FARMACOLOGIE - DEFINITIES

Farmacologie : Wetenschap die onderzoekt hoe de functies

van levende organismen beïnvloed worden door scheikundige
stoffen, in het bijzonder door farmaca of geneesmiddelen.
Algemene farmacologie : Basisbegrippen van wat het lichaam
doet met geneesmiddelen (farmacokinetiek) en hoe
geneesmiddelen interageren met het lichaam
(farmacodynamie).
Bijzondere of speciale farmacologie : Bespreking van de
verschillende groepen geneesmiddelen.
Klinische farmacologie : Onderzoek van geneesmiddelen bij
de mens (gezonde vrijwilligers of patiënten), waarbij aandacht
wordt besteed aan farmacokinetiek, farmacodynamie en
therapeutisch effect.
Farmacotherapie : Informatie over de behandeling met
geneesmiddelen van patiënten met een bepaalde aandoening
en over de diverse aspecten, die daarbij betrokken zijn.

1
AANGRIJPINGSPUNTEN VAN FARMACA

Soms op basis van eenvoudige chemische of fysische

eigenschappen: antacida, actieve kool
Meestal interactie op moleculair niveau met celbestand-
deel: proteïnen (DNA bij antitumorale middelen)
Klassieke proteïnedoelwitten voor geneesmiddelen
- Ionkanalen
- Enzymen
- Carriers ( transporters)
- Receptoren

2
3
Na+-kanalen in zenuwcelmembraan: blokkade door
locale anesthetica

4
Cyclo-oxygenase: inhibitie door NSAIDs

5
Transporter voor heropname van noradrenaline in
centrale noradrenerge neuronen: blokkade door
tricyclische antidepressiva

6
7
RECEPTOREN

Definitie: Eiwitten via dewelke endogene mediatoren

(neurotransmitters, hormonen, inflammatoire mediatoren)
een signaal doorgeven
Mediator Receptor Transductie Ant-
woord in cel Antwoord in orgaan

Structuur: Complementair voor endogene en exogene stoffen

Structuur-activiteitsrelaxatie
Agonisten-antagonisten

Lokalisatie: Meestal in celmembraan; soms intracellulair

Classificatie: Functioneel: effect

Binding:
Moleculaire clonering: aminozuursequentie
Biochemische analyse: transductie

Classificatie en nomenclatuur nu geregeld door IUPHAR

(International Union of Pharmacology)
B.V. Noradrenaline α1A α1B α1D
α2A α2B α2C
β1 β2 β3

8
KWANTITATIEVE ASPECTEN VAN FARMACON-RECEPTOR
INTERACTIE (AFFINITEIT EN INTRINSIEKE ACTIVITEIT)

9
1. Affiniteit

10
Bij lineaire relatie tussen receptorbezetting en effect: toepassing
van KA = A50 op curven van effect bij Emax
EC50(ED50)  KA 2

11
12
2. Intrinsieke activiteit

EA = α. AR
Intrinsieke activiteit (α) = vermogen om door vorming
van een complex met de receptor een stimulus en
een effect tot stand te brengen

Graad van partieel agonisme voor een zelfde stof kan

verschillen tussen weefsels

13
ANTAGONISME

14
1. Competitief antagonisme

VB in vitro voor competitieve β-blokker propranolol

15
VB in vivo voor competitieve β-blokker oxprenolol

16
2. Insurmountable antagonisme

Irreversibel antagonisme

Niet-competitief antagonisme

Concentratie-antwoordcurve (C-A curve)van agonist in

aanwezigheid van toenemende concentraties van “insur-
mountable” antagonist

17
3. Antagonisme door partiële agonist

KA
A+R AR α=1 Effect
KB 0< α<1
B+R BR Effect

- C-A curve van partiële agonist in aanwezigheid van

toenemende concentraties van volle agonist

18
- C-A curve van volle agonist in aanwezigheid van
toenemende concentraties van partiële agonist (0,
1, 10, 100, 1000μM)

19
Toepassing: β-blokker met partieel agonisme (intrinsiek
sympathicomimetische activiteit)

20
Toepassing: Opioïde pijnstillers

21
4. Functioneel antagonisme

B.V. Isoprenaline: bronchodilaterend via β2-receptoren

Methacholine: bronchoconstrictief via muscarine-
receptoren

22
5. Invers agonisme

23
BINDINGSTUDIES

24
Bindingstudie iav verdringer ( niet radioactief gemerkte
antagonist in hoge concentratie)

RT

25
26
Downregulatie – Upregulatie

Downregulatie: daling van aantal receptoren bij therapie

met een agonist
Upregulatie: stijging van aantal receptoren bij therapie met
een antagonist

Voorbeeld: daling van β2-receptoren bij therapie met

β2-receptoragonisten.

