Vanhromosomsko

nasljeđivanje
• Nasljedna DNA prenosi se na
tačno utvrđen način.
• Način prenosa DNA ovisi o
ponašanju hromosoma u
procesima mitoze i mejoze.
• Fenotipske karakteristike
organizma se i mjenjaju pod
dejstvom hromosomskih gena
uz učešće faktora sredine
• Međutim ,otkrivene su
fenotipske karakteristike
koje se ne mogu objasniti
hromosomskim
nasljedjivanjem već se
mogu pripisati djelovanju
nekih faktora u citoplazmi.
• Neke nasljedne osobine mogu se
pripisati djelovanju genotipa
majke neovisno o genotipu
potomstva.
• Druge pak,osobine mogu se
pripisati djelovanju infektivnih
čestica koje su građene od DNA
ili ima osobina koje su
uvjetovane djelovanjem DNA
koja se nalazi u organelima u
citoplazmi ćelije, kao što su
hloroplasti i mitohondriji
Mitohondrijalno
nasljeđivanje
• DNA repliklacija i dioba
mitohondrija odvija se van diobe i
replikacije u nukleusu.
• DNA ovog organela uglavnom je
cirkulatornog oblika:
• Svaka organela ima više kopija
ove DNA i njena DNA više je
slična prokariotskoj nego
nukleolarnoj DNA u eukariotskim
ćelijama.
•Replikacija DNA je
nezavisna od nuklearne
DNA i odvija se također
pod kontrolom enzima
polimeraze.
• Promjene DNA tj različite
mutacije imaju za posljedicu
nejčešće različite
neuromuskularne bolesti.
Najviše su zahvaćeni organi i sistemi koji
najviše ovise o energiji mitohondrija,a to je
• centralni nervni sistem,
• zatim skeletni mišići,
• srce,
• bubrezi i
• jetra.
• Bolesti se nasljeđuju preko citoplazme.
• Prenose ih majke,a obolijevaju i muska
i zenska djeca.
• Nikada ne obolijevaju potomci bolesnih
muškaraca.
• Budući da se u procesu oplodnje
citoplazma spermija gubi i samo
glava spermija ulazi u jajnu ćeliju,
to je mitohodrijasko ili citoplazmatsko
nasljeđivanje isključivo materinskog
porijekla.
• Jedna od mitohondijalnih bolesti je Leberova
optička atrofija,posljedica mutacije
mitohondijalnih gena,rezultira sljepilom zbog
degeneracije optičkog nerva.
• Javlja se između 15 i 35 godine života.
• Kod bolesnika redukuje se i proces
oksidativne fosforilacije i uopšte količina
ATP-a
• Molekularna dijagnoza bolesti se uspostavlja
nakon DNA analize mitohondija i nakon
pedigre analize.
 Genom mitohondrija
Bolest mitohondrija : Leberova nasljedna optička neuropatija (LHON)
Pedigre pokazuje karakterističan način transmisije mitohondrijalnog
mutiranog gena .Majka prenosi gen u potomstvo.Otac ne prenosi
mitohondrijalne gene,jer spermiji ne donose mitohondrije u oplođeno
jaje .
Nasljedjivanje prema
porodičnom stablu
Materinski efekti u
citoplazmatskom
nasljeđivanju
• Ovaj fenomen je definisan kao
predeterminacija kontrolnog
gena u materinskom
genotipu jos prije oplodnje
jajne ćelije

• Materinski efekat je dakle

nasljedno svojstvo kontrolisano
materinskim nuklearnim
genotipom ,prije oplodnje.
• Koliki je efekat majčinog učinka na
citiplazmatsko nasljeđivanje najbolje
ilistruje primjer slučaja ukrštanja
ličinki divljeg tiipa jedne vrste
moljca (Ephestia kuhnuella):
• tamnu pigmentaciju determiniše
dominantni gen AA,naime ovaj gen
determiniše sintezu supstance slične
hormonu (kinurenin).
• Recesivni alel (aa) onemogućuje
sintezu ovog hormona
• pa je boja hitina nešto svjetlija
kod ovih ličinki,
• a oči su crvenkaste boje.
Iz ukrštanja pigmentiranih i
nepigmentiranih moljaca (AA x aa)
proizlazi F1 generacija koja je
pigmentirana bez obzira na to koji
je od roditelja bio AA (homozigot
dominantan).
• AA x aa
•A A x a a
• Aa Aa Aa Aa
F1 svi pigmentirani
bez obzira na to koji je od
roditelja bio AA (homozigot
dominantan).
•Međutim kada se s
heterozigotom F1
potomstvom izvede,
povratno ukrštanje
,genotip ženke djeluje
na fenotip F2
generacije.
• Ako se povratno ukrštaju mužjaci A/a sa
ženkama a/a, polovina ličinki je pigmentirana:
Aa(mužjak) x aa(ženka)
A a x a a
Aa Aa x aa aa
50%pigmentirani 50% nepigmentirani

