Średni czas trwania cukrzycy

przed rozpoznaniem
= 10 lat
w populacji nieobjętej
badaniami przesiewowymi
Harris MI, Diabetes Care 1994.
 Powikłania przy rozpoznaniu cukrzycy
(UKPDS)
Mikroangiopatia Retinopatia 21 %

Neuropatia obwodowa Impotencja 66 %*

Upośledzenie odruchów ścięgnistych 49 %
Zaburzenie czucia wibracji 51 %

Nadciśnienie tętnicze 65 %

Makroangiopatia Udar/TIA 38 %
Zawał mięśnia sercowego 34 %
Nieprawidłowe EKG 33 %

Choroba naczyń obwodowych Brak tętna na tętnicach obwodowych 45 %

Chromanie przestankowe 37 %
Zmiany troficzne skóry 46 %

* male

Adapted from: UKPDS Group: Diabetes Res 13: 1-11, 1990.

 Patogeneza cukrzycy typu 2
CZYNNIKI
ŚRODOWISKOWE

ZABURZENIA
SEKRECJI INSULINY

INSULINOOPORNOŚĆ
CZYNNIKI
IMMUNOLOGICZNE

CZYNNIKI GENETYCZNE
Zaburzenia sekrecji insuliny i insulinooporność -
gdzie są „zlokalizowane” ?
Zaburzenia
wydzielania
insuliny lukoza
G

Insulina

INSULINOOPORNOŚĆ
 Własności sekrecyjne
tkanki tłuszczowej
rezystyna TNF

leptyna
IGF-1
TGF ß
angiotenzynogen

angiotenzyna II FGF

MCSF
PAI-1

IL-6 estrogeny kortyzol

 Zespół metaboliczny

· Insulinooporność
· Hiperinsulinemia
· Otyłość androidalna (brzuszna)
· Hipertriglicerydemia
·  HDL cholesterolu
· Nadciśnienie tętnicze
· Cukrzyca typu 2

Reaven G.M. Physiol Rev 1995; 75: 473-486

 Zespół metaboliczny

Otyłość brzuszna
(androidalna) Czynniki genetyczne

Insulinooporność/ Cukrzyca
Hiperinsulinemia IGT
typu 2

Nadciśnienie Dyslipidemia
tętnicze Miażdżyca

IGT - upośledzenie tolerancji glukozy

Chait A, Bierman EL Joslin's Diabetes Mellitus 13th ed. Philadelphia: Lea & Febiger, 1994:648-664 .
 Objawy cukrzycy

• poliuria
• nykturia
• polidypsja, suchość błon śluzowych
• zaburzenia widzenia
• zmęczenie, brak apetytu
• utrata masy ciała
• nawracające infekcje grzybicze i bakteryjne
• zapach acetonu z ust (zielonych, zgniłych jabłek)
• nudności, wymioty, bóle brzucha
• utrata przytomności, śpiączka
 Odmienności objawów cukrzycy u
osób w podeszłym wieku
Przyczyna Objawy

Zaburzenia osobowości osłabienie pamięci, złe samopoczucie, nasilenie osi

i funkcji poznawczych dementywnych

Diureza osmotyczna poliuria, nykturia, nietrzymanie moczu, brak

polidypsji, zaburzenia snu, zmęczenie

Zaburzenia refrakcji zaburzenia widzenia, zmniejszenie aktywności

ruchowej

Zaburzenia reologiczne chromanie przestankowe, udar mózgu, zawał serca

krwi

Inne nawracające infekcje, utrudnione gojenie się ran,

śpiączki hiperglikemiczne
 Algorytm rozpoznawania cukrzycy
(wg PTD 2005)
objawy hiperglikemii, glukozuria, hiperglikemia przygodna

oznaczyć glikemię o dowolnej porze w ciągu dnia

≥ 11,1 mmol/l (≥ 200mg/dl) < 11,1 mmol/l (<200mg/dl)

oznacz glikemię* na czczo

powtórzyć oznaczenie
≥ 11,1 mmol/l (≥ 200mg/dl) ≥ 7,0 mmol/l (≥126mg/dl)
5,6-6,9 mmol/l (100-125mg/dl)

wykonać OGTT*, 2 godz.

<11,1 mmol/l
powtórzyć oznaczenie ≥ 11,1 mmol/l (<200mg/dl) < 7,8 mmol/l
(≥200mg/dl) i ≥7,8 mmol/l (<140mg/dl)
≥ 7,0 mmol/l (≥126mg/dl) (≥140mg/dl)
upośledzona nieprawidłowa
cukrzyca tolerancja glukozy glikemia na czczo
(IGT) (IFG)
 Aktywne wykrywanie cukrzycy

• W grupie ryzyka co roku

• U osób bez czynników ryzyka

powyżej 45 roku życia co 3 lata

• Pomiar glikemii w osoczu krwi żylnej w

akredytowanym laboratorium za pomocą
analizatora biochemicznego
 Czynniki ryzyka cukrzycy typu 2
• BMI ≥ 25 kg/m2
• wiek > 45 lat
• dodatni wywiad rodzinny w kierunku cukrzycy (krewni Io)
• siedzący tryb życia, mała aktywność fizyczna
• nadciśnienie tętnicze (≥ 140/90 mmHg)
• hiperlipidemia: HDL < 40 mg/dl i/lub TG > 250 mg/dl
• przebyte zaburzenia tolerancji glukozy (IFG, IGT)
• cukrzyca ciężarnych w wywiadzie
• urodzenie dziecka z masą ciała > 4000 g
• zespół policystycznych jajników
• choroba układu sercowo-naczyniowego
 Krzywa cukrowa wg WHO (1979r)
• Wskazania:
- cechy zespołu metabolicznego przy prawidłowej glikemii na czczo
- glikemia na czczo 100 – 125 mg/dl
- glukozuria przy prawidłowej glikemii na czczo
- diagnostyka cukrzycy ciężarnych