27
Tolerantie

Vermindering van het therapeutisch effect van eenzelfde

dosis van het geneesmiddel
Mechanismen:
- Up- en downregulatie van receptoren
- Wijziging in structuur van receptor
- Uitputting van mediatoren
- Toename van metabole degradatie

Withdrawal
Heroptreden, in verergerde mate, van symptomen van
de behandeling bij acuut stopzetten van de therapie
Up- en downregulatie van receptoren kan ook bijdra-
gen tot optreden van withdrawal
B.V. Downregulatie van α2-receptoren bij therapie van
hypertensie met de α2-agonist clonidine
Upregulatie van β-receptoren bij therapie van
angina pectoris met β-blokkers

28
29
30
SIGNAALTRANSDUCTIE

31
32
1. Receptoren gekoppeld aan ionkanalen

Interactie van agonist met de receptor gewijzigde

permeabiliteit van ionkanaal in receptor depolarisatie
of hyperpolarisatie van de cel
B.V. Nicotinereceptor voor acetylcholine

33
2. Receptoren gekoppeld aan G-eiwitten

Interactie van agonist met de receptor binding van

receptor met G-eiwit activatie van G-eiwit
activatie van targeteiwit (enzyme of ionkanaal).

34
Targeteiwitten van G-eiwitten
- Adenylaatcyclase cAMP proteïnekinase A
B.V. β-receptor
- Fosfolipase C inositoltrisfosfaat (IP 3) en diacylglycerol (DAG)
. IP3 [Ca 2+]i
. DAG proteïnekinase C
B.V. M1-receptor
- Ionkanaal gewijzigde permeabiliteit
B.V. M-receptor op hartspiercel permeabiliteit voor
K+ hyperpolarisatie

PS Receptoren gekoppeld aan guanylaatcyclase gelijken op

klasse 3 (receptoren gekoppeld aan kinase-activiteit); ze maken
geen gebruik van G-proteïnen
B.V. receptor voor atriaal natriuretisch peptide

35
Controle van adenylaatcyclase

- Receptoren: stimulerend (Gs) of inhiberend (Gi)

- Fosfodiësterasen
- Fosfatasen

36
37
3. Receptoren gekoppeld aan kinase -activiteit en
aanverwante
Interactie van agonist met receptor
. Tyrosinekinase-activiteit in intracellulair deel
(B.V. receptoren voor groeifactoren zoals
epidermal growth factor; insulinereceptor)
. Serine/threoninekinase-activiteit in intracellulair
deel
(B.V. receptor voor transforming growth factor)
. Associatie met tyrosinekinase in cytosol
(B.V. receptoren voor cytokines )

38
4. Intracellulaire receptoren

Interactie van agonist met intracellulaire receptor

complex migreert naar kern binding aan responsieve
elementen in DNA wijziging in transcriptie van eiwit-
ten
B.V. receptoren voor cortison, estradiol, aldosteron

Intracellulaire steroïdenreceptor.RE = response element; 40s, 60s = ribosoom-

subeenheden.

Sommige receptoren zijn reeds aanwezig in de kern

B.V. Peroxisome proliferator activated receptoren (PPAR)

39
 FARMACOKINETISCHE – FARMACODYNAMISCHE
CORRELATIE

1. Tijdsverloop van het effect van een geneesmiddel

Farmacokinetiek: plasmaconcentratie ifv tijd

Farmacodynamie: effect ifv concentratie in de biofase
(~ plasmaconcentratie)
FK – FD correlatie: estimatie van effect ifv tijd

40
Talrijke uitzonderingen

B.V. inhibitie van maagzuursecretie door de protonpomp

Inhibitor omeprazol

41
2. Tijdsverloop van het effect na éénmalige toediening

B.V. Inhibitie van contractie van skeletspier door blokkade

van nicotinereceptoren met de neuromusculaire blokker
succinylcholine

42
Plasmaconcentratie en effect van digoxine gedurende
4 uren na i.v. toediening van 1 mg

43
Plasmaconcentratie en effect van naproxen gedurende
8 uren na orale toediening van 500 mg

44
Effect van naproxen ifv de concentratie in het
effectorcompartiment

45
3. Tijdsverloop van het effect na herhaalde toediening

Hoe verloopt het effect tussen Cpssmax en Cpssmin?

