KINETIKA KIMIA

TIM DOSEN

1
Pendahuluan
• Pengetahuan tentang kinetika kimia PENTING
karena banyak obat yang TIDAK STABIL

• Kinetika kimia adalah studi tentang laju reaksi,

perubahan konsentrasi reaktan (produk) sebagai
fungsi dari WAKTU

• Suatu obat diproduksi dalam jumlah yang besar

membutuhkan waktu yang lama untuk sampai ke
tangan konsumen
2
Hal-hal yang dapat terjadi jika bahan atau
produk farmasi tidak stabil :

• Berkurangnya kadar zat aktif

• Meningkatnya kadar zat aktif
• Perubahan bioavailabilitas
• Ketidakseragaman kandungan
• Menurunnya stabilitas mikrobiologi
3
•Penampilan obat kurang baik sehingga
menurunkan penerimaan pasien
•Terbentuknya hasil urai yang TOKSIK
•Kehilangan integritas kemasan
•Penurunan kualitas label/etiket
•Modifikasi beberapa fungsi yang relevan

4
Pengujian stabilitas obat
•Uji stabilitas fisik
•Uji stabilitas kimia
•Uji stabilitas mikrobiologi

5
Physical stability

Formulation Likely physical instability Effects

problems

Oral solutions 1- Loss of flavour Change in

2- Change in taste smell or feel or
3- Presence of flavours due to taste
interaction with plastic bottle
4- Loss of dye
5- Precipitation (endap)
6- discoloration

6
Physical stability (Cont.)
Formulation Likely physical instability Effects
problems

Parenteral 1. Discoloration due to photo Change in

solutions chemical reaction or oxidation appearance
2. Presence of precipitate due to and in bio-
availability
interaction with container or
stopper
3. Clouds due to:
a. Chemical changes
b. The original preparation of a
supersaturated solution

7
Physical stability (Cont.)

Formulation Likely physical instability Effects

problems

Suspensions 1- settling (pengendapan) 1- Loss of drug

2- caking (penggumpalan) content uniformity
3- crystal growth in different doses
from the bottle

2- loss of elegance.

8
Physical stability (Cont.)

Formulation Likely physical instability Effects

problems

Emulsions 1 Creaming (pecah menjadi 1- Loss of drug

dua lapisan) content uniformity
2. Coalescence (dua globul in different doses
minyak bersatu) from the bottle

2- loss of elegance

9
10
Physical stability (Cont.)

Coalescence

11
Physical stability (Cont.)

Formulation Likely physical instability Effects

problems

Semisolids 1. Changes in: 1. Loss of drug

(Ointments and a) Particle size content uniformity
suppositories) b) Consistency
2. Loss of elegance
2. Caking (endapan) or
coalescence 3. Change in drug
release rate.

12
Physical stability (Cont.)

Formulation Likely physical instability Effects

problems
Tablets Change in: Change in drug
a) Disintegration time release
b) Dissolution profile
c) Hardness
d) Appearance (soft and ugly or
become very hard)

13
Physical stability (Cont.)

Formulation Likely physical instability Effects

problems
Capsules Change in: Change in drug
a) Appearance release
b) Dissolution
c) Strength

14
Stabilitas kimia
Perubahan kimia yang dapat terjadi :
1. Perubahan potensi
2. Berkurangnya kadar zat aktif
3. Berkurangnya kadar eksipien
4. Terbentuknya hasil urai yang toksik
“Perubahan kimia dapat mempengaruhi
kestabilan obat baik secara fisik atau
kimia”

15
Reaksi penguraian obat
•Reaksi hidrolisis (reaksi pemecahan air)
•Reaksi oksidasi (reaksi dengan O2)
•Reaksi fotolisis (penguraian akibat UV)
•Reaksi isomerisasi (reaksi isomer
dengan reaktan)
•Reaksi polimerisasi (reaksi monomer dg
reaktan)

16
Reaksi hidrolisis
Secara umum terjadi pada senyawa yang mengandung gugus asil
dimana terjadi pemutusan ikatan antara atom C dan X

R-CO-X + H2O  R-CO-OH +HX

Penguraian oleh air yang dapat dikatalis oleh ion hidrogen (asam)
atau ion hidroksil (basa)

Senyawa yang mempunyai gugus asil antara lain :