• minimum 3 doby przed badaniem pełnowęglowodanowa dieta (min 150g/d)

• nie wykonywać podczas ostrej choroby, po urazie lub operacji, przyjmowania leków
zwiększających stężenie glukozy we krwi
• badanie na czczo tzn. minimum 8h odstępu od czasu ostatniego spożytego posiłku (płynnego lub
stałego) zawierającego węglowodany, pacjent wypoczęty po przespanej nocy
• 75 g glukozy p.o. w ok. 300 ml wody (dzieci 1,75g/kg m.c. max. 75g) wypić w ciągu 5 minut
• 2 pomiary glikemii: na czczo i 2h po przyjęciu glukozy
• W czasie badania pacjent pozostaje w spoczynku, w pozycji siedzącej
 Określenie wartości docelowych
w leczeniu cukrzycy
Należy dążyć do osiągnięcia wszystkich wartości
docelowych dotyczących gospodarki węglowodanowej,
lipidowej, jak i ciśnienia tętniczego.
Intensywność dążenia do wartości docelowych
należy indywidualizować. W niektórych sytuacjach
(np. przy zaawansowanych powikłaniach,
w starszym wieku), osiągać je stopniowo
w ciągu kilku (3-6) tygodni.
W starszym wieku i w sytuacji współistnienia chorób
towarzyszących, jeśli prognoza przeżycia nie osiąga
10 lat, należy złagodzić kryteria wyrównania do
takiego stopnia, który nie pogorszyć jakości życia
pacjenta.
 Schemat monitorowania klinicznego
cukrzycy
Przedmiot oceny Częstość wykonywania Cel

Indywidualnie Dostateczna wiedza i motywacja

Edukacja terapeutyczna
Indywidualnie Prawidłowa masa ciała

2 x w roku1 < 6,1%

Przestrzeganie zaleceń diety
1 x w roku2 < 175 mg/dl

HbA1C 1 x w roku2 < 100 mg/dl

1 x w roku2 > 40 mg/dl (M), > 50 mg/dl (K)

Cholesterol całkowity
1 x w roku2 < 150 mg/dl

Cholesterol frakcji LDL 1 x w roku < 1,0 mg/dl

1 x w roku3 < 30 mg/d

Cholesterol frakcji HDL

1 – co 3 m-ce u dzieci, młodzieży oraz u chorych na cukrzycę o chwiejnym przebiegu; 2 - co 3-6 m-cy

podczas terapii lekami hipolipemizującymi 3 - co 3-6 m-cy u osób z towarzyszącą albuminurią

 Schemat monitorowania klinicznego
cukrzycy
Przedmiot oceny Częstość wykonywania Cel

Każda wizyta < 130/80 mmHg 4

Ciśnienie tętnicze Zapobieganie retinopatii
1 x w roku5

1 x w roku6 Zapobieganie incydentom sercowym

Badanie dna oczu
1 x na 2 lata6 Wczesne wykrycie CHD

EKG spoczynkowe 1 x na 2 lata6 Zapobieganie amputacji

1-2 x w roku Zapobieganie zespołowi stopy cukrzycowej

EKG wysiłkowe
1 x na 1-2 lata Zapobieganie incydentom sercowym

Badanie tętnic kończyn dolnych Każda wizyta Zapobieganie stopie cukrzycowej i amputacji

4Badane
– u osóbneurologiczne (wibracja)
z towarzyszącą albuminurią ciśnienie obniżać do < 120/80 mmHg ; 5 – lub zgodnie z zaleceniem okulisty; 6 – u
 le
+ ki
sa , i
m ns
ok ul
on ina
tro
la

