FARMAKODINAMIK

DASAR

Fathiyah Safithri
Laboratorium Farmakologi
Universitas Muhammadiyah Malang
2008
 Konsep Farmakologi Dasar

 Farmakologi = Ilmu yg mempelajari ttg interaksi

‘bahan kimia’ dengan suatu ‘sistem biologi’.

 Farmakokinetik = ilmu ttg perjalanan obat dalam

tubuh (absorbsi, distribusi, metabolisme,
ekskresi) (the way the body affects the drug
with time)
 LOCUS OF ACTION TISSUE
“RECEPTORS” RESERVOIRS
Bound Free Free Bound

ABSORPTION Free Drug EXCRETION

SYSTEMIC
Bound Drug CIRCULATION

BIOTRANSFORMATION
 Plasma Site of
Dosage Effects
Concen. Action

Pharmacokinetics Pharmacodynamics
 Definisi Farmakodinamik

Ilmu yang mempelajari efek biokimiawi

dan fisiologis obat dan mekanisme
kerjanya
(the effects of the drug on the body)
 Kenapa Harus Belajar Farmakodinamik ?

 Menjelaskan efek utama obat

 Mengetahui gambaran interaksi biokimiawi &
fisik antara obat dan sel target
 Menjelaskan urutan peristiwa serta spektrum
efek dan respon yg terjadi

Dpt menggunakan terapi obat secara rasional

Dpt mengembangkan desain obat baru yg lebih baik
 HOW DO DRUGS WORK?
a. Act on receptors
b. Act on ion channel : Ca antagonists, local anaesthetics,
cardiac glycosides,
c. Alter enzyme function : COX inhibitors, MAO
inhibitors, AChE inhibitors
d. Act on transporter system : Selective Serotonin
Reuptake Inhibitors, Inhibitors of Na-2Cl-K Symporter (Loop
Diuretics)
e. Act on signal transduction protein: Tyrosine Kinase
Inhibitors, Type 5 Phosphodiesterase Inhibitors
f. Unconventional mechanism of action

Sebagian besar obat bekerja melalui

interaksinya dengan RESEPTOR
 HOW DO DRUGS WORK BY
UNCONVENTIONAL MECHANISMS OF ACTION?
• Disrupting of Structural Proteins
e.g. vinca alkaloids for cancer, colchicine for gout

• Being Enzymes
e.g. streptokinase for thrombolysis

• Covalently Linking to Macromolecules

e.g. cyclophosphamide for cancer

• Reacting Chemically with Small Molecules

e.g. antacids

• Binding Free Molecules or Atoms

e.g. drugs for heavy metal poisoning, infliximab (anti-TNF)
HOW DO DRUGS WORK BY UNCONVENTIONAL
MECHANISMS OF ACTION ? (lanjutan..)

• Being Nutrients
e.g. vitamins, minerals

• Exerting Actions Due to Physical Properties

e.g. mannitol (osmotic diuretic), laxatives

• Working Via an Antisense Action

e.g. fomivirsen for CMV retininitis in AIDS

• Being Antigens
e.g. vaccines

• Having Unknown Mechanisms of Action

e.g. general anesthetics
 Langley (1905) “Receptive substance”
Nicotin Electrical stimulation
(-)
CURARE
Skeletal muscl. Skeletal muscl.
contraction contraction

Nikotin dan curare mempunyai satu

tempat kerja yg sama

Paul Ehrlich (1913) specificity of the chemical

structure

receptor structure
 Tempat
Tempat Kerja
Kerja Obat
Obat

 Bagian
Bagian tubuh
tubuh (organ,
(organ, jaringan,
jaringan, sel)
sel) dimana
dimana suatu
suatu
obat
obat bekerja
bekerja memulai
memulai rantai
rantai kejadian
kejadian untuk
untuk
menghasilkan
menghasilkan suatu
suatu efek.
efek.
 Mis
Mis :: pemberian
pemberian morfin
morfin secara
secara sistemik
sistemik dapat
dapat
menginduksi
menginduksi terjadinya
terjadinya miosis
miosis pupil,
pupil, meskipun
meskipun
morfin
morfin tidak
tidak bekerja
bekerja langsung
langsung di
di otot
otot iris.
iris.
 Also,
Also, drugs
drugs may
may have
have different
different effects
effects in
in the
the
same
same tissue...
tissue...
 Reseptor
Reseptor
 Kompleks
Kompleks makromolekular
makromolekular (protein),
(protein), dimana
dimana jika
jika berinteraksi
berinteraksi dg
dg suatu
suatu
obat
obat akan
akan menimbulkan
menimbulkan efek
efek biologis
biologis yang
yang spesifik.
spesifik.

