CHƯƠNG VI

DƯỢC ĐỘNG HỌC

(PHARMACOKINETICS)

1
 DƯỢC ĐỘNG HỌC

• Dược lực học (pharmacodynamics): nghiên cứu tương tác của

thuốc với các mục tiêu khác nhau trong cơ thể và các yếu tố ảnh
hướng tới sự tương tác này
TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC TỚI CƠ THỂ - DƯỢC LỰC HỌC

• Dược động học (pharmacokinetics): nghiên cứu quá trình thuốc di

chuyển tới mục tiêu trong cơ thể, và các yếu tố ảnh hướng tới
quá trình đó
TÁC ĐỘNG CỦA CƠ THỂ TỚI THUỐC – DƯỢC ĐỘNG HỌC

2
 DƯỢC ĐỘNG HỌC
• Dược động học (pharmacokinetics) bao gồm 4 quá trình chính
1. Quá trình hấp thụ (Absorption)
2. Quá trình phân tán (Distribution)
3. Quá trình chuyển hóa (Metabolism)
4. Quá trình đào thải (Excretion)
5. Độc tố của thuốc (Toxicity)
• Thường được viết tắt là ADME/ADMET
• Các quá trình này quyết định nồng độ của thuốc tại mục tiêu, cơ
quan nó tác động, do đó, chúng quyết định tới
1. Các dùng/uống thuốc
2. Liều lượng dùng thuốc
3. Cấu trúc hóa học của phân tử thuốc 3
DƯỢC ĐỘNG HỌC

4
DƯỢC ĐỘNG HỌC

5
TẠI SAO NGHIÊN CỨU THUỐC THẤT BẠI

6
 NGUYÊN NHÂN THẤT BẠI

• Tính sinh khả dụng của thuốc thấp (do thuốc ít tan trong nước
hoặc bị chuyển hóa nhanh trong cơ thể)

• Thời gian hoạt động của thuốc thấp (do thuốc kém bền trong cơ
thể)

• Thuốc gây phản ứng không mong muốn

1. Thường được phát hiện ở Phase II, Phase III
2. Phản ứng phụ và độc tính của thuốc

7
TẦM QUAN TRỌNG

8
 QUÁ TRÌNH HẤP THỤ (A)
Phương pháp sử dụng thuốc:
• Uống (dung dịch > huyền phù > viên con
nhộng > viên nang)
• Hít (thuốc dễ bay hơi, khói)
• Hấp thụ qua màng nhầy (dưới lưỡi)
• Tiêm
1. Tĩnh mạch
2. Bắp
3. Dưới da
4. Phúc mạc
• Hấp thụ qua da
9
 QUÁ TRÌNH HẤP THỤ (A)
• Thuốc phải có cân bằng thích hợp giữa độ tan trong nước và độ
tan trong dầu
• Cụ thể, phân tử thuốc phải đủ phân cực để tan trong nước (có
khả năng phân tán trong máu và dạ dày), nhưng cũng phải có độ
không phân cực thích hợp để giúp chúng di chuyển quan màng tế
bào (màng lipid)
• Nguyên tắc Lipinski
1. Phân tử khối nhỏ hơn 500
2. Không quá 5 nhóm cho liên kết hydrogen
3. Không quá 10 nhóm nhận liên kết hydrogen
4. Giá trị tính toán log P nhỏ hơn 5
10
 QUÁ TRÌNH HẤP THỤ (A)
• Chuyển hóa đầu tiên: Các phân tử thuốc được đưa vào cơ thể
trước hệ tiêu hóa sẽ phải đi qua ruột và gan, trước khi tới hệ
thống tuần hoàn.
• Các phân tử thuốc này sẽ phải trải qua bước chuyển hóa đầu tiên
ở ruột và gan

11
 QUÁ TRÌNH HẤP THỤ - UỐNG

• Điểm mạnh: Tương đối an toàn, kinh tế, dễ thực hiện và áp dụng
• Điểm yếu:
 Tính khả dụng (nồng độ khả dụng) của thuốc trong máu sẽ
thấp hơn so với liều lượng uống
 Một số thuốc có thể bị phân hủy bởi axit trong dạ dày hoặc bị
chuyển hóa bởi enzyme trong ruột/gan
VD: insulin không bền trong môi trường axit, nên chúng không
được sử dụng thông qua đường miệng
 Một số thuốc có thể gây kích thích hệ tiêu hóa