dieta w
ys
EDUKACJA

i łe
k
Leczenie cukrzycy

f iz
yc
zn
y
 Leczenie cukrzycy typu 2
(wg European Diabetes Policy Group 1998–1999)
wdrożyć zmiany stylu życia
•dieta (4 tygodnie)
•wysiłek fizyczny
docelowe wartości*
nie tak
glikemii i HbA1c kontynuować
zastosować doustny lek hipoglikemizujący osiągnięte?
•metformina
•pochodne sulfonylomocznika tak
kontynuować
•repaglinid
•inhibitory glukozydazy
•agoniści receptorów PPAR- docelowe wartości*
tak
nie glikemii i HbA1c kontynuować
•zwiększyć dawkę leku osiągnięte?
•dodać drugi lek**
•dodać trzeci lek **
docelowe wartości*
nie# glikemii i HbA1c tak
kontynuować
zastosować insulinę w leczeniu skojarzonym osiągnięte?
lub monoterapii
 Wysiłek fizyczny
1. Postępowanie:
Poinformuj, że wysiłek fizyczny:
• może korzystnie wpływać na wrażliwość na insulinę, ciśnienie tętnicze i profil lipidowy krwi
• dla optymalnego efektu powinien być podejmowany przynajmniej co 2–3 dni
• może zwiększać ryzyko wystąpienia ostrej lub opóźnionej hipoglikemii
Polecaj:
• energiczne chodzenie przez 30 minut dziennie 3-5 razy w tygodniu (ok. 150 min./tydz.)
• pływanie przez 1 godzinę 3 razy w tygodniu
Ostrzegaj:
• o opóźnionej hipoglikemii, szczególnie przy przedłużonym, ciężkim lub nietypowym
wysiłku – u leczonych insuliną
• że alkohol może zwiększać ryzyko wystąpienia hipoglikemii po wysiłku
• o ryzyku uszkodzeń stopy podczas ćwiczeń fizycznych
• potrzebie diagnostyki choroby niedokrwiennej serca u osób rozpoczynających nowy
program ćwiczeń fizycznych
 Wysiłek fizyczny
2. Ryzyko związane z wysiłkiem fizycznym u chorych na cukrzycę:
Hipoglikemia:
• oznaczyć glikemię włośniczkową przed, w trakcie i po zakończeniu wysiłku
• rozważyć redukcję o 30-50% dawki insuliny szybko-/krótkodziałającej podawanej przed
wysiłkiem
• przed nieplanowanym wysiłkiem spożyć dodatkową porcję węglowodanów (20-30 g/30 min.
wysiłku)
• unikać wstrzykiwania insuliny w kończyny, które będą obciążone, gdy wysiłek rozpoczyna się
30-60 min. od wstrzyknięcia
Dekompensacja metaboliczna:
• bardzo intensywny wysiłek może prowadzić do hiperglikemii i ketozy
• cukrzyca typu 1: glikemia > 250 mg%, oznaczyć ketonurię, gdy dodatnia zrezygnować z wysiłku
• cukrzyca typu 2: zrezygnować z wysiłku przy glikemii > 300 mg%
Nasilenie lub wystąpienie powikłań naczyniowych cukrzycy:
• retinopatia cukrzycowa proliferacyjna – ryzyko krwawego wylewu do ciała szkilstego,
odwarstwienie siatkówki
• nefropatia cukrzycowa – nasilenie wydalania albumin i białkomoczu
• neuropatia autonomiczna – obecność hipotonii ortostatycznej
• ryzyko wystąpienia niemego niedokrwienia
 Wysiłek fizyczny
3. Wskazania do wykonania testu wysiłkowego u
chorych na cukrzycę:
• typowe lub atypowe dolegliwości sercowe
• spoczynkowy zapis ekg wskazujący na niedokrwienie mięśnia
sercopwego
• choroba obturacyjna tętnic szyjnych lub obwodowych
• siedzący tryb życia, wiek ≥ 35 lat i zamiar intensyfikacji wysiłku
fizycznego
• współistnienie (oprócz cukrzycy) co najmniej dwóch czynników ryzyka:
- cholesterol całk. ≥ 240 mg%, LDL ≥ 160 mg%, HDL ≤ 35 mg%
- RR > 140/90
- palenie tytoniu
- wywiad rodzinny w kierunku schorzeń ukłądu sercowo-naczyniowego
- obecność mikro- lub makroalbuminurii
 Insulinooporność sugeruje:
Otyłość (BMI ≥ 30 kg/m2)
Otyłość brzuszna (obwód talii: K > 80, M > 94 cm)
↑ insulinemii podstawowej
↑ wskaźnika HOMA-IR > 5 pkt
insulinemia na czczo × glikemia nz czczo
[μj./ml] [mmol/l]
HOMA-IR =
22,5

Przewagę zaburzeń wydzielania insuliny sugeruje:

Prawidłowa masa ciała lub umiarkowana nadwaga (BMI 25-29,9)
Brak otyłości brzusznej
Prawidłowa insulinemia podstawowa
HOMA-IR ≤ 5
Leki regulujące wchłanianie glukozy
z przewodu pokarmowego:
a. metformina
b. inhibitor alfa-glukozydazy jelitowej

Leki hipoglikemizujące regulujące czynność komórek :

a. pochodne sulfonylomocznika
b. pochodne kwasu benzoesowego (glinidy)
c. blokery receptorów 2

Leki zmniejszające insulinooporność:

a. tiazolidinediony (glitazony)
b. metformina
 Pochodne biguanidu
Metformax tabl. 0,5 ; 0,85 g
Siofor tabl. 0,5 ; 0,85 g, Glucophage tabl. 0,5 ; 0,85 ; 1,0
(max dawka 2,0 (3,0) g/d)

Mechanizm działania - zmieniają powierzchniowy

potencjał elektrostatyczny błony mitochondrialnej,
hamują oksydacyjną fosforylację   stężenia ATP
 Pochodne biguanidu
Komórkowy niedobór ATP prowadzi do:
• hamowanie wchłaniania jelitowego glukozy i innych heksoz,
aminokwasów, kw. żółciowych, witaminy B12, kw. foliowego
  glukoneogenezy w wątrobie (hamowanie fruktozo-1,6-
bifosfatazy)
  tkankowego zużycia glukozy -  liczby i powinowactwa
receptorów insulinowych głównie w mięśniach szkieletowych
prowadzących
do  liczby transporterów glukozy GLUT 4
  glikolizy beztlenowej w tkankach obwodowych (mm. szkieletowe)
  utlenianie kwasów tłuszczowych w mięśniach (cykl Randla)
  poziom cholesterolu i triglicerydów w surowicy
• aktywacja fibrynolizy ( PAI-1, fibrynogen)
 Wskazania
 każdy typ cukrzycy
 cukrzyca typu 2 skojarzona z otyłością
 cukrzyca typu 2 skojarzona z hipertrójglicerydemią,
hipercholesterolemią
 cukrzyca typu 2 leczona insuliną u ludzi otyłych,
z wysokim zapotrzebowaniem na insulinę, rzadziej
cukrzyca typu 1 o podobnych cechach
Przeciwwskazania do biguanidów
• uczulenie na biguanidy
• wiek powyżej 70 r.ż.
• ciąża
• cukrzyca w okresie znacznego
niewyrównania (kwasica
ketonowa)
• nefropatia cukrzycowa
• retinopatia proliferacyjna
• niewydolność nerek
• marskość wątroby
• przewlekła niewydolność
oddechowa
• wszystkie kliniczne zaburzenia
przebiegające ze wstrząsem
lub upośledzeniem przepływu
przez większe obszary tkanek
(np. ostra lub przewlekła nie-
wydolność serca, zaburzenia
krążenia obwodowego, zawał
serca)
• białaczki, zapalenie trzustki,
• okres okołooperacyjny
• alkoholizm
• udar mózgu
 Pochodne biguanidu
 wchłanianie – dwunastnica i początkowy odcinek
jelita cienkiego
 nie wiążą się z białkami surowicy
 kumulacja: ściana jelita, wątroba, ślinianki
 wydalanie – kał  (35-50%)
mocz
  glikemii po 6 – 7 dniach
Inhibitor alfa-glukozydazy jelitowej
Akarboza (Glucobay tabl. a 50 i 100 mg)

