NEUROENDOKRINI

TUMORI
Prof.dr.sc. Dražen Huić
Klinički zavod za nuklearnu
medicinu i zaštitu od zračenja, KBC
Zagreb
NEUROENDOKRINI TUMORI
- heterogena skupina neoplazmi koje potječu
iz endokrinih stanica
- imaju sekretorne granule i proizvode
biogene amine i polipeptidne hormone
- nastaju u endokrinim žlijezdama, iz otočića
endokrinog tkiva unutar gušterače te iz
razbacanih endokrinih stanica u
respiratornom i gastrointestinalnom traktu
NEUROENDOKRINI TUMORI
 klinički tijek –
ekstremno različit
 od sporo rastućih do
jako agresivnih
 od funkcionalnih do
onih bez ikakve
sekrecije
 RADIOFARMACI ZA PRIKAZ
NET-a
“Klasična nuklearna PET radiofarmaci:
medicina”:
 F-18-Fluordopamin
1. Metajodbenzilgvanidin  C-11-Hidroksiefedrin
(MIBG)
 Ga-68 DOTA-TOC
2. Analozi
somatostatina
 Ga-68-DOTA-NOC
 Ga-68-DOTA-TATE
 F-18-FDG
Metajodbenzilgvanidin (MIBG)
 Služi za prikaz tumora koji luče
kateholamine
 Feokromocitom
 Paragangliom
 Neuroblastom
 ponekad za medularni karcinom štitnjače i
karcinoid
Metajodbenzilgvanidin (MIBG)
 Analog noradrenalina
 Nakuplja se u presinaptičkim
neurosekretornim granulama za
“skladištenje” kateholamina
I-123 MIBG

 Energija = 159 keV, gama zrake

 T ½ = 13,2 sati
 SPECT
 Niža doza zračenja 0,013 mSv/MBq
 Skup, nije dostupan u SAD
I-131 MIBG
 Energija = 364 keV, beta i gama zrake
 T ½ = 192 sata
 viša doza zračenja 0,14 mSv/MBq
 svugdje dostupan
 mogućnost prolongiranih studija i terapije
 češće korišten
SCINTIGRAFIJA
 KI 1-2 mg /kg na dan 1 dan prije injekcije
do 5 dana – blokada štitnjače
 DOZA: 37-74 MBq I-131 MIBG
 370 MBq I-123 MIBG
 Polagana i.v. injekcija
 Scintigrami – 24, 48, 72 sata i više nakon
inj.
NORMALNA BIODISTRIBUCIJA
 Srce
 Pluća
 Slinovnice
 Jetra
 Slezena
 Kolon (oko 20%)
 Mokraćni mjehur
 PET radiofarmaci
 F-18-Fluordopamin
 C-11-Hidroksiefedrin

