ANTITUBERKULOTICI

TUBERKULOSTATICI

Umire 3 miliona stanovnika

Zaraženo 1/3 populacije
 Uzročnici TBC-a su
Mycobacterium tuberculosis i M.
bovis (mlijeka).
 Stijeka im je neobično otporna i
slojevita stoga obični antibiotici jako
teško probijaju stijenku bakterija
 Primarno mjesto infekcije su pluća,ali
mogu biti zahvaćena i dr. mjesta u org.
(koža,kosti).
 TBC se prenosi kapljično i mlijekom
 Antituberkulotici prvog reda
 šest lijekova:
 izoniazid
 rifampicin
 etambutol
 pirazinamid
 streptomicin
 tioacetazon
 Rezervni tuberkulotici
 U rezervne antituberkulotike ubrajamo devet
lijekova:
1. Etionamid
2. Protionamid
3. Kanamicin
4. Amikacin
5. Kapreomicin
6. Cikloserin
7. Paraaminosalicilna kiselina (PAS),
8. Ciprofloksacin i
9. Ofloksacin
 ISONIAZIDUM, Izonijazid
 Hidrazid  Najvažniji je
izonikotinske tuberkulostatik
kiseline Strukturni je analog
nikotinamida
 Uvijek se kombinira u
prvoj fazi liječenja TBC-a
 Terapija duga
 O NH NH2 O O O NH2
OH
C CH C C

katalaza

N N N N

izonikotinaldehid izonikotinska kiselina izonikotinamid

 Pod utjecam katalaza prelaze u aktivne oblike koji

acetiliraju enzim
 Baktericidna aktivnost ovog lijeka se sastoji u gubitku
lipidne ovojnice bacila
 izoniazid aktivnost ispoljava inhibicijom sinteze
mikolne kiseline koja je važna za izgradnju staničnog
zida bakterija
 peroksidaze mikobakterija pospješuju bioaktivaciju
izoniazida
 25-50% mikobakterija postalo je rezistentno na ovaj
lijek. Smatra se da ova rezistencija nastaje zbog
gubitka enzimskog kompleksa peroksidaza kod
mikobakterija.
 Primjenjuje se oralno
 Dolazi do brze resorpcije, metabolizira se do neaktivnog
(N-acetilizoniazid) i izlučuje putem urina.

 Njegovi su metaboliti dosta toksični i mogu izazvati

oštećenje jetre (derivati hidrazina)
 Može djelovati i baktericidno. Ako se primjeni u većim
dozama jače se ispoljava i njegova toksičnost

 Uglavnom se primjenjuje peroralno (dobra resorpcija)

 Lipofilan je, prodire u cerebrospinalni likvor
 Prolazi kroz placentu (može se naći u krvi fetusa i u
majčinom mlijeku).

 Zbog mogućeg utjecaja na ljudski metabolizam koristi se

samo u kombinaciji s vitaminom B6.
Glavni neaktivni metabolit je N-acetilizoniazid, koji nastaje acetiliranjem u
prisustvu N-acetiltransferaze, čija je biosinteza genetski kontrolisana.
Osobe koje posjeduju visoku koncentraciju ovog enzima su brzi acetilatori
izoniazida, a osobe koje posjeduju manje koncentracije ovog enzima su
spori acetilatori izoniazida. Ovo je bitno, jer kod prisustva brzih
acetilatora moraju se uzimati veće doze izoniazida.

Dejstvom amidaza oslobađa se

hidrazin koji se acetiliranjem prevodi
COOH
O
O NH
NH CH3
N
O NH
COOH
N C
u acetilhidrazin. Ovaj metabolički
(CH2)2
COOH
intermedijer nastaje i iz neaktivnog
N
O NH NH
N
COOH
N-acetilizoniazida. Iz N'-
hidroksiacetilizoniazida nastaje
2
O NH
N C
CH3
reaktivni acetil radikal koji je
NH2 NH2
O
N

sposoban da acetilira biološki

H2N NH C CH3 N

O NH NH O

značajne metabolite patogena. Pošto

O NH NH
O NH2
OH NH NH C CH3

N N
je neselektivan u acetiliranju,
O
. C CH
3
N potencijalna hepatotoksičnost
acetil radikal
izoniazida može se objasniti
identičnim mehanizmom acetiliranja
regulatornih proteina jetre.
H3C C NH NH C CH3
O O
 Sinteza izonijazida
Sinteza poznata je još od 1920. g
 ETHAMBUTOLUM
Etambutol
 (+)-2,2’-(etilendiimino)di-  derivat etilendiamina.
1-butanol
 Topiv je u vodi, stabilan
na povišenoj temp.
 Za terapijsko
djelovanje važan je (+)
oblik, 200x aktivniji od
(-) izomera.
 ETHAMBUTOLUM
 Daje se per os i u obliku injekcija (dobro
se podnosi i brzo resorbuje).
 Djeluje i na druge mikobakterije
 Nus pojave : rijetke su,samo
oftamološke smetnje (vida),pa je
prilikom terapije sa etambutolom
obavezna kontrola vida.
 Mehanizam djelovanja: djeluje na
sintezu nukleinskih kis.
 Sinteza etambutola
Sintetiziran je 1961. god.
 PIRAZINAMID
 Amid pirazin-2-  U terapiji od 60-tih
karbonske kiseline godina
 nakon ulaska u
terapiju zapažena je
hepatotoksičnost
kod 15% populacije.
Sinteza pirazinamida
 ETIONAMID
 2-etil-tioizo-  Koristi se kod rezistencije na
nikotinamid ostale tuberkulostatike,a ima
znatno slabije djelovanje od
izonijazida.
 Primjenjuje se per os i rektalno
 toksičniji je od izonijazida.
 Duljom primjenom stvara
probavne,psihičke smetnje i
oštećenja jetre.
 inhibira biosintezu DNA i proteina.
Sinteza etionamida
P-aminosalicilna kiselina, PAS
 Otkrivena je 1940 godine i do
otkrića rifampicina i etambutola
bila je korištena kao najvažniji
lijek za TBC.
 velike doze - oko 12 g.!).
 malo toksična i vrlo jeftina pa je
ponajviše koriste siromašne zemlje.
 Može se koristiti i u obliku infuzija.
 Nuspojave: probavne smetnje i
alergijske reakcije.

 Po djelovanju PAS je slična

sulfonamidima

 Djeluje na DFR
Sinteza PAS-a
TIOACETAZON
 Kombinira se s izoniazidom i
streptomicinom
 Nus djelovanja : probavne
smetnje,hemolitička
anemija,dermatitisi,agranulo
citoza i oštećenje jetre
 Antileprozoik,ima
antibiotska svojstva
Sinteza tioacetazona
 TIOKARLID
 Derivat tiouree
Morinamid
 - uveden 1952.
 U org. potpuno
prelazi u pirazinamid.
Djelovanje,upotreba i
nus pojave iste kao i
kod pirazinamida.
SINTEZA MORINAMIDA