointestinalnom traktu, čime je
omogućena resorpcija tiramina,
• u velikim količinama tiramina ima u pivu, vinu, jetri,
sušenim ribama i siru (tiramin se pod utjecajem tih
enzima razgradjuje u gastrointestinalnom traktu).
• Tiramin izaziva vrlo jake hipertenzivne krize što
može rezultirati krvarenjima u mozgu.
• MAO inhibitori dolaze u interakcije s brojnim
lijekovima i dovode pacijente u smrtnu ospasnost!
• Izazivaju kardiovaskularne smetnje, hepatotoksičani su

• Hipertenzivne krize nastaju radi kombinacija s hranom

koja sadrži tiramin i lijekovima kao petidin, levodopa,
amfetamin, ali i tricklički antidepresivi i SSRI inhibitori
• Ne kombinirati s hranom koja sadrži tiramin!
• Povećava koncetracije kateholamina i serotonina u mozgu
 Selektivni inhibitori
monoaminooksidaze tipa A
Moklobemid

Moklobemid djeluje na neurotransmiterski sustav putem

reverzibilne inhibicije monoaminooksidaze (MAO), tipa A
Veća selektivnost prema MAO-A izoenzimu je postignuta
uvođenjem heterociklusa, kao i uvođenjem elektron-
akceptorskih grupa (halogeni, metoksi grupe) na aromatskom
prstenu.
Smanjuje metabolizam noradrenalina, dopamina i serotonina
te dolazi do povećanja njihove koncentracije i pojačanog
djelovanja na raspoloženje i psihomotornu aktivnost.
 Moklobemid

Moklobemid ublažava simptome kao što su

iscrpljenost, nesposobnost upravljanja
motornim vozilima i nesposobnost
koncentracije, uklanja simptome vezane uz
socijalnu fobiju
nema sedativna svojstva, ali poboljšava
kvalitetu sna kod depresivnih bolesnika u
roku od nekoliko dana
 Moklobemid

nisu potrebna posebna ograničenja u prehrani, ali je

sve bolesnike potrebno upozoriti da izbjegavaju veće
količine hrane bogate tiraminom

Postoje teorijski farmakološki razlozi za pretpostavku

da inhibitori monoaminooksigenaze (MAO) mogu izazvati
hipertenzivne reakcije u bolesnika s tireotoksikozom ili
feokromocitomom. Oprez!
Timoleptici, Triciklički antidepresivi
povećavaju konc. NA i serotonina

• Zovu se i triciklički antidepresivi: 6:6:6 ili 6:7:6

• Ovi spojevi nemaju planarnu strukturu, a djelovanje
je izrazitije ako su im prstenovi povezani pod većim
uglom
• Geometrija određuje kvalitativni profil AD
djelovanja i sporednih efekata
• Optimalno rastojanje između ciklusa i bazne grupe je
3C atoma
• AD djelovanje imaju i lanci s 2 C atoma
• Tercijerni amini su manje selektivni
 Triciklički antidepresivi

•Osim antidepresivnog efekta, imaju i

antihistaminsko, sedativno i analgetsko
djelovanje, a neki djeluju i na
Parkinsonovu bolest.
 Triciklički antidepresivi: podjela

•Dibenzodihidroazepini
•Dibenzoazepini
•Dibenzocikloheptadieni
•Dibenzocikloheptatrieni
•Dibenzodiazepini
•Dibenzooksepini
 Dibenzodihidroazepini
DIBENZODIHIDROAZEPINSKI DERIVATI
CH2CH2CH2N(CH3)2
Imipramin
R
N
CH2CH2CH2NHCH3
R Desimipramin

• Oksidativnom demetilacijom nastaje dezimipramin

• Popravlja raspoloženje nakon 2-3 ned. (terapiju ne
prekidati)
• Sedacija i kardiovaskularni problemi
DIBENZOAZEPINSKI DERIVATI

Opipramol

N
CH2CH2CH2 N NCH2CH2OH

• Jače djelovanje
• Kardiotoksičan, povećan rizik od suicida
 Dibenzocikloheptadieni

• Manje nus djelovanja DIBENZOCIKLOHEPTADIENSKI DERIVATI

• Jače sedativno
Amitriptilin

CHCH2CH2N(CH3)2
 Dibenzocikloheptatrieni
DIBENZOCIKLOHEPTATRIENSKI DERIVATI

Protriptilin

H
CH2CH2CH2NHCH3

• Monometilna grupa-jači sedativni učinak

• Manje doze u odnosu na ostale
 Dibenzodiazepini

DIBENZODIAZEPINSKI DEIVATI

Dibenzepin
R O
N

R CH2CH2N(CH3)2
N
CH3
 Dibenzooksepini
Antidepersiv, antihistaminik, antiholinergik

DIBENZOOKSEPINSKI DERIVATI

O Doksepin

CHCH2CH2N(CH3)2
 Triciklički antidepresivi

• Svi se metaboliziraju hidroksilacijom i

konjugacijom s glukuronskom kiselinom ili
demetiliranjem na alkilnom lancu
• Primjenjuju se p.o. 1x uveče, uz povećanje
doze svaka 2-3 dana do željene doze
• Terapiju nastaviti nakon poboljšanja
• Nus pojave: suha usta, konstipacija, retencija
urina, ortostatska hipotenzija
Atipični antidepresivi