Asam karboksilat, ester, amida, imida, laktam, lakton,dll

17
Beberapa obat yang dapat mengalami
hidrolisis
Drug type Examples
Esters Aspirin, alkaloids
Dexmethasne sodium phosphate
Nitroglycerin
Lactones Pilocarpine
Spironolactone
Amides Chloramphenicol
 
Lactams Penicillins
Cephalosporins

18
Beberapa obat yang dapat
mengalami hidrolisis

Drug type Examples

Imides Glutethimide

Malonic ureas Barbiturates

 

19
 Upaya stabilisasi untuk menghindari
/memperlambat reaksi hidrolisis
• Mengurangi penggunaan air
• Membuat sediaan dalam bentuk sirup kering, suspensi rekonstitusi, atau
injeksi rekonstitusi atau bisa juga dalam bentuk tablet (fast disintegrating
tablet)
• Menggunakan pelarut campur (co-solvent)  KD
Menurunkan konsentrasi air, diganti dg pelarut organik
Tidak semua cosolvent bisa meningkatkan stabilitasnya,
Jika KD <  konstanta kec reaksi (k) akan berubah tergantung muatan
Stabilitas > jika muatan sama
Stabilitas < jika muatan berlawanan
Contoh :
Kloramfenikol KD > akan cepat terurai
20
Upaya stabilisasi untuk menghindari
/memperlambat reaksi hidrolisis
• Membuat sediaan pada pH stabilitasnya
Buat pH sediaan dibawah pKa zat aktif agar yang terionisasi lebih
banyak
• Membuat zat dalam bentuk sistem dispersi (suspensi atau emulsi)
Tergantung harga koefisien partisi
• Membuat formula dengan penambahan surfaktan
Terbentuk misel  zat aktif didalam inti misel  air tidak mudah masuk
 stabilitas meningkat
Micelles vs reverse micelles

21
Upaya stabilisasi untuk menghindari
/memperlambat reaksi hidrolisis
• Membentuk senyawa kompleks (logam, organik,
inklusi/oklusi)
Kompleks inklusi : zat aktif diselimuti zat tertentu 
berdasarkan ikatan kompleks bukan ikatan kimia  air tidak
bisa kontak dengan zat aktif  siklodekstrin
(Lihat bab kelarutan)
• Memilih bahan pembantu yang sesuai
Eksipien tidak higroskopis
• Menggunakan cara pembuatan yang tepat
Tablet : tidak menggunakan granulasi basah

22
Reaksi oksidasi
• Merupakan reaksi komplementer dengan reaksi reduksi yang
melibatkan transfer elektron  reaksi rantai radikal bebas
• Tahap reaksi oksidasi : inisiasi – propagasi – terminasi
Inisiasi (induksi)
RH  R’ + H’ (katalis logam, cahaya, panas)
Propagasi (memperbanyak diri)
R’ + O2  RO2’
RO2’ +RH  ROOH + R’
Terminasi
RO2’ + RO2’
RO2’ + R
• Contoh obat : steroid, sterol, asam lemak tak jenuh, fenotiazin dan
obat lain yang mengandung ikatan rangkap terkonjugasi 23
Upaya stabilisasi untuk memperlambat
reaksi oksidasi
• Mencegah kontak dengan katalis : melindungi dari cahaya, menjaga
suhu penyimpanan, mengikat logam dengan pengkhelat logam
• Mengganti O2 dengan nitrogen atau CO2
• pH rendah (3-4) pH <  potensial oksidasi <
• Menambahkan zat antioksidan ke dalam sediaan
• Antioksidan : pereduksi (Na tiosulfat, vit. C), zat yang mudah
teroksidasi (Vit C, Na Metabisulfit) dan terminator rantai (senyawa
thiol) bisa melanjutkan sampai tahap propagasi
• Antioksidan berfungsi menyediakan H+ yang labil yang akan
diterima oleh setiap radikal bebas untuk menghentikan reaksi
• Syarat antioksidan : harga potensial oksidasi (E°V) lebih tinggi dari
zat aktif  nilai E° tinggi  mudah teroksidasi