12
 QUÁ TRÌNH HẤP THỤ - TIÊM
• Điểm mạnh:
 Thuốc được hấp thụ nhanh
 Nồng độ khả dụng của thuốc trong máu sẽ lớn và tương đối
chính xác
 Có thể kiểm soát được tốc độ tiêm (kiểm soát được nồng độ)
• Điểm yếu:
 Nguy cơ quá liều
 Hấp thụ nhanh gây nguy cơ đột quỵ ở tim và cơ quan hô hấp
 Các thuốc không tan trong nước không thể thực hiện phương
pháp này
 Các phương pháp khử trùng là cần thiết để tránh viêm nhiễm
13
 QUÁ TRÌNH HẤP THỤ - pH
• Đối với thuốc có tính axit:
 Ở pH thấp, chúng ít bị ion hóa
 Hấp thụ tốt hơn ở pH thấp
 Đa số các thuốc này trong dạ
dày không bị ion hóa và hấp thụ
tốt
• Đối với thuốc có tính base:
 Ở pH thấp, chúng bị ion hóa
hoàn toàn
 Hấp thụ kém ở pH thấp, tốt ở
pH cao
 Đa số chúng bị ion hóa trong dạ
dày và không bị hấp thụ 14
 QUÁ TRÌNH PHÂN TÁN (D)
• Sau khi được hấp thụ vào mạch máu, thuốc được vận chuyển tới
các cơ quan/mô khác nhau trong cơ thể
• Sự phân tán của thuốc phụ thuộc vào
 Khả năng đi qua màng tế bào
 Khả năng liên kết của thuốc với các hợp phần của mô/tế bào
 Khả năng liên kết với các hợp phần của máu (protein huyết
tương)
 Thể tích môi trường phân tán

15
 QUÁ TRÌNH PHÂN TÁN (D)
Thuốc được vận chuyển tới
• Màng tế bào: thẩm thấu qua màng, đi vào bên trong tế bào/mô để
tương tác với mục tiêu thuốc
• Các mao mạch (dẫn tới các cơ quan/bộ phần khác nhau): thông
quan liên kết với protein huyết tương
• Hàng rào máu não (blood brain Berrier)

16
 QUÁ TRÌNH PHÂN TÁN (D)

Thuốc được vận chuyển tới (tiếp)

• Hàng rào máu não (blood brain Berrier): Chỉ những phân tử có độ
phân cực thấp mới khuyếch tán qua hàng rào mãu não để thâm
nhập vào trong
• Nhau thai: Một số hợp chất/thuốc có khả năng đi qua hàng rao
nhau thai (thường là hợp chất ít phân cực) để đi vào bào thai, gây
ảnh hưởng tới sự phát triển của thai nhi
Vd: rượu, nicotine, cocaine và một số chất kích thích

17
 QUÁ TRÌNH TÁCH LOẠI THUỐC (ME)
• Quá trình tách loại thuốc là quá trình loại bỏ thuốc không thuận
nghịch ra khỏi cơ thể
• Bao gồm hai quá trình nhỏ
 Chuyển hóa thuốc: chuyển hóa sinh học (dưới tác dụng của
enzyme) thuốc thành dạng hợp chất phân cực hơn
 Đào thải thuốc: đào thải dạng thuốc đã chuyển hóa ra khỏi cơ
thể
• Chuyển hóa thuốc:
 Cơ quan tiêu hóa, gan
 Cơ chế chính cho tách loại thuốc khỏi cơ thể
• Đào thải thuốc: gan, thận
18
 QUÁ TRÌNH CHUYỂN HÓA THUỐC (M)
• Chuyển hóa thuốc thành dạng phân cực hơn để dễ bị đào thải ra
cơ thể
• Đa số diễn ra ở gan
• Đa số phản ứng chuyển hóa được xúc tác bởi enzyme
Cytochrome P trong gan (CYP 450)
• Enzyme Cytochrome P450 có thể bị ảnh hưởng bởi chế độ ăn
uống, hóa chất hay các loại thuốc khác.
• Chính vì vậy tương tác thuốc-thuốc trong một số trường hợp có
thể gây phản ứng phụ

19
QUÁ TRÌNH CHUYỂN HÓA THUỐC (M)

20
 QUÁ TRÌNH CHUYỂN HÓA THUỐC (M)
• Phase 1
 Chuyển hợp chất thuốc ban đầu thành chất phân cực hơn bằng
cách đưa them vào một hay nhiều nhóm chức phân cực
VD: OH, NH2, SH, COOH…
Thông qua các phản ứng: oxi hóa, khử hóa, thủy phân
 Đa số các hợp chất chuyển hóa thường không còn hoạt tính.
Một số trường hợp vẫn còn hoạt tính hoặc thể hiện độc tính
 Đa số diễn ra ở trong gan

21
QUÁ TRÌNH CHUYỂN HÓA THUỐC (M)

22
 QUÁ TRÌNH CHUYỂN HÓA THUỐC (M)
• Phase 2
 Chuyển hóa tiếp sản phẩm ở Phase bằng phản ứng nối với các
cơ chất có sẵn trong cơ thể như axit glucoronic, sulfate, acetate
hay một amino axit
Thông qua các phản ứng: oxi hóa, khử hóa, thủy phân
 Tăng độ phân cực, tăng khả năng tan vào nước của chất chuyển
hóa thuốc
 Chất chuyển hóa sẵn sàng được đào thải