Oligosacharyd hamujący aktywność  - glukozydaz

jelitowych rąbka szczoteczkowego błony komórkowej
enterocytów  zatrzymanie trawienia disacharydów w
jelicie cienkim

•  przyrost poposiłkowy glikemii o 40 – 50%

•  lipidy poposiłkowe, głównie trójglicerydy

Inhibitor alfa-glukozydazy jelitowej
Akarboza (Glucobay tabl. a 50 i 100 mg)

• wchłanianie – 1-2% dawki

• nie ulega biotransformacji w wątrobie
• wydalanie z kałem w ciągu 96 h
• dawkowanie:

Śniadanie Obiad Kolacja

50 (25) mg 3 dni
50 50 mg 3 dni
50 50 50 mg 7 dni
50 50 100 mg 3 dni
50 100 100 mg 3 dni
 Wskazania
• każdy typ cukrzycy

• hiperglikemia poposiłkowa

• może być stosowany: łącznie z pochodnymi

SM, biguanidami, insuliną, u osób z zaburzoną
czynnością wątroby lub nerek
 Przeciwwskazania
• Wiek < 16 lat
• Ciąża } niekorzystny wpływ długotrwałego
ograniczenia wchłaniania glukozy ?
• Schorzenia jelit uchyłki, zwężenia
Objawy uboczne
• Nadmierne oddawanie gazów
• Wzdęcia, luźne stolce, „kurczenie, przelewanie”
• Przy niedocukrzeniu należy podać „czystą glukozę”
Pochodne sulfonylomocznika (SM)
• stymulacja sekrecji insuliny - blokowanie ATP-zależnych kanałów
potasowych komórek  z otwarciem kanałów wapniowych
• zwiększają podstawowe i poposiłkowe wydzielanie insuliny
• dodatni efekt postreceptorowy
  insulinooporności ( liczby i powinowactwa do receptorów insulinowych)
  wychwytywanie glukozy przez tkanki obwodowe
  produkcji glukozy w wątrobie
• po 5 latach nie są skuteczne u ok. 30% chorych
• działanie uboczne – hipoglikemia
 Wskazania do leczenia
pochodnymi SM:
• cukrzyca typu 2 z zachowanym wydzielaniem insuliny leczona
dotąd nieskutecznie metodami niefarmakologicznymi

• cukrzyca typu 2 leczona nieskutecznie lekami zmniejszającymi

wchłanianie glukozy lub obniżającymi insulinooporność

• cukrzyca typu 2 dobrze wyrównana przy zastosowaniu diety

i insuliny w dawce dobowej 20 - 30 j.m./d przez okres
przeciętnie 5 lat
 Przeciwwskazania
• cukrzyca typu 1
• niewyrównane zaburzenia przemiany materii z kwasicą ketonową
• stany przedśpiączkowe
• nieskuteczność pochodnych SM
• ciąża
• większe zabiegi operacyjne
• świeży zawał serca
• cukrzyce wtórne (po usunięciu trzustki, hemochromatoza,
glukagonoma, choroba Cushinga, pheochromocytoma)
• alergia na pochodne SM
• niewydolność nerek i wątroby
• nefropatia cukrzycowa
Preparaty (dawka dobowa, częstość stosowania)
I generacja
• tolbutamid - Diabetol, czas działania  6 - 12 h
• chlorpropamid, czas działania  do 60 - 72 h
II generacja
glibenklamid- - Euclamin (tabl. 5mg) 15-20 mg 3x
czas działania  18 - 24 h
gliklazyd- - Diaprel, Glinormax, Diabrezide, Diabezide
(tabl. 80mg) 40-240 mg 1-2x
czas działania  10 - 12 h
- Diaprel MR (tabl. 30mg) 30-120mg/d 1x
glipizid- - Glibenese, Minidiab (tabl. 5mg) 2,5-40 mg 1-3x
czas działania  16 - 24 h
- Glibenese GITS (tabl. 5, 10 mg 5-20 mg 1x
czas działania  do 24 h
glikwidon- - Glurenorm (tabl. 30mg) 15-120 mg 2-3x
czas działania  8 - 10 h
wydzielany z żółcią, może być stosowany w początkowym okresie
niewydolności nerek - do wartości kreatyniny 2 mg/dl
glimepride- - Amaryl (tabl. 1,2,3,4 mg) 1-8 mg (16 mg) 1x
czas działania  do 24 h
 Postępowanie w późnej
nieskuteczności pochodnych SM
• Edukacja, rozbudzenie motywacji (dieta, zmniejszenie nadwagi i otyłości)
• Leczenie farmakologiczne dyslipidemii
(TG > 200mg/dl, cholesterol > 300mg/dl)
• Odstawienie leków pogarszających tolerancję glukozy
(diuretyki, -blokery, blokery kanału Ca)
• Leczenie chorób towarzyszących (choroby wątroby, tarczycy, zakażenia)
• Włączenie pochodnych biguamidu lub akarbozy
• Insulinoterapia:
- krótkotrwała intensywna (2 – 4 tygodnie)
- skojarzona z pochodnymi SM
- przewlekła monoterapia
 Test rezerwy komórki β
– test z glukagonem
• materiał: surowica – 0,5 ml
• metodyka:
- próbka krwi pobrana na czczo
na oznaczenie peptydu C
- podanie 1 mg glukagonu i. v.
- ponowne pobranie próbki krwi po 6 min.
• interpretacja: brak dwukrotnego wzrostu peptydu C
w teście z glukagonem wskazuje na wtórną
insulinozależność
 Pochodne kwasu benzoesowego
repaglinidum - NovoNorm tabl. 0,5 mg; 1 mg; 2 mg