 Obat
Obat dpt
dpt mengubah
mengubah kecepatan
kecepatan fisiologi
fisiologi tubuh
tubuh


 Obat
Obat tidak
tidak menimbulkan
menimbulkan fungsi
fungsi baru,
baru, hanya
hanya memodulasi
memodulasi fungsi
fungsi yg
yg sudah
sudah
ada
ada

 Bbrp
Bbrp reseptor
reseptor obat
obat juga
juga berinteraksi
berinteraksi dengan
dengan ‘endogenous
‘endogenous ligands’
ligands’
(hormon,
(hormon, neurotransmitter,
neurotransmitter, autakoid)
autakoid)

 Agonis
Agonis :: substansi
substansi yg
yg efeknya
efeknya menyerupai
menyerupai senyawa
senyawa endogen
endogen


 Antagonis
Antagonis :: substansi
substansi yg
yg tdk
tdk mempunyai
mempunyai aktivitas
aktivitas intrinsik
intrinsik tetapi
tetapi
menghambat
menghambat secara
secara kompetitif
kompetitif senyawa
senyawa endogen
endogen // agonis
agonis untuk
untuk
berinteraksi
berinteraksi dg
dg reseptornya
reseptornya
 Obat yang berikatan dg reseptor mempunyai Structure-
Activity Relationship (hubungan antara struktur kimia
obat dg affinitasnya dg reseptor dan aktivitas
intrinsiknya)
intrinsiknya
 Pd umumnya obat berikatan pd protein, glikoprotein,
dan proteolipid
 Kerja Obat  receptor-selectivity & tissue-specificity

 selektif : subtipe reseptor sama, mis suatu obat

hanya bekerja pd reseptor -1, tidak pada -2.
Selektifitas hilang pd dosis besar
 Molekul reseptor yg berikatan merupakan asam amino
khusus, yg menentukan selektifitas ikatan molekul
reseptor dg obat
 Karakteristik
Interaksi Obat-Reseptor

 Ikatan kimia : kovalen (sangat kuat, irreversibel,

jarang), ionik, hydrogen, hydrophobic, dan
Van der Waals, campuran (>>>)
 Kompetitif, agonist-antagonist
 Spesifik (tingkat reseptor) dan Selektif (tingkat
molekul / subreseptor)
 Structure-activity relationships
 Mengawali mekanisme sinyal transduksi
Drug-receptor interaction
 DRUG  - Agonis
- Antagonis

Agonis
 Agonis: menghasilkan efek yg mirip dg efek
yg ditimbulkan secara alami oleh substansi
endogen (hormon, neurotransmitter, dll)
 Mis : beta agonis menstimulasi sel beta (β2) di
seluruh tubuh, a.l di bronkus menyebabkan
relaksasi otot polos bronkus (Salbutamol)
 Antagonis

 Antagonis: menghambat fungsi sel dg jalan

menduduki reseptornya, sehingga substansi
endogen tidak dapat berinteraksi dengan
reseptor tsb dan tidak dapat mengaktifkan
fungsi sel
 Contoh : beta antagonis (beta bloker) menduduki
reseptor beta yang ada di seluruh tubuh, a.l di
jantung menyebabkan denyut jantung menurun,
tekanan darah turun, dan COP turun (Atenolol,
Timolol)
 Agonist vs antagonist

K+1
Ag + R Ag Response
K-1

K+1
Ant + R
Ant
K-1
 Agonist & Antagonist

Efek antagonis pd organ : mengurangi juml

resept yg fungsional shg menurunkan
fungsi tertentu pada organ
 Interaksi obat dengan reseptor

Agonis
Antagonis
 Mekanisme Sinyal Transduksi

 Mekanisme penghantaran/ transmisi

sinyal biologis yg menyebabkan suatu
substansi ekstraseluler menimbulkan
suatu respon seluler fisiologis yg spesifik

 Proses ini terjadi segera setelah substansi

ekstrasel tersebut menduduki reseptor
 Reseptor membran (>>>) katekolamin, ACh
 Reseptor sitoplasma steroid,tiroksin, vit D
 Reseptor nukleus  estrogen
 Classical
Classical Receptors
Receptors

 Span
Span the
the membrane.
membrane.
 Amphipathic
Amphipathic (polar
(polar and
and nonpolar
nonpolar regions).
regions).
 alpha-helices
alpha-helices form
form the
the nonpolar
nonpolar
transmembrane
transmembrane regions.
regions.
Polar