Kada se povratno ukrštaju ženke A/a s mužjacima

a/a sve su ličinke pigmentirane
Aa(ženka) x aa(mužjak)
Aa Aa x aa aa
100% ličinki pigmentirano
•Ako je pigmentirana
ženka genotipa A/a
ona taj fenotip
prenosi na sve svoje
potomke bez obzira
na njihov genotip.
• U citoplazmi njezinih jajnih
ćelija pri oogenezi sintetiše
se hormon kinurenin u
dovoljnoj količini,tako da su
potomci koji imaju genotip
a/a pigmentirani iako sami
ne posjeduju genetsku
informaciju za sintezu tog
pigmenta .
• Međutim razvitkom jedinki pigment
se sve više razrjeđuje, zato boja
ličinki postepeno blijedi, pa
odrasli leptiri nemaju više
smeđeg očnog pigmenta.
• Ako je u povratnom ukrštanju
pigmentirani mužjak, u potomstvu je
cijepanje u odnosu 1:1 za svojstvo
pigmentacije.
• Prema tome, kinurenin se ne
prenosi putem spermija.
Primjer majčinog učinka može se
objasniti činjenicom da jaje sa
svojom velikom količinom
citoplazme sadrži produkte
aktivnosti majčinog genotipa koji
opet djeluje na fenotip
potomstva neovisno o njihovom
genotipu.
To djelovanje može biti prolazno ili
trajno .
Nasljeđivanje
infekcijom
• Postoje i oblici nasljeđivanja koji se
smatraju posljedicom
djelovanja citoplazmatskih
čestica.
• Takve čestice imaju sposobnost
autoreprodukcije i prenose se iz
jedne generacije u drugu
neovisno o nasljeđivanju gena
jedra i citoplazmatskih
nasljednih faktora.
• Otkrivene su čestice koje se mogu
integrisati u hromosom ćelije i
ponašati se kao njegov dio, a mogu
postojati i odvojeno od hromosoma
ćelije i dijeliti se nezavisno od DNA
ćelije.
Takve DNA molekule poznate su kao
• PLAZMIDI ,
• EPISOMI ILI
• FAKTORI FERTILNOSTI.
• Jedna grupa plazmida je
poznata kao episomi ili
faktori fertilnosti i imaju
funkciju
• u procesu reprodukcije
bakterija ili
• funkciju vektora u procesu
kloniranja gena .
• Druga grupa plazmida ima medicinski
značaj.
• Među najveće grupe spadaju R -
plazmidi.
R plazmidi predstavljaju dodatne
zaštitne mehanizme reprodukcije
bakterija, a s druge strane čovjek
je širokom upotrebom antibiotika
selektivno povećao R plazmide.
R plazmidi nose gene čiji
produkti
inaktiviraju odrađeni
antibiotik ili
sprečavaju da on uđe u
ćeliju .
Prioni
• Prioni su najmanje
infektivne čestice koje po
svojim osobinama
razlikuju
• od dosad poznatih
patogenih bakterija i
• virusa.
Veoma su otporni na
sterilizaciju i dezinfekciju.
• Normalni ćelijski prionski proteini
PrP nalaze se na ćelijskoj
površini gdje mogu imati ulogu u
• transmembranskoj
signalizaciji,
• vezivajnu liganda,
• ćelijskoj adheziji i
• prepoznavanju .
Ukoliko se jave greške u svijanju
proteina pri uspostavljanju
konformacije, protein ne može
vršiti svoju funkciju.
• Pogrešno svijanje prionskih proteina
uzrokuje degenerativne bolesti
mozga sisara,nazvane
spongioformne
encefalopatije.
• To su zloćudni prionski proteini forme
PrP koji se označavaju sa PrPSC.
• Struktura priona
• Gen koji determiniše sintezu
prionskog proteina (PrP) je
građen od jednog egzona.