• stymuluje wydzielanie insuliny poprzez hamowanie ATP-zależnego kanału

potasowego komórek  (inny punkt uchwytu niż SM) tylko w obecności glukozy
• T1/2 0,7 - 1,4 h, szczyt działania 1h po podaniu, czas działania 5 - 6 h
• max. dawka 4 x 4mg
• przyjmować razem z posiłkiem
• preparat przyjmuje się bezpośrednio przed głównymi posiłkami.
• zalecana dawka początkowa 0,5 mg;
1mg w przypadku zmiany leczenia z innych środków hipoglikemizujących
• metabolizowany w wątrobie (cytochrom C 450), wydzielany z żółcią - może być
podawany w nieznacznej niewydolności nerek - osoby starsze
 Blokery receptorów 2

• Komórki beta – receptory

α2 – stymulacja   wydzielania insuliny
β2 – stymulacja   wydzielania insuliny

• Minipress, Cardura
Tiazolidinediony- insulin sensitizers
Troglitazone (200-600 mg/d, 1x dz.)
 działają za pośrednictwem jądrowych receptorów transkrypcyjnych
(Peroxisome Proliferator Activated Receptor-PPAR-) nasilenie
działania insuliny na poziomie poreceptorowym (mm. szkieletowe,
tk. tłuszczowa, wątroba):
  wychwytu glukozy i jej utylizacji w mięśniach i tkance tłuszczowej
  glukoneogeneza wątrobowa
  RR
  TG i kwasów tłuszczowych we krwi ( syntezy wątrobowej,
 klirens obwodowy)
  aktywności peroksydazy lipidów
Może być stosowany:
• jako monoterapia (zapobieganie cukrzycy typu 2 ?)
• w połączeniu z pochodnymi SM
Tiazolidodendiony- insulin sensitizers
Rosiglitazone — Avandia — agonista receptora PPAR
(tabl. 4, 8 mg 1–2 x dziennie)

początkowo: 4 mg 1x/d niezależnie od posiłków, pory dnia

przez 8 tygodni: 8 mg/d w 1–2 dawkach

można łączyć z pochodnymi SM lub biguanidami

przeciwwskazania:
• niewydolność wątroby
• niewydolność serca (I-IV NYHA)
• nadwrażliwość na rosiglitazon
 Charakterystyka leków stosowanych
w terapi doustnej w cukrzycy typu 2

Parametry Pochodne Pochodne Pochodne Inhibitory

Tiazolidinediony
sulfonylomocznika meglitinidu biguanidu alfa-glukozydazy

 obwodowego  obwodowego
 jelitowego
Mechanizm  wydzielania  wydzielania zużycia glukozy zużycia glukozy
wchłaniania
działania insuliny insuliny  wątrobowej wątrobowej
glukozy
produkcji glukozy produkcji glukozy

wątroba, tkanka
Miejsce
trzustka trzustka wątroba, mięśnie tłuszczowa, jelito
działania
mięśnie

Objawy żąłdkowo-jelitowe obrzęki, nadmierna ilość

hipoglikemia hipoglikemia
niepożądane kwasica niedokrwistość gazów, biegunka

Wpływ na
    
masę ciała *
wg Recommendations for the management of patients with type 2 diabetes mellitus in the Central, Eastern and Southern
European region. Consensus statement: International Journal for Postgraduate Training in Medicine 2000;10;6-18
Globalne wytyczne IDF
2005