Nonpolar

Polar
 Transmembrane Actions
 Obat
Obat yg
yg bekerja
bekerja pd
pd reseptor
reseptor di
di membran
membran sel
sel akan
akan
meneruskan
meneruskan sinyal
sinyal ke
ke sel
sel target
target dengan
dengan cara
cara
melakukan
melakukan ::
»» Perubahan
Perubahan potensial
potensial membran
membran // kadar
kadar ion
ion intrasel
intrasel (Ligand-
(Ligand-
gated
gated ion
ion channels).
channels). Mis
Mis R/
R/ nikotinik,
nikotinik, R/GABA
R/GABA
»» Produksi
Produksi ‘second
‘second messengers’
messengers’ intraseluler
intraseluler melalui
melalui aktivasi
aktivasi G
G
protein.mis
protein.mis R/muskarinik,
R/muskarinik, R/ R/ ,
, R/
R/
»» Fosforilasi
Fosforilasi protein
protein enzim
enzim secara
secara cascade
cascade (Transmembrane
(Transmembrane
enzymes).
enzymes). Mis
Mis R/
R/ insulin
insulin

Nuclear Action
 Obat berikatan dengan reseptor di sitoplasma, kemudian masuk
dan bekerja di nukleus untuk menimbulkan efek dg cara :
» mengatur transkripsi gen-gen tertentu (Intracelluler Receptor).
Mis. R/steroid
 Klasifikasi Reseptor
(berdasarkan mekanisme sinyal transduksi)

1. Ligand-Gated Ion Channel / Ion-channel linked receptors

e.g. Ach nicotinic (Na+) and GABA (Cl-)
2. G-Protein Coupled Receptors
adenylate cyclase stimulation or inhibition - cAMP,
guanylate cyclase - cGMP, phospholipase C - IP3,DAG
3. Tyrosine Kinase-Linked Receptors
4. Ligand-Activated Transcription Factors / Intracellular
Receptors
e.g. corticosteroids, thyroid hormone
 Ligand-gated
Ligand-gated Ion
Ion Channels
Channels

 Mis.
Mis. Reseptor
Reseptor GABA
GABA (A-type),
(A-type), Nikotik
Nikotik ACh,
ACh, 5-HT
5-HT33
serotonin,
serotonin, glutamat,
glutamat, dan
dan glisin.
glisin.
 Ligand
Ligand (obat)
(obat) berinteraksi
berinteraksi dg reseptor 
dg reseptor signal 
 signal 
konformasi reseptor 
konformasi reseptor  kanal
kanal ion terbuka 
ion terbuka  ion
ion
masuk 
masuk  depolarisasi
depolarisasi // hiperpolarisasi
hiperpolarisasi

 Pd
Pd R/
R/ GABA-A,
GABA-A, interaksi
interaksi dg R-Benzodiazepin 
dg R-Benzodiazepin  kanal
kanal Cl
Cl--
terbuka 
terbuka hiperpolarisasi 
 hiperpolarisasi  inhibisi
inhibisi fungsi
fungsi SSP
SSP (sedasi)
(sedasi)

 Pd
Pd R/
R/ Nikotinik,
Nikotinik, interaksi R-ACh 
interaksi R-ACh  kanal
kanal Na+ terbuka 
Na+ terbuka 
perubahan
perubahan membran potensial 
membran potensial  kanal
kanal Ca tebuka 
Ca tebuka  aksi
aksi
potensial 
potensial  depolarisasi
depolarisasi (( kontraksi
kontraksi otot
otot bergaris
bergaris ))
GABAA Receptor:
chloride channel
 G-Protein Coupled Receptors

 G-proteins dalam keadaan inaktif ketika terikat dlm

bentuk GDP dan aktif ketika terikat dlm bentuk
GTP.

 G-proteins terdiri dari subunit , , dan  . Subunit

 berinteraksi dg reseptor, dg GDP/GTP, dan dg
enzim effector (atau kanal ion).

 Types of G proteins: Gs, Gi, Go, Gq

 Schematic of a G Protein-Linked Receptor

extracellular 7 transmembrane
Ligand binds here segments
NH2

Plasma
Membrane

intracellular Gs
binds here: 3rd COOH
Intracellular loop
Transmisi
Transmisi Sinyal
Sinyal melewati
melewati membran
membran sel
sel terjadi
terjadi dlm
dlm 44 tahap
tahap :.:.

•• Ikatan
Ikatan ligand
ligand (obat)
(obat) dg
dg reseptor.
reseptor.
•• Reseptor
Reseptor mengaktifkan
mengaktifkan G-protein.
G-protein.
•• G-protein
G-protein ygyg aktif
aktif akan
akan mengaktifkan
mengaktifkan enzim
enzim
tertentu
tertentu atau
atau mempengaruhi
mempengaruhi kanal
kanal ion
ion
tertentu.
tertentu.
•• Aktivasi
Aktivasi enzim
enzim menyebabkan
menyebabkan perubahan
perubahan
konsentrasi
konsentrasi ““ second
second messenger”.
messenger”.
Binding of drug to receptor

receptors
 Change in the
cons.of second Inactivation
Receptor activation
messenger mechanism
of a G-protein