 Poput I-131 MIBG

ANALOZI SOMATOSTATINA
 SS receptori na brojnim NET tumorima
 pet podtipova (sstr1 – sstr5), najčešći sstr2
 smješteni na membrani stanica i u
tumorskim krvnim žilama
ANALOZI SOMATOSTATINA
 In-111 DTPA Oktreotid
 In-111 DOTA-TOC
 Ga-68 DOTA-TOC
 In-111 DOTA-NOC
 Y-90 DOTA-TOC
 za dijagnostiku i terapiju
SCINTIGRAFIJA
 In-111 DTPA oktreotid
 220 MBq i.v.
 scintigrami 24 i 48 sati n.i.
 cijelo tijelo i SPECT
 izostaviti neobilježeni oktreotid iz terapije
24 sata prije pretrage
NORMALNA BIODISTRIBUCIJA
 štitnjača
 slezena
 jetra
 bubrezi
 hipofiza
 crijevo
 INDIKACIJE
 NET GI trakta i pankreasa
 prognostički značaj - jače nakupljanje –
tumor bolje diferenciran
 lokalizacija
 praćenje efekata terapije
 odabir bolesnika za terapiju s obilježenim i
neobilježenim somatostatin analozima
 PET radiofarmaci
 Ga-68 DOTA-TOC
 Ga-68 DOTA-NOC
 Veliki afinitet prema sstr2 i sstr5
 Ga-68 se dobiva iz Ge-68 generatora
 Ne treba ciklotron, 270.8 dana poluvrijeme
raspada
 FEOKROMOCITOM
 potječe od kromafinih stanica srži
nadbubrežne žlijezde
 0,5% od svih hipertenzija
 4-6,5% svih “incidentaloma”
 obično veći od 2 cm
 10-20% multipli, van nadbubrega, zloćudni
 FEOKROMOCITOM
 povišeni kateholamini i njihovi metaboliti u
mokraći i serumu
 CT i MR vrlo osjetljivi (98-100%) – nisko
specifični (oko 70%) zbog brojnih
“incidentaloma”
FEOKROMOCITOM - MIBG
 osjetljivost i specifičnost oko 90%
 Odličan za razjašnjavanje “incidentaloma”
 Mogućnost pretraživanja cijelog tijela
 Ekstramedularna lokalizacija i
multicentričnost sugeriraju zloćudni tumor
 Posebno vrijedan nakon operacije
(anatomske promjene, metalni klipovi)
 PARAGANGLIOMI
 nastaju u simpatičkim i parasimpatičkim
paraganglijima iz kromafinih stanica
 od baze lubanje do mokraćnog mjehura
 funkcionalni i nefunkcionalni
 mehanizam prikaza kao i kod
feokromocitoma
Metastatski paragangliom prije (lijevo) i poslije (desno) nakon terapije s I-
131 MIBG
FDG
F-18-DOPA
FEOKROMOCITOM I
PARAGANGLIOMI
 Moguć prikaz i pomoću analoga
somatostatina
 In-111-DTPA oktreotid osobito koristan kod
paraganglioma glave i vrata u slučaju
negativnog MIBG
 NEUROBLASTOM
 razvija se iz prekursora simpatičkih živaca
 Najčešći ekstrakranijalni solidni zloćudni
tumor kod djece
 Lako metastazira u kosti, limfne čvorove i
jetru
 Nužna opsežna dijagnostička obrada
 NEUROBLASTOM
 CT ili MR
 Scintigrafija kosti
 Punkcija/biopsija koštane srži
 MIBG scintigrafija
 Određivanje metabolita kateholamina
 NEUROBLASTOM -MIBG
 Pouzdanost oko 90%
 91-97% za koštane metastaze
 Pozitivan nalaz nakon terapije znači lošu
prognozu
 Neophodan u procjeni proširenosti bolesti
 Važan za procjenu eventualne terapije s
velikim dozama I-131 MIBG
NEUROBLASTOM – drugi
radiofarmaci
 Analozi somatostatina – nakupljanje
oktreotida – duže preživljenje
 FDG-PET – u slučaju da je MIBG negativan
– loša prognoza – ne vidi lezije u kostima
glave
FDG-PET Ga-68- DOTA-
NOC
NEUROENDOKRINI TUMORI
GASTROINTESTINALNOG TRAKTA
 Vrlo rijetki – 2% svih
zloćudnih tumora GI
trakta
 Dvije glavne grupe
 1. Karcinoid
 2. Endokrini tumori
pankreasa
 Karcinoid
 Više od 90% smješteno u GI traktu
 Najčešće u apendiksu, terminalnom ileumu
i rektumu
 Sporadično u bronhu, štitnjači, timusu,
bilijarnim i pankreatičnim vodovima
 Najčešće metastazira u jetru
 “karcinoidni sindrom”
Endokrini tumori pankreasa (ETP)
 Podjela na osnovu hormonske sekrecije i kliničkih
sindroma
 Inzulinom – dobroćudan – svi ostali zloćudni
 Gastrinom
 VIPom
 Glukagonom
 Somatostatinom
 Nefunkcionalni ETP – 15-30%
 SZO – podjela NET GI
 Na osnovu morfoloških i bioloških
karakteristika sa svrhom predviđanja
malignog potencijala tumora
 1. dobro-diferncirani tumori s dobrom
prognozom
 2. tumori niskog stupnja zloćudnosti
 3. jako zloćudni tumori
 NET - dijagnostika
 Izlučuju niz hormona i amina – korisni
tumorski markeri
 Kromogranin A – visoka osjetljivost za NET
bez obzira na lokalizaciju i aktivnost tumora
 Dijagnostika otežana: mali tumori, često
brojne metastaze, nepredvidiva lokalizacija
 NET - dijagnostika
 Endoskopsija
 Endoskopski UZV
 MR, CT – metastaze
 Intraoperativni UZV - ETP
SCINTIGRAFSKE METODE
 analozi somatostatina – najosjetljivija (80-100%)
metoda za detekciju i procjenu proširenosti NET
tumora GI
 Jedini izuzetak inzulinom (osjetljivost manja od
70%) – manje SS receptora, osobito podtip 2
 Odličan u slučaju gastrinoma
 Osjetljivost: lezije veće od 2 cm – 100%, manje
od 1 cm – 30-75% (u kombinaciji s endosk. UZV
oko 90%)
analozi somatostatina - indikacije
 Otkrivanje primarnog tumora i metastaza
 Praćenje nakon operacije
 povišen tumorski marker
 Procjena učinaka kemoterapije
 Procjena učinaka terapije s oktreotidom
 Diferencijalna dijagnoza NET-a od drugih
tumora u slučaju raznih lezija ako se ne
može dobiti PHD
analozi somatostatina - indikacije
 Provjera receptorskog statusa tumora u
slučaju terapije s neobilježenim i
obilježenim analozima somatostatina
 Traženje malih lezija s posebnom
intraoperativnom sondom
Tc-99m oktreotid - 8 mm metastaza - neuroendokrini
karcinom gušterače
Glukagonom – zloćudni NET gušterače – prije (A) i nakon
terapije B,C,D) sa somatostatin analogom Y-90 DOTA-
TATE
 PET RADIOFARMACI
 F-18-FDG – nakuplja se u slabo
diferenciranim, agresivnim tumorima koji su
obično SRS negativni
 “flip-flop” fenomen – loša prognoza, slično
kao i kod karcinoma štitnjače
Metastatski karcinoid A-CT, B-FDG-PET, C- In-111 oktreotid
 PET RADIOFARMACI
 F-18-L-DOPA prelazi u NET-u u dopamin
 C-11-5-HTP za sintezu serotonina
 Izvanredni za detekciju malih hormonski
aktivnih NET
 Loši u slučaju nefunkcionalnih NET
[18F]DOPA PET is useful in infants for accurately identifying the location
of the focal lesion to guide surgical resection.
 PET RADIOFARMACI
 analozi somatostatina:
 Ga-68-DOTA-TOC
 Ga-68-DOTA-NOC
 Ga-68-DOTA-TATE
 Značajno pouzdaniji od analoga obilježenih
s TC-99m i In-111-oktreotidom
 Veća osjetljivost za koštane metastaze te
male lezije u jetri i limfnim čvorovima
Multipli NET u kolonu i ileumu, karcinoza peritoneuma; Ga-68 DOTA-NOC
PET/CT
Ga-68 DOTA-NOC PET/CT male metastaze u jetri, limfnom čvoru i kosti
EKTOPIČNA ACTH SEKRECIJA
 Oko 10% svih slučajeva Cushing sindroma
 Mogu biti jako maligni tumori (karcinom
pluća malih stanica) ili slabije agresivni
NET (bronhalni karcionoid)
 Teška lokalizacija pomoću konvencionalnih
pretraga – mali tumori
EKTOPIČNA ACTH SEKRECIJA
 Svi PET radiofarmaci za NET mogu biti od
koristi
 Uspješnost oko 50% - poput CT-a
 MEDULARNI KARCINOM
ŠTITNJAČE
 NET iz parafolikularnih C stanica štitnjače
 Luči kalcitonin i druge polipeptide (CEA,
VIP, SS)
 3-12% svih tumora štitnjače
 20-25% nasljedan (MEN sindrom)
 U oko 50% bolesnika metastazira
 Vrlo male metastaze
 MEDULARNI KARCINOM
ŠTITNJAČE
 MIBG – specifičnost > 95%, osjetljivost oko
30% -ponekad terapija s I-131 MIBG
 Oktreotid – slično – osjetljivost 37%
 Tc(V)-99m DMSA
 Anti-CEA-protutijela
 FDG –osjetljivost oko 70%-loša prognoza
 Ga-68-DOTA-TOC - terapija s Lu-177 i Y-
90 DOTA-TATE
FDG_PET medularni karcinom štitnjače – povišen kalcitonin i
CEA
 F -18-DOPA