Oficjalne
Oficjalne ogłoszenie
ogłoszenie
wtorek,
wtorek, 13
13 września
września 2005
2005 r.
r.
Ateny
Ateny
 Globalne wytyczne dla cukrzycy typu 2, IDF 2005
Zalecenia odnośnie kontroli glikemii (1)
• Cel: HbA1c < 6,5%
1. Należy rozpoczynać od metforminy u pacjenta z nadwagą jeżeli
nie występują: niewydolność nerek, przeciwwskazania lub nietolerancja.
Należy rozpoczynać od SU u pacjentów bez nadwagi lub jeżeli występują:
ryzyko niewydolności nerek, przeciwwskazania do stosowania metforminy
lub nietolerancja tego leku.
2. Jeżeli jeden z tych leków nie jest w stanie kontrolować glikemii,
można łączyć te środki (metformina, SU) ze sobą.
Można stosować tanie leki, lecz należy zwracać uwagę na hipoglikemię.
Jeżeli współpraca pacjenta stanowi problem, dostępna powinna być opcja
dawkowania SU raz na dobę.
Glinidy mogą stanowić alternatywę dla SU u niektórych pacjentów
wrażliwych na insulinę i prowadzących aktywny tryb życia.
 Globalne wytyczne dla cukrzycy typu 2, IDF 2005
Zalecenia odnośnie kontroli glikemii (2)
3.
3. Jeżeli
Jeżeli kontrola
kontrola glikemii
glikemii jest
jest niewystarczająca,
niewystarczająca, należy
należy zastosować
zastosować glitazon,
glitazon,
dołączając
dołączając go
go do
do metforminy,
metforminy, SU SU lub
lub do
do obu
obu tych
tych leków.
leków.
Należy
Należy zwracać
zwracać uwagę
uwagę na
na przeciwwskazanie
przeciwwskazanie dotyczące
dotyczące niewydolności
niewydolności serca
serca
ii ostrzec
ostrzec pacjenta
pacjenta przed
przed możliwością
możliwością obrzęków.
obrzęków.
Jeżeli
Jeżeli zasoby
zasoby są
są ograniczone,
ograniczone, glitazony
glitazony mogą
mogą być
być rozważane
rozważane tylko
tylko przed
przed
przejściem
przejściem na
na insulinę.
insulinę.
Kolejną
Kolejną opcję
opcję stanowi
stanowi zastosowanie
zastosowanie inhibitora
inhibitora alfa-glukozydazy.
alfa-glukozydazy.
4.
4. Stosowanie
Stosowanie insuliny
insuliny należy
należy rozpocząć,
rozpocząć, gdy
gdy HbA
HbA1c1c >7,0%.
>7,0%.
Należy
Należy kontynuować
kontynuować podawanie
podawanie metforminy
metforminy oraz
oraz SU
SU podczas
podczas rozpoczynania
rozpoczynania
leczenia
leczenia insuliną.
insuliną.

UWAGA
UWAGA::
SU
SU są
są wskazane
wskazane od od najwcześniejszych
najwcześniejszych do
do najpóźniejszych
najpóźniejszych etapów
etapów leczenia!
leczenia!
Szczególny
Szczególny nacisk
nacisk nana SU
SU stosowane
stosowane raz
raz na
na dobę!
dobę!
Glitazon
Glitazon nie
nie jest
jest zalecany
zalecany ww monoterapii!
monoterapii!
 Leczenie insuliną cukrzycy typu 2
Leczenie okresowe
• dekompensacja cukrzycy wywołane przemijającymi
przyczynami (infekcja, uraz, kortykoterapia)
• zabieg chirurgiczny
• udar mózgu
• PTCA
- Niezależnie od poziomu glikemii:
• świeży zawał mięśnia sercowego
• ciąża, okres karmienia
Leczenie stałe
• nieskuteczność (lub nietolerancja) doustnych leków
hipoglikemizujących, HbA1c > 7%, cukrzyca długotrwała
• Niedawno rozpoznana cukrzyca – glikemia > 300 mg/dl +
objawy
• przeciwwskazania do doustnego leczenia cukrzycy
np. niewydolność nerek
Insulinoterapia w cukrzycy typu 2
• Dawka początkowa 0,2j/kg mc.
• Insulina NPH w 1 wstrzyknięciu:
- wieczorem przy hiperglikemii rannej
- rano – przy normoglikemii na czczo
+ leki doustne w średniej dawce dobowej
 przy nadwadze metformina lub inhibitory
α-glukozydaz
 prawidłowa masa ciała (SM, glinidy)
 Insulinoterapia w cukrzycy typu 2

Terapia skojarzona — lek doustny + insulina

Insulina NPH (0,1 – 0,2 j/kg)

lek doustny

700 2200
 Insulinoterapia w cukrzycy typu 2

• Zapotrzebowanie > 40 j/d:

insulina NPH 2 razy dziennie, rozważyć
mieszanki insulinowe; odstawić leki doustne
• Zapotrzebowanie > 60 j/d rozważyć algorytm
wielokrotnych wstrzyknięć
 Insulinoterapia w cukrzycy typu 2

Insulinoterapia konwencjonalna:
dawka insuliny > 30 j/dobę
Mieszanka
Mieszanka

700 1800
 Otyłość
- częstość występowania
BMI 25-29,9 kg/m2 BMI ≥30 kg/m2
Kobiety 38% 30%
Mężczyźni 50% 20%

Warszawa Pol-Monica 1988

 Koszty społeczne otyłości
• Główna przyczyna chorobowości i umieralności, której
można zapobiec
• 57% kosztów leczenia cukrzycy typu 2
• 33% zabiegów cholecystektomii – kobiety z BMI ≥29
kg/m2
• 19% kosztów leczenia chorób układu krążenia
• ↑ umieralność na raka: okrężnicy i stercza u mężczyzn;
u kobiet: sutka, macicy, jajnika i pęcherzyka żółciowego
• 1
American Medical Association:

Mimo dużej liczby programów leczenia

otyłości często trudno jest osiągnąć sukces.
Jeżeli wyleczenie otyłości określi się jako
osiągnięcie pożądanej masy ciała i
utrzymanie jej przez 5 lat, to bardziej
prawdopodobne jest wyleczenie większości
postaci nowotworów niż otyłości.
 Idealna masa ciała