• Arilalkilamini X spacer N
• ariloksialkilamini
X= CH2 , O
spacer 4C atoma

R1 i R2 su arilni ili heteroarilni supstituenti

Atipični antidepresivi

• SSRI
• selective rauptake serotonin inhibitors
• Inhibitori ponovne pohrane serotonina
• Najbolji antidepresivi
 FLUOKSETIN nizoksetin selektivniji prema
preuzimanju noradrenalina

• NIZOKSETIN

Prisustvo trifluorometil grupe je

optimalno za inhibitornu aktivnost
Promjena položaja trifluorometil grupe iz
p-položaja u o- ili m-položaj, dovodi do
smanjenja afiniteta za specifičnim
receptorskim vezivanjem od 10 do 90
puta.
 Fluoksetin

• Fluoksetin se metabolizira demetilacijom do farmakološki

aktivnog norfluoksetina
• T1/2 fluoksetina 1 dan
• T1/2 norfloksetina 7-15 dana
 Fluoksetin

• ne izazivaju jake nuspojave i toksičnost je

mnogo manja nego toksičnost tricikličkih
antidepresiva.
• Fluoksetin je primjeren za liječenje svih
oblika depresije, bez obzira na stupanj
bolesti, te za liječenje opsesivno-
kompulzivnih poremećaja.
• Fluoksetin je također koristan u liječenju
bulimije
FLUVOKSAMIN

• Koristi se u liječenju
opsesivno-kompulsivnog
poremećaja, socijalne
fobije, kliničke depresije,
anksioznog poremećaja,
posttraumatski stresni
poremećaj
 SSRI

CITALOPRAM • PAROKSETIN

NC H
N
O
O O

O
F

N
H3 C CH3 F
 SSRI
Citalopram

• SSRI, skoro bez afiniteta • Nuspojave blage i prolazne,

za preuzimanje NA obično na početku terapije
• Suprimira REM fazu i • Mučnina, pospanost, suhoća
produbljuje san usta, znojenje, tremor
• Pojačava antinociceptivno
djelovanje analgetika
 H
N

Paroksetin O O

F
• Svi tipovi depresije
• Kod paroksetina je fenilpropilaminska grupa dio
piperidinskog prstena, a ima četiri stereoizomera,
3S, 4R forma je aktivna
• Nuspojave paroksetina su obično blage i ne utječu na
kvalitetu života bolesnika
• Moguće nuspojave: mučnina, pospanost, znojenje,
tremor, astenija, suhoća usta, nesanica, seksualna
disfunkcija, vrtoglavica, opstipacija, proljev i smanjeni
tek
 Sertralin
inhibitor ponovnog neuronskog preuzimanja serotonina
derivat naftalenamina

Cl
Cl

NH CH3

Aktivan je samo (S-cis)-izomer sertralina

 Sertralin

Sertralin je jak i specifičan inhibitor ponovnog

neuronskog preuzimanja serotonina (5-HT).
• Ne uzrokuje sedaciju ne remeti psihomotorne
funkcije
• sertralin ne pojačava kateholaminergičnu aktivnost
• nema afiniteta za muskarinske (kolinergične),
serotonergične, dopaminergične, adrenergične,
histaminergične, GABA ili benzodiazepinske
receptore
• Za razliku od tricikličnih antidepresiva, tijekom
liječenja sertralinom nije zapažen porast tjelesne
težine; u nekih bolesnika može pri uzimanju
sertralina nastupiti smanjenje tjelesne težine.
selektivni inhibitor ponovnog unosa
noradrenalina (NARI)
• REBOKSETIN

O O CH2 CH3
O

N
H

(2S)-2-[(S)-(2-etoksifenoksi)-fenilmetil]morfolin
 Reboksetin

• može se uspješno kombinirati sa SSRI

antidepresivima, a također može se bez
opasnosti kombinirati i sa MAO-inhibitorima.
• Reboksetin se koristi za akutno liječenje
depresije te za održavanje kliničkog
poboljšanja u pacijenata. Učinak se postiže
relativno brzo.
Dualni antidepresivi-SSRI i NARI

•Venlafaksin
•Duloksetin
•Milnacipran
 Venlafaksin

• Jak antidepresiv, anksiolitik

• Djeluje brže u odnosu na SSRI
• Učinkovit i podnošljiv za
pacijente
• Nema afinitet za alfa receptore,
M i H1 receptore
 Duloksetin

• derivat tiofenpropilamina sa
sekundarnom amino grupom u
kojoj je naftalen povezan
preko eterske veze
• Malo nus djelovanja
• liječenje žena sa stresnom
urinarnom inkontinencijom
(SUI)
• Generalizirani anksiozni
poremećaj
Dualni serotoninski antidepresivi
• Trazodon • Nafazodon

afinitet za 5-HT2A receptore i

ispoljava antagonističko
djelovanje prema drugim
podtipovima receptora
slabi je inhibitor preuzimanja
serotonina i antagonist 5-HT i
alfa-adrenergičkih receptora
Pojačivači ponovnog unosa serotonina
• TIANEPTIN
• Dobro djelovanje i
podnošljivost
• Djeluje između sedativa,
antidepresiva i stimulatora
• alkoholičari