23
 QUÁ TRÌNH ĐÀO THẢI THUỐC (E)
• Loại bỏ các thuốc hay các chất chuyển hóa từ thuốc ở gan ra khỏi
cơ thể
• Quá trình đào thải diễn ra chủ yếu ở thân. Ngoài ra có thể diễn ra ở
phổi, nước bọt, mồ hôi hoặc sữa mẹ
• Các hợp chất không phân cực có thể được hấp thụ lại và quay vòng
trở về mạch máu
• Thuốc không bị chuyển hóa có thể được hấp thụ lại và quay vòng

24
 YẾU TỐ ẢNH HƯỚNG
• Các yếu tố ảnh hướng tới quá trình chuyển hóa thuốc
 Gen di truyền
 Môi trường (chế độ dinh dưỡng, thực phẩm, thời tiết, khí hậu)
 Sự khác biệt sinh lý (độ tuổi, giới tính…)
• Sự tương tác giữa thuốc – thuốc
 Một số thuốc có khả năng tăng hoặc giảm hoạt tính của enzyme
Cytochrome P450

25
 TÁC ĐỘNG TỚI ….
• Làm thế nào tác động, thay đổi tính dược động học của thuốc???
• Một số cách tiếp cận:
 Thay đổi thiết kế thuốc
 Thay đổi nhóm chức
 Đưa thêm nhóm chức

26
 TÁC ĐỘNG TỚI ĐỘ TAN
• Tỉ lệ hài hòa giữa độ tan trong nước và tan trong dầu
• Có thể thay đổi bằng cách biến đổi nhóm chức
• Giảm độ phân cực

• Tăng độ phân cực

27
 TÁC ĐỘNG TỚI ĐỘ BỀN
1. Hiệu ứng chắn không gian
• Một số nhóm chức, vị trí trong phân tử thuốc dễ bị biến đổi bởi
enzyme CYP
• Để bảo vệ nhóm chức/vị trí này, một nhóm phân tử thường đưa
vào để gây hiệu ứng chắn không gian, làm cho enzyme CYP tác
động tới chúng

O O

R R' R R'
O O

CH3 C CH3

CH3

28
 TÁC ĐỘNG TỚI ĐỘ BỀN
• Một số nhóm chức, vị trí trong phân tử thuốc dễ bị biến đổi bởi
enzyme CYP
• Để bảo vệ nhóm chức/vị trí này, một nhóm phân tử thường đưa
vào để gây hiệu ứng chắn không gian, làm cho enzyme CYP tác
động tới chúng

O O

R R' R R'
O O

CH3 C CH3

CH3

29
Bài 1: Đề xuất sản phẩm biến đổi trong quá trình đào thải thuốc của
Omeperazole

Bài 2: Một thuốc chứa nhóm COOH, có hoạt tính in vitro mạnh. Khi tiến
hành nghiên cứu in vivo, thuốc thể hiện hoạt tính khiêm tốn khi sử
dụng bằng cách uống, thể hiện hoạt tính mạnh khi tiêm tĩnh mạch.
Thuốc tương tự là dạng ester của nó, không thể hiện hoạt tính in vitro.
Tuy nhiên dạng ester này lại thể hiện hoạt tính vitro khi uống. Giải
thích?
Bài 3: Benzene từng là dung môi phổ biến trong tổng hợp hữu cơ, nhưng hiện tại k được sử dụng
nhiều do độc tính của nó. Benzene có thể bị oxi hóa bởi CYP thành vòng peroxide. Hợp chất này
có khả năng alkyl hóa protein và DNA. Toluene hiện giờ được sử dụng thay thế cho benzene.
Toluene cũng bị oxi hóa bởi CYP nhưng sản phẩm chuyển hóa của nó ít độc và dễ bị đào thải
trong cơ thể. Gợi ý sản phẩm chuyển hóa có thể của toluene bởi CYP và giải thích tại sao nó ít độc
hơn?

Bài 4: Morphine có khả năng liên kết mạnh với thụ thể opioid trong não, gây tác dụng giảm đau.
Nghiên cứu in vitro cho thấy, muối bậc 4 của morphine cũng có khả năng liên kết mạnh với thụ
thể opioid. Tuy nhiên muối bậc 4 này không có hoạt tính in vitro? Giải thích sự khác biệt này?

Bài 5: Nhóm phenol của morphine đóng vai trò quan trọng trong liên kết với thụ thể opioid, gây
tác dụng giảm đau. Codein có cấu trúc tương tự morphine, nhưng nhóm phenol chuyển thành
ete. Vì vậy, codein liên kết kém với thụ thể trên, và không thể hiện hoạt tính in vitro như
morphine. Tuy nhiên, thuốc này lại thể hiện hoạt tính khi thực hiện nghiên cứu in vivo. Giải
thích?