24
Reaksi Fotolisis
• Zat dapat mengabsorpsi cahaya atau energi radiasi pada panjang
gelombang tertentu dan membentuk suatu spesies tereksitasi yang
tidak stabil
• Energi dapat hilang dengan mekanisme flouresensi atau
fosforisensi
• Urutan spektrum cahaya berdasarkan panjang gelombangnya
UV : 0-400 nm  energi tinggi (UVA, UVB, UVC)
Visible : 400-800 nm  relatif tinggi
IR : 800-10000 nm  rendah
• Semakin besar panjang gelombang energi makin rendah
• Contoh : Sodium nitroprusside, hidrokortison, prednison, vitamin
A
• Sod. Nitroprusside : Jika larutan terlindungi dari cahaya
stabilitasnya kurang lebih 1 tahun tetapi jika diekspos pada cahaya25
ruangan yang normal maka shelf lifenya hanya 4 jam
Upaya stabilisasi untuk memperlambat
reaksi fotolisis
• Menggunakan cahaya berenergi rendah (IR atau cahaya
lampu)

• Menggunakan proses pembuatan yang tepat, khususnya

dihindari cahaya yang dapat menguraikan zat

• Menggunakan wadah penyimpanan yang berwarna

opaque/coklat

• Menambahkan zat yang dapat menyerap sinar ultraviolet

(fenil salisilat, 2,4 dihidroksi benzofenon)
26
Reaksi Isomerisasi
Merupakan proses perubahan obat menjadi bentuk isomer
optik atau isomer geometriknya dengan aktivitas terapi yang
lebih kecil
Terjadi karena pengaruh pH dan cahaya

Contoh :
a) Larutan adrenalin pada pH rendah akan terbentuk L-
adrenalin yang kurang aktif  efektivitas berkurang
b) Larutan tetrasiklin pada pH asam akan terjadi epi
tetrasiklin yang kurang aktif  menimbuklan reaksi alergi
c) Perubahan isomer trans asam sinamat jadi cis-asam
sinamat akibat cahaya
27
Reaksi Polimerisasi
Merupakan proses dimana dua atau lebih molekul obat
bergabung menjadi satu membentuk kompleks molekul,
biasanya terjadi pada larutan pekat

Contoh :
Larutan ampisilin natrium dalam konsentrasi yang tinggi
membentuk polimer yang bersifat antigenik yang diperkirakan
dapat menyebabkan reaksi alergi. Reaksi dapat dicegah dengan
membuat larutan dengan konsentrasi yang rendah.
Formaldehid dalam larutan dapat membentuk paraformaldehid
yang mengendap  dicegah dengan penambahan metanol 10-
15%
28
Upaya stabilisasi untuk menghindari
reaksi isomerisasi/ polimerisasi
• Reaksi isomerisasi :
Membuat sediaan pada pH stabilitasnya
Simpan dalam wadah opaque/gelap

• Reaksi polimerisasi :
Membuat sediaan /larutan dalam konsentrasi yang
rendah/encer

29
Stabilitas Mikrobiologi
• Jumlah mikroorganisme (ALT)

• Diutamakan untuk parenteral dan optalmik  bebas pirogen

• Pirogen merupakan produk metabolik yang dihasilkan oleh

bakteri gram negatif yang merupakan endotoksin dari bakteri
tsb, terbentuk dari lipopolisakarida yang yang pirogenik

• Pirogen pada sediaan parenteral terutama infus bisa

menyebabkan demam.

30
Upaya stabilisasi untuk stabilitas
mikroorganisme
• Menggunakan kemasan single dose

• Penambahan antimikroba atau pengawet

• Mengatur suhu penyimpanan

• Sterilisasi

• Menghilangkan pirogen : penambahan karbon aktif, filtrasi

dengan memban adsorpsi, sterilisasi sinar γ

31
TINGKAT REAKSI

32
Persamaan tingkat reaksi
•Reaksi tingkat nol
•Reaksi tingkat satu
•Reaksi tingkat dua
•Reaksi tingkat nol semu
•Reaksi tingkat satu semu

33
Reaksi tingkat nol
Reaksi ini berjalan konstan, tidak
bergantung pada konsentrasi zat
yang terurai.
Reaksi ini sangat jarang terjadi

 
A t = A o – ko t
At atau Ct = Konsentrasi Obat pada
waktu (t)

t½ = Waktu Paruh eliminasi obat

34
Orde nol

Slope = -k

t
35
Reaksi tingkat satu/orde satu

36
Reaksi tingkat dua/orde dua

Konsentrasi: waktu paruh:

37
 Grafik tingkat reaksi 1 dan 2

1 1
ln  A t   kt  ln  A 0  kt 
 A t  A 0
38
Reaksi tingkat nol semu
• Bila zat yang terurai hanya sedikit maka sulit
untuk membedakan apakah reaksinya tingkat
nol atau satu