On kodira prionski protein koji je

sastavljen od oko 250
aminokiselina.
• Dokazano je da se najvažniji
segment ovog proteina koji je
odgovoran za nastajanje prionske
bolesti, nalazi u području od 106-
126 kodona.
• Analiza sekundarne strukture je
pokazala da kod normalnog
prionskog proteina uglavnom
preovladava alfa-helix struktura DNK
(43%).
• Prioni su čestice sitnije od virusa za
koje se čak ne bi moglo sa
sigurnošću utvrditi da su živi
mikroorganizmi ,
• ne sadržavaju genetski materijal(DNA
i RNA)
• već su jednostavno građeni od
veoma otpornih materija.
• Prioni u zaraženoj životinji ili čovjeku
imaju razornu moć,
• prouzrokuju prenosnu spongioformnu
encefalopatiju, odnosno bolest u kojoj
moždano tkivo postaje konstituenta
membrane.
• Postoje dvije forme ovog proteina:
• jedan je normalni stečeni prionski
protein koji ima sasvim određenu i
korisnu funkciju u organizmu i označava
se kao PrPc i
• drugi oblik je zloćudni prion koji se od
normalnog priona razlikuje po svojoj
konfiguraciji ;taj prion je zarazan i
označava se sa PrPsc.
• Smatra se da se zloćudni prion kad
infekcijom dospije u ćeliju ,veže sa
normalnim prionom zbog čega ovaj
posljednji mijenja svoju
konfiguraciju tako da nastaje još
jedna zloćudna molekula.
• Na taj način zloćudni prion u
zaraženoj ćeliji umnožava.
• Prioni su slični nekim bjelančevinama
unutar moždanog tkiva tako da se
udružuju u zajedničke nakupine i na
taj način mijenjaju oblik zdrave
bjelančevine,što prouzrokuje bolest.
Sinteza(replikacija)normalnog i
patološkog prionskog proteina
• Humani PrP gen je lociran na
kraku hromosoma 20.
• Jedan egzon na ovom genu
smješen je na udaljenosti 10 pb,
povezan sa 2 egzona koji se nalaze
na udaljenosti od oko 10 pb
uzvodno.
• Većina prionskog proteina se
sintetiše u neuronima.
• Replikacija prionske partikule
odvija se gotovo na identičan
način kao i duplikacija virusa.
Mehanizam replikacije
uključuje sintezu
polipeptida u odsustvu
nukleokiselinske šifre i
posttranslacionih modifikacija
ćelijskog proteina.
Postoji više modela za replikaciju
priona.
HETEROdimerni model .
Formira se kompleks PrPc i PrPsc u
kojem se PrPc transformira u
patološki PrPsc jednakim enzimskim
mehanizmom koji inicira njegovo
sopstveno stvaranje.
Stvaraju se jednake količine oba
proteina,s tim što je više
favorizovana patološka
forma(PrPsc).
Postoji više vrsta mutacija PrPc.
Prvo su otkrivene mutacije zamjene u
pojedinačnim kodonima, a kasnije i insercije
oktapeptidnih ponovaka.
Ukupno je dosada pronađeno više
“point”mutacija i to na kodnima
102,105,117,145, 178 itd.
Mutacije na 102 kodonu ovoga gena dovode
do neurodegradacija koje su glavni
poremećaj ovih bolesti.
Prusiner (1995) je identifikovao 145 amino-
kiselina na jednom kraju PrPc proteina.
Otkrio je da je u ovom slučaju amino-
kiselina leucin supstituirana sa prolinom.
Ova zamjena predstavlja najčešći tip
mutacije.
• Mutacije dovode do promjene normalnih
proteina (PrPc) u patološki oblik (PrPsc), a
posljedica je niz bolesti.
• Prioni se mogu reprodukovati,
nagomilavati i izazivati bolesti ne
koristeći se nikakvom vrstom
genetskog materijala , za razliku od
virusa, bakterija i parazita.
• Sve ove bolesti su vrlo rijetke.
• Najčešće oboljevaju ljudi starije dobi.
• U nekim slučajevima period inkubacije