• Wskaźnik Broca wzrost – 100

• Kobiety: wskaźnik Broca – 15%
mężczyźni: wskaźnik Broca – 10%
 Typy otyłości
Otyłość brzuszna (trzewna)
• duża wrażliwość na działanie katecholamin
 rec. -adrenergicznych
• duża insulinooporność
 lipolizy,
 glukoneogenezy
Obwód pasa:
Kobiety <80 cm
Mężczyźni <94 cm Otyłość pośladkowo-udowa
• oporność na działanie katecholamin
• bez zaburzeń metabolicznych
Zaburzenia neuroendokrynne
w otyłości trzewnej
• kortyzolu • ACTH
•  GH
• endorfiny
- hiperinsulinizm
- WKT • galaniny
•  IGF–1 i białek • neuropeptydu Y
wiążących IGF–1 hiperinsulinizm
  PRL insulinooporność
Mechanizmy jak przy pobudzeniu OUN
nikotyną, alkoholem, przewlekłym stresem
 Zaburzenia neuroendokrynne
w otyłości trzewnej

•  estradiolu (u K) • rezystyny
•  progesteronu (u K) (resistant to insulin)
• testosteronu (u K) • TNF – 
•  testosteronu (u M) - hamuje kinazę
•  SHBG receptora insuliny
• leptyny - insulinooporność
-  wydzielanie insuliny i
wnikanie glukozy do komórek
Otyłość trzewna – zespół metaboliczny
↑ WKT w krążeniu wrotnym
- ↑ wydzielania TG i apoB przez hepatocyty
- ↑ glukoneogenezy i syntezy VLDL
-  obwodowego wychwytu glukozy
-  wychwytu insulin i hiperinsulinemia

hiperlipidemia
hiperglikemia, cukrzyca typu 2
↑ ryzyko nadciśnienia tętniczego trombofilia
choroby układu krążenia, udar mózgu
 Zaburzenia lipidowe w otyłości trzewnej

• ↑ TG
  HDL -  pozawątrobowej lipazy lipoproteinowej
( wytwarzanie prekursorów HDL)
↑ wątrobowej lipazy trójglicerydowej
(↑ rozpad HDL2 do HDL3)
• LDL ~ norma
↑ gęstości LDL = ↑ apoB
 Otyłość może być konsekwencją
dłuższego umiarkowanego nadmiaru
dobowego spożycia kalorycznego

Przekroczenie zapotrzebowania dobowego o

100 kcal = 1 kanapka, cukierek, szklanka
mleka, kieliszek wina

Powoduje roczny przyrost masy tkanki

tłuszczowej około 5 kg
Tłuszcz w diecie a uczucie sytości
• Związek masy ciała i ilości spożywanego tłuszczu
niezależnie od całkowitej przyjmowanej energii
• Posiłki bogatotłuszczowe nie powodują uczucia
sytości
• Tłuszcz poprawia walory smakowe pokarmów !
• Duża zawartości tłuszczy: mięso!
 Ocena ilości przyjmowanego
pożywienia przez otyłych

• Duże trudności z dokładnym określeniem przyjętego pokarmu

(zależne od BMI)
• Podają wartości energetyczne uniemożliwiające przeżycie przy
bardzo ograniczonej aktywności fiz., często poniżej
podstawowej przemiany materii !!
• Zapisywanie ilości zjadanego pożywienia!
często wtedy narzucają sobie dietę na użytek badaczy

Oporność na dietę prawie zawsze można uznać za niestosowanie

się do niej
 Otyłość – etiopatogeneza
• Przyczyny żywieniowe
– nieprawidłowa dieta
– zaburzenia psychoreaktywne
• Mała aktywność fizyczna
– starzenie się
– niepełnosprawność
• Czynniki genetyczne
– gen leptyny i jej receptora
– gen POMC
– gen PC1
– gen MCR4
• Leki
– psychotropowe
– sterydy
• Przyczyny endokrynne
– zespół podwzgórzowy
– zespół Cushinga
– wyspiak wydzielający
i hiperinsulinemia
– hipogonadyzm (także
menopauza, andropauza)
– niedoczynność tarczycy
– rzekoma niedoczynność
przytarczyc
– niedobór hormonu wzrostu
– zespół wielotorbielowatych
jajników
Ośrodek pokarmowy (jądra śródbrzuszno-boczne
podwzgórza)
integracja stanów emocjonalnych, czynności wegetatywnych i
humoralnych


• Ośrodek głodu (cz. boczna)
• Ośrodek sytości (j. brzuszno-
przyśrodkowe)
neurony wrażliwe na glikemię i
↑insulinemię → ↑ apetytu
-  Ośrodek termoregulacji
+  (podwzgórze przednie)

+
Ośrodek pragnienia
(podwzgórze środkowe)
↑ temp. i ciś. osmot. krwi

neurony j.nadwzrokowego
(wazopresyna)
 Centralna kontrola przyjmowania
pokarmów (OUN)
MCH – h. powodujący ↑ stężenia melaniny (cz. boczna)
(sygnał pokarmowy, głodzenie,  leptyny)
Pobudzenie receptorów melanokortyny (malanotropina (α-MSH)→
 przyjmowania pokarmu)

Prekursor α-MSH propiomelanokortyna (POMC) – przysadka

 prokonwertaza 1 (PC1)