• Contoh pada suspensi

• Konsentrasi zat A dalam larutan akan tetap
karena bila terjadi penguraian maka zat A
padatan akan melarut dan konsentrasi zat
dalam larutan adalah sama dengan kelarutan
zat tersebut
39
Persamaan tingkat reaksi nol semu
 

Atau

ko = Konstanta kecepatan reaksi

k = Konstanta kecepatan kelarutan dalam larutan

40
Persamaan tingkat reaksi satu
semu
• Merupakan reaksi tingkat dua yang salah satu
reaktannya mempunyai konsentrasi yang sangat
besar sehingga seakan-akan tidak berubah
• Terjadi pada reaksi hidrolisis :
• Misal pada larutan 0,1 M asetosal maka konsentrasi
airnya adalah 1000/18 = 55,5 M

41
Penentuan tingkat reaksi

1. Cara substitusi
2. Cara grafik
3. Cara waktu paruh

42
Substitusi
Dapat dilakukan dengan cara memasukkan data
konsentrasi zat sisa yang diperoleh pada setiap waktu
ke persamaan tingkat reaksi akan diperoleh harga k
yang relatif konstan.

43
 Grafik
Dengan membuat kurva hubungan antara konsentrasi
obat sisa terhadap waktu. Dengan regresi linier dicari
harga r yang paling mendekati 1
Ct LnCt 1/Ct

t t t
Orde nol Orde satu Orde dua

V V V

[  𝐗 ] [  𝐗 ] [  𝐗 ]
Orde nol Orde satu Orde dua 44
Waktu paruh
Dengan cara menentukan waktu paruh dari satu
percobaan dengan konsentrasi awal zat yang berbeda

Orde reaksi yg ditentukan

𝒏 −𝟏
𝟐 −𝟏
 

𝑳𝒐𝒈 𝒕𝟏 /𝟐 =𝑳𝒐𝒈 + ( 𝟏 −𝒏 ) 𝑳𝒐𝒈 𝑪 𝒐

𝒌(𝒏 −𝟏) 45
Soal 1
Diketahui hasil percobaan uji stabilitas T (jam) C (mg/mL)
larutan Tetrasiklin HCl pada pH 4
0 500
diperoleh data disamping sebagai
berikut : 5 450

30 312,5
Tentukan :
a. Orde reaksinya 60 250
b. Tentukan k
90 200
c. Tentukan waktu kadaluarsanya
(terurai 10%) 120 175

150 160

46
Jawaban
T (jam) Ct (mg/mL) Ln Ct 1/Ct
0 500 6,215 0,002
5 450 6,109 0,002
30 312,5 5,745 0,003
60 250 5,521 0,004
90 200 5,298 0,005
120 175 5,165 0,006
150 160 5,075 0,006

Kurva Orde Nol Kurva Orde Satu Kurva Orde Dua

Ct Vs t Ln Ct Vs t 1/Ct Vs t
600.000 7.000 0.007
500.000 6.000 0.006 f(x) = 0 x + 0
5.000
f(x) = − 0.01 x + 6.08 0.005 R² = 0.99
400.000 f(x) = − 2.18 x + 434.11 R² = 0.94
R² = 0.86 4.000 0.004
300.000

1/Ct
Ln Ct
Ct

3.000 0.003
200.000
2.000 0.002
100.000 1.000 0.001
0.000 0.000 0.000
0.000 50.000 100.000 150.000 200.000 0.000 50.000 100.000 150.000 200.000 0.000 50.000 100.000 150.000 200.000
t t t

Tentukan persamaan regresi masing-masing orde. Kemudian lihat

nilai R2 yang paling mendekati 1 47
Jawaban poin a dan b
Kurva Orde Dua
1/Ct Vs t
0.007
0.006 f(x) = 0 x + 0
0.005 R² = 0.99
1/Ct 0.004
0.003
0.002
0.001
0.000
0.000 50.000 100.000 150.000 200.000
t

Nilai R2 yang mendekati 1 : Kurva Reaksi Orde 2

Persamaan Regresi Linier : y = 0,00003x + 0,0022
Ingat Rumus reaksi orde 2 : Slope = k
Dari persamaan regresi : k = nilai b
Maka : k = 0,00003 / jam
48
Jawaban poin c Tentukan waktu kadaluarsanya, (terurai
10%). Artinya konsentrasi tetrasiklin yang
tersisa adalah 90% atau 0,9
• 