46
Belang van therapeutische-toxische marge

47
Effect ifv tijd

48
4. Plasmaconcentratiemonitoring

Voor farmaca met

- Correlatie tussen plasmaconcentratie en effect
- Effect niet eenvoudig evalueerbaar
- Nauwe therapeutisch-toxische marge
- Duidelijke farmacokinetische variatie

49
BIJWERKINGEN

1. Verwant aan belangrijkste farmacologisch effect

- Door overmaat aan farmacodynamisch effect, berustend

op werkingsmechanisme, en in principe voorspelbaar
B.V. α1-blokkers: posturale hypotensie
anticoagulantia: bloeding
antidiabetica: hypoglycemie
- Soms geen overmaat aan belangrijkste farmacodynamisch
effect, maar toch berustend op zelfde werkingsmechanisme
B.V. acetylsalicylzuur: maagbloeding
- In principe reversibel bij verminderen van dosis of stoppen
van therapie
Uitzonderingen: - Blijvende letsels tgv de bijwerking
B.V. afgestorven hersencellen door intra-
cerebrale bloeding bij anticoagulantia
- Zeer moeizame en trage reversibiliteit
B.V. tardieve dyskinesie bij neuroleptica

50
 2. Niet verwant aan het belangrijkste farmacologisch effect

In principe niet voorspelbaar en niet dosisgebonden, maar

soms wel
B.V. hepatotoxiciteit door hoge dosis paracetamol
oorsuizen door hoge dosis acetylsalicylzuur
Soms zeldzaam, ernstig; doorgaans pas geregistreerd als
geneesmiddel reeds in gebruik is (post marketing surveil-
lance). Dit kan er toe leiden dat geneesmiddel uit de handel
wordt genomen
B.V. oculomucocutaan syndroom door practolol
pulmonale hypertensie en hartklepaantasting door fen-
fluramine

51
52
53
2.1. Allergische reacties

Mechanisme
Door klein MG zijn geneesmiddelen per se niet immunogeen
Door binding van geneesmiddel of metaboliet met lichaams-
proteïne kan immuunreactie worden uitgelokt
Reactie kan humoraal (antilichamen) of cellulair zijn

Symptomatologie
Vaak mild: huiduitslag
Soms levensbedreigend
B.V. anafylactische shock (penicillines)

2.2. Idiosyncratische reacties

Genetisch bepaalde abnormale reactie tegenover een schei-

kundige stof
B.V. maligne hyperthermie door inhalatieanesthetica (via
genetische abnormaliteit in ryanodinereceptor in sarco-
plasmatisch reticulum)
hemolytische anemie door sulfonamiden, primaquine
(via genetisch tekort aan glucose-6-fosfaatdehydroge-
nase, een X-gebonden gen, bij 5 – 10% van Afro-
Caraïbische mannen)

54
2. 3. Pathologische interacties met cellen

B.V. Hepatotoxiciteit door overdosis paracetamol

55
B.V. Nefrotoxiciteit door aminoglycosiden

56
2.4. Carcinogenese

Mutagenese in een DNA-sequentie coderend voor een eiwit

betrokken in de controle van de celdeling kan tot carcinoge-
nese leiden
B.V. antitumorale middelen, griseofulvine

Immunosuppressie: onderdrukte immuunsysteem kan aan-

getaste ongecontroleerd delende cellen niet meer vernieti-
gen
B.V. immunosuppressiva

Cocarcinogenese: geneesmiddel lokt zelf geen genetisch

defect uit maar bevordert carcinogenese
B.V. oestrogenen: borstkanker, endometriumkanker
androgenen: prostaatkanker

57
3. Bijwerkingen tijdens de zwangerschap

58
Blasto- Embryo Fetus
cyst

Normaal

Functionele
stoornissen
Dood

Dood Dood
Majeure
morfologische
afwijkingen

59
60