može biti duži od 40 godina.
U najnovije vrijeme otkriven je u
krvnom serumu kod miša ali i
čovjeka jedan sastojak koji na sebe
lahko veže zloćudni prionski protein.
Ono što je bitno da ne veže
dobroćudni prionski protein (PrPc)
Taj sastojak krvi jeste plazminogen.
To je prvi puta nađena supstanca koja
“razlikuje” dobroćudni prion od
zloćudnog priona.
Vanhromosomske
mutacije
• Veoma često dolazi do
promjena u fenotipu kod
pojedinih organizama pod
dejstvom spoljašnjih
faktora usljed promjena
izazvanih u
vanhromosomskom sistemu.
• Ove promijene se ne
nasljeđuju a nazivaju se
FENOKOPIJE.
• Naziv “fenokopija” prvi
puta je uveo
R.Goldschmidt (1955) za
varijante fenotipova koje
je izazvao kod drozoofile,
izlažući njihove larve u
toku razvića različitim
temperaturama.
• Fenokopije se ispoljavaju samo u
toku životnog doba individue kada je
završeno djelovanje odgovarajućih
faktora sredine, dok je njihovo
potomstvo, ako prestane
djelovanje pomenutih faktora
,fenotipski normalno.
• Npr: ljudi oboljeli od šećerne
bolesti mogu se uzeti kao fenokopije
u odosu na zdrave osobe,pa im se
mora davati inzulin da bi se
spriječilo ispoljavanje bolesti .
• Insulin ne mijenja genotip
dijabetičara već ima fenotipsko
dejstvo.
• Mada se danas zna da nasljedni faktori
imaju značajnu ulogu u nastanku šećerne
bolesti i određeni faktori sredine mogu da
dovedu do oboljenja genotipski zdravih
osoba.
• Produžene modifikacije su promjene
izazvane djelovanjem spoljašnje sredine
nasljedjuju se, i po prestanku djelovanja
faktora, ali se u manjem stepenu
izražavaju u narednih nekoliko generacija.
• Uglavnom se prenose materinski
znači citiplazmatskog su porijekla.
• Postepeni nestanak izazvanih fenotipskih
promjena, može se pripisati i povratnim
mutacijama koje mogu ponovno da
uspostave normalnu strukturu u
odgovarajućim citoplazmatskim
elementima,
• ili se desi kumulativna selekcija za
vanhromosomske faktore koji nisu
pretrpjeli izmjenu pod dejstvom
odgovarajućeg faktora.
• Vanhromatske mutacije predstavljaju takve
promjene u fenotipu koje ne samo da su
nasljedne, već se mogu u prvobitnom smislu
izmijeniti za makoliko određen broj generacija.
• Ove mutacije kao promjene na
hromosomima mogu da nastanu usljed
gubitka
• delecije,
• duplikacije materijala,
pri čemu to može da bude
DNA plazmida ili mitohondrija,
iRNA mitohondrija ili
iRNA citoplazme koja se nalazi van organela.
 Karakteristike
ekstranuklearnog nasljeđivanja
• Nemendelijansko nasljeđivanje
• Svi potomci (mužjaci i ženke) imaju
fenotipove samo jednog roditelja.
Maternalno nasljeđivanje isključivo
ispoljava materinski efekat
• Nisu nađeni tipični Mendelovi odnosi u F2
potomstvu 3:1.
• Ekstranuklearno nasljeđivanje je potpuno
neovisno o nuklearnom nasljeđu
• Ekstranuklearni geni ne mogu se mapirati
kao nuklearni geni .
• Nema više!!!!!!!!
• Karakteristike extranuklearnog nasljeđivanja
• Razlike između nuklearnoi i extranuklearnog
nasljeđivanja
• U viših eukariota rezultati recipročnog ukrštanja
obuhvataju extranuklearne gene a ne nuklearne
gene koji zahvata recipročno ukrštanje
• Nisu nađeni tipični Mendelovi odnosi u F2
potomstvu 3:1.
• Extranuklearno nasljeđivanje je potpuno neovisno
o nuklearnom nasljeđu
• Extranuklearni geni ne mogu se mapirati kao
nuklearni geni .