49
 Faktor-faktor yang
mempengaruhi laju reaksi
• Suhu
• Katalis
• Konstanta dielektrik
• Kekuatan ion
• Kd dan kekuatan ion

50
 1. Suhu
“ Semakin tinggi suhu, energi kinetik molekul
MENINGKAT. Sehingga frekuensi TUMBUKAN
semakin tinggi, Sehingga laju reaksi
meningkat”

51
Suhu A: faktor Frekuensi Tumbukan
Ea : Energi aktivasi
e : Eksponesial (kalkulator, Shift Ln)
k  A.e  Ea / RT R : Konstanta
T : Temperatur/suhu
Ea  1 
ln k  ln A   
R T 
Ea  1 
ln k 2  ln A   
R 
 T2


Ea  1 
ln k1  ln A  
T 

R  1 
k2 Ea  1 1 
ln   
  
k1 R  T2 T1 

PILIH SALAH
SATU
  𝑳𝒏 𝒌 𝟏𝑬𝒂 (𝑻 𝟏 −𝑻 𝟐)
=
𝑳𝒏 𝒌 𝟐 𝑹 (𝑻 𝟏. 𝑻 𝟐 ) 52
Suhu
Persamaan Arrhenius tidak berlaku pada :
- Reaksi ledakan
- Reaksi enzimatis
- Reaksi penguraian oleh mikroba
- Reaksi yang mekanisme reaksi penguraian
pada suhu tinggi tidak sama dengan pada
suhu rendah

53
2. Katalis
• Katalis homogen : bila reaksi
katalisis terjadi antara reaktan dan
katalis berada dalam fase yang
sama
• Katalis asam basa : umum dan
spesifik

54
Katalis asam basa spesifik
• Bila reaksi berjalan tanpa katalis maka
konstanta laju reaksi adalah ko
• Bila suatu obat terurai dalam suatu
larutan dapar dan tidak dipengaruhi
oleh perubahan konsentrasi asam atau
basa yang digunakan. Maka yang
berpengaruh adalah konsentrasi ion H+
dan OH-
55
Katalis asam basa umum
• Bila reaksi dipengaruhi oleh konsentrasi
asam basa yang digunakan sebagai dapar.
Reaksi berjalan bersama-sama katalis asam
basa spesifik
• Untuk mengetahui apakah reaksi
dipengaruhi katalis asam basa umum maka
dilakukan uji stabilitas pada pH yang sama
tetapi konsentrasi dapar yang berbeda

56
3. Konstanta Dielektrik
KD berpengaruh terhadap reaksi penguraian yang
melibatkan ion atau molekul yang bermuatan

Contoh :
Jika ion OH- mengkatalisis penguraian obat dalam
bentuk anion dan bila ion H+ mengkatalisis
penguraian obat dalam bentuk kation maka
penurunan KD dengan menggunakan pelarut campur
akan menurunkan kecepatan penguraian.

Contoh : diazepam, fenobarbital

57
Konstanta Dielektrik
Sebaliknya bila ion OH- mengkatalisis obat
dalam bentuk kation atau ion H+ mengkatalisis
dalam bentuk anion (muatan berlawanan)
maka penggunaan pelarut campur atau
penurunan harga KD akan meningkatkan
kecepatan penguraian obat
Stabilitas < jika muatan berlawanan

Contoh : kloramfenikol
58
4. Kekuatan Ion
• Kekuatan ion pelarut yang digunakan dapat
mempengaruhi harga konstanta kecepatan
reaksi
• Jika salah satu reaktan merupakan molekul
yang netral maka harga k tidak dipengaruhi
oleh kekuatan ion
• Bila penguraian obat dipengaruhi oleh
harga kekuatan ion, maka harus digunakan
larutan dapar yang konsentrasinya rendah
59
Pengaruh Kekuatan Ion dan
KD
• Jika hasil urai yang terbentuk lebih polar
maka penambahan pelarut yang kurang
polar akan meningkatkan stabilitas obat
• Jika hasil urai yang terbentuk kurang polar
maka penambahan pelarut yang kurang
polar akan menurunkan stabilitas obat

60
Pengaruh Kekuatan Ion dan
KD
Contoh :
1. Pada penguraian asetosal, hasil urai asam
salisilat yang kurang polar maka pelarut
campur akan meningkatkan penguraian
2. Pada fenobarbital terbentuk hasil urai asam
maluronat yang lebih polar sehingga
pelarut campur akan meningkatkan
stabilitas

61
TERIMA KASIH

62