• Ulazi u metabolizam
kateholamina

• Brzo se metabolizira, snimanje

učiniti već 5-10 minuta nakon
i.v. primjene
Medularni ca štitnjače F-18-DOPA
M, Ct 10.3 pmol/l
F, Ct 31.8 pmol/l
Calcitonin values and PET findings

A.T. Golubić, E. Pasini Nemir, M. Žuvić, A. Mutvar, S. Kusačić Kuna, M. Despot, T. Samardžić, D.
Huić. The value of F-18-DOPA PET/CT in patients with medullary thyroid carcinoma and
increased calcitonin values. Nucl Med Commun, 2017;38:636-641.
M, 4 wk, hyperinsulinism
F, 60y, paraganglioma
M, 50 y, paraganglioma rec.
 TERAPIJA NET-a
 Visoke aktivnosti:
 I-131-MIBG (feokromocitom, neuroblastom,
paragangliom, medularni karcinom
štitnjače)
 Lu-177 DOTA-TATE (karcinoid, medularni
karcinom štitnjače)
 Y-90 DOTA-TATE
 Često kao zadnja opcija
Neuroblastoma: I-131 MIBG therapy after conventional treatment

Progressive NBL IVs, after VCR/EXN

1st MIBG therapy 2nd MIBG therapy

Results first 50 patients (1984-1991):

7 CR, 23 PR, 10 SD, 9 PD
1 lost to follow up
excellent palliation
5 longterm survivors (10%) 14 days after 50 mCi I-131 MIBG