G-prot regulation
of an enzyme or
ion channel
 Effector
Effector 2nd messenger

adenylyl
adenylyl cyclase
cyclase cyclic AMP (cAMP)
phospholipase
phospholipase C
C
calcium, DAG, and
phosphoinositide (IP3)
 Adenylat Cyclase (AC) /
cAMP System

Receptor
Mechanism of beta-1 receptor activation in
cardiac muscle

Ca2+ 
Effect of beta-2 receptor activation on
smooth muscle

Ca2+ 
 Calcium-Phosphoinositide
Calcium-Phosphoinositide
Second-Messenger
Second-Messenger System
System

G-Protein
G-Protein yg
yg aktif
aktif 
 mengaktifkan
mengaktifkan Phospolipase
Phospolipase C
C (PLC)
(PLC)

 enzim
enzim tsb
tsb akan
akan menghidrolisa
menghidrolisa phosphotidylinositol-
phosphotidylinositol-
4,5-bisphosphate
4,5-bisphosphate (PIP(PIP22)) menjadi
menjadi 22 second
second messengers
messengers ::
diacylglycerol
diacylglycerol (DAG)
(DAG) & & inositol-1,4,5-triphosphate
inositol-1,4,5-triphosphate (IP
(IP33).
).

DAG
DAG mengaktifkan
mengaktifkan protein
protein kinase
kinase C
C (PKC)
(PKC) 

mempertahankan
mempertahankan kontraksi
kontraksi otot
otot polos.
polos.

IP
IP33 memobilisasi
memobilisasi cadangan
cadangan calcium
calcium dari
dari sarkoplasmik
sarkoplasmik
retikulum
retikulum ke
ke intraseluler
intraseluler 
 Ca
Ca intrasel
intrasel  
 mengawali
mengawali
kontraksi
kontraksi otot
otot polos.
polos.

G-Protein
G-Protein juga
juga menyebabkan
menyebabkan kanal
kanal Ca
Ca terbuka
terbuka 
 Ca
Ca
intrasel
intrasel 
 
 kontraksi
kontraksi otot
otot polos
polos
 The Ca2+
2+-Phosphoinositide Signaling Pathway

Rec G PLC PIP2 DAG membrane

+
cytoplasm IP3 PKC
ATP ADP
Ca2+ CaM Substrate Sub-P

E CaM-E*

Response
Mechanism of alpha-1 receptor activation
of smooth muscle contraction
 Ligand-regulated
Ligand-regulated Transmembrane
Transmembrane
Enzymes
Enzymes (tyr
(tyr Kinases)
Kinases)

 Obat
Obat atau
atau hormon
hormon mengikat
mengikat ‘extracellular
‘extracellular domain’.
domain’.
 Allosteric
Allosteric effect…
effect… autofosforilasi
autofosforilasi pada
pada ‘intracellular
‘intracellular
domain’.
domain’.
 ‘intracellular
‘intracellular domain’
domain’ yg
yg telah
telah mengalami
mengalami fosforilasi
fosforilasi
selanjutnya
selanjutnya akan
akan memfosforilasi
memfosforilasi protein
protein substrat.
substrat.

 Agonists:
Agonists: insulin,
insulin, EGF,
EGF, other
other growth
growth factors
factors
 • Linked directly to tyrosine kinase

Receptor acts as an enzyme receptors

EGF Receptor

Active dimer

Inactive monomer form

 Intracellular
Intracellular Actions:
Actions:
Regulation
Regulation of
of Gene
Gene Transcription
Transcription

 Cytosolic
Cytosolic receptors.
receptors. Steroid
Steroid hormon
hormon menembus
menembus
membran
membran selsel dan
dan mengikat
mengikat reseptor
reseptor di
di sitoplasma.
sitoplasma.
Kompleks
Kompleks ligand-reseptor
ligand-reseptor ditranspor
ditranspor masuk
masuk ke ke nukleus
nukleus
dan
dan berikatan
berikatan dg
dg rantai
rantai DNA
DNA untuk
untuk meregulasi
meregulasi transkripsi
transkripsi
gen.
gen.
 Nuclear
Nuclear receptors.
receptors. Thyroid
Thyroid hormon
hormon masuk
masuk ke
ke dalam
dalam sel
sel
dan
dan secara
secara pasif
pasif masuk
masuk ke
ke nukleus
nukleus untuk
untuk berikatan
berikatan
dengan
dengan reseptornya.
reseptornya.
 Intracellular Mechanism: Steroid

Nucleus
XXXXXXXXXXXXX


Effects

R
RNA

Protein mRNA R  
drug
Plasma
 • Nuclear
receptors that
regulate
gene
transcription

receptors
Speed of responses
Akhirnya……..
selesai juga.. hik zz….

by Fath’s @ 2008