ACTH, α-MSH, β-MSH, γ-MSH β-endorfinę, lipotropiny β i γ
 Centralna kontrola przyjmowania
pokarmów (OUN)
jądra łukowate:
Neuropeptyd Y (NPY) → pobudza receptory Y1-Y5
↑ apetytu  aktywność współczulną
Neuropeptyd CART (kokaino-amfetamino
regulowany transkrypt) ↑ przez leptynę
kontrola termogenezy i brązowej tk. tłuszczowej
Białko aguti antagonista receptora MC4-R
 Centralna kontrola przyjmowania
pokarmów (OUN)
Serotonina reguluje jakość pokarmu i selekcję składników
stymulacja serotoninergiczna j.brzusznych  pobieranie tłuszczy z
niewielkim wpływem na węglowodany i białka
Norepinefryna stymulacja α1 i β2 receptorów  pobór pokarmu
Adrenalina, noradrenalina stymulacja β3 receptorów
↑ termogenezę, lipolizę, transport glukozy do adipocytów
ACTH – pobudza ekspresję genu TNFα  transport glukozy do
komórek, insulinooporność, hiperinsulinizm
 Obwodowa kontrola przyjmowania
pokarmów
Leptyna białko syntetyzowane w adipocytach, żołądku,
łożysku (afferentny sygnał tkanki tłuszczowej do
OUN)
Łączy się z receptorem leptynowym w j.łukowatym:
 NPY, białka aguti, ↑ POMC i CART
 przyjmowanie pokarmu ↑ termogenezę
stymulowana przez: insulinę, glikokortykoidy
hamowana przez stymulację β-adrenergiczną
Cholecystokinina (CCK) – ośrodkowy inhibitor łaknienia
Glukagon, GLP-1, białko uwalniające gastrynę -  apetyt
 Leczenie otyłości trzewnej
  ilości spożywanego tłuszczu !
Pożądany model żywienia wg WHO Polska
Tłuszcz całkowity <30% 38 – 41%
Nasycone kw. tł <10% 15 – 18%
cholesterol <300 380 – 521
węglowodany 55 – 75% 46%
• ↑ utleniania WKT w mięśniach – regularny, kondycyjny
wysiłek fizyczny (szybki marsz)
10%  masy ciała odpowiada
20%  ryzyka ch. wieńcowej
 Leki anorektyczne – chorzy
na cukrzycę z nadwagą
• Serotoninergiczne (fenfluramina, deksfenfluramina (30 mg/d),
fluoxetyna)
- umiarkowany m.c.
-  wrażliwości na insulinę niezależny od  m. c.
-  hiperglikemii na czczo-
- popraw profilu lipoproteinowego
• Sibutramina (Meridia 10 lub 15 mg/d)
-  m.c. proporcjonalny do dawki
- poprawa wyrównania glikemii proporcjonalna do  m. c.
• Orlistat (Xenical 3 x 120mg)
- poprawa wyrównania glikemii proporcjonalna do  m. c.
- poprawa profilu lipidowego
 Zaburzenia przemiany
węglowodanowej w otyłości
(BMI>30kg/m )
2

• 28% DM

• 12% IFG 51%

• 11% IGT
Etapy diabetogenezy w otyłości - 1
 masy tkanki tłuszczowej

 WKT

 zużycia glukozy
w mięśniach i wątrobie

 oksydacji WKT  syntezy VLDL

 glukoneogenezy
hiperglikemia

 insulinooporności

 aktywności wydzielniczej i przerost kom wysp Langerhansa

hiperinsulinizm
Etapy diabetogenezy w otyłości - 2
stała masa tkanki tłuszczowej

 ilości receptorów insulinowych

 zużycia glukozy w tkankach

obwodowych

znaczna insulinooporność

utrzymująca się hiperglikemia

glukotoksyczność
Etapy diabetogenezy w otyłości - 3
utrwalona insulinooporność

 wydzielania insuliny

 hiperglikemii

IFG, IGT

cukrzyca typu 2
Wyrównanie glikemii u chorych na cukrzycę typu 2
przed i po zabiegu chirurgicznym, mającym na celu
obniżenie masy ciała
Masa ciała [kg] Glikemia [mmol/l] HbA1c (%)
Piśmiennictwo Rok Typ zabiegu
Przed Po Przed Po Przed Po
Bypass jelito
Ackerman [161] 1981 152 - 10,2 5,6 - -
czcze krętę

Herbst i wsp. [162] 984 Bypass żołądkowy 120 31 17,8 6,4 1,8 7,9

Kellum i wsp. [163] 1990 Bypass żołądkowy 139 - 6,9 4,6 - -

Gastroplastyka
Deitel i wsp. [164] 1991 94-174 24-76 12,1-17,6 4,8-6,5 - -
wertykalna
Pories i wsp. [156] 1992 Bypass żołądkowy 120 37 11,8 6,5 10,8 6,4
Gastroplastyka
Tourniaire i wsp. [165] 1995  28 6,4 5,5 5,8 5,3
wertykalna

MacDonald i wsp. [166] 1997 Bypass żołądkowy 157 45 10,4 <7,8 - -

Gastroplastyka
Scheen [16] 1998 119 28 8,6 5,8 8,3 5,6
wertykalna

Diabetologia praktyczna, 2000

 Leczenie chorych na cukrzycę
z nadwagą
Ocena pacjenta
• Nasilenie hiperglikemii
• Towarzyszące czynniki ryzyka
Modyfikacja trybu życia
• Dieta VLCD
• Aktywność fizyczna

Farmakoterapia

Leki zmniejszające
Leki przeciw Leki przeciw- czynniki ryzyka
otyłości cukrzycowe
Leki hipotensyjne
Leki anorektyczne Leki doustne, insulina Leki hipolipemizujące

Leczenie chirurgiczne
(u wybranych pacjentów)
 Dieta – chorzy na cukrzycę
z nadwagą
• uzyskanie optymalnej masy ciała
• uzyskanie wartości glikemii zbliżonych do normy
• uzyskanie optymalnego profilu lipidowego
Aktywność fizyczna – chorzy
na cukrzycę z nadwagą
• niewielki spadek masy ciała
• poprawa wrażliwości na insulinę
• poprawa tolerancji glukozy
(efekt przemijający)