ANTIHIPERTENZIVI

lekovi koji snižavaju visoki krvni pritisak

snižavajupovišenu aktivnost adrenergičkog
nervnog sistema
lekovikoji deluju na različite delove (nivoe)
adrenergičkog nervnog sistema
 antihipertenzivi
1)blokatori neurona adrenergičkog sistema koji
sprečavaju oslobađanje neurotransmitera
prirodni alkaloidi: reserpin...
sintetski lekovi (derivati gvanidina): gvanetidin...

2)dejstvo preko CNS

sintetski lekovi (derivati ariletanolamina): metildopa...
derivati 2-aminoimidazolina:klonidin, gvanfacin,
gunabenz

3)blokatori alfa adrenergičkih receptora

derivati hinazolina (azosini):
azosini prazosin, doksazosin.
4)blokatori beta adrenergičkih receptora
antihipertenzivi
DRUGI MEHANIZMI KOJI DOVODE DO SMANJENJA KRVNOG PRITISKA

5. vazodilatacija arterija u glatkim mišićima

- derivati ftalazina: hidralazin, dihidralazin
- derivati benzotiadiazina - diazoksid
- derivati piperidina – minoksidil

6. vazodilatacija arterija i vena u glatkim mišićima

- natrijum-nitroprusid
antihipertenzivi
7. blokatori kalcijumovih kanala

8. ACE inhibitori
peptidi (prili):
prili kaptopril, enalapril, lizinopril...

9. antagonisti AT receptora
azoli (sartani):
sartani lorsantan, valsartan...
 1) blokatori neurona adrenergičkog sistema koji
sprečavaju oslobađanje neurotransmitera

-karbolin = piridino3.4-b
indol

johimban
(3,15,20 - konfig.)
 1) blokatori neurona adrenergičkog sistema koji
sprečavaju oslobađanje neurotransmitera

N
H3CO N
H H H

O
H
16 18
H3CO 17
OCH3
O

O OCH3
Uslov za dejstvo OCH3
- slobodan H , NH po.l 1
3, 16 , 18  OCH3
15α, 17α, 20α Rezerpin
 1) blokatori neurona adrenergičkog sistema koji
sprečavaju oslobađanje neurotransmitera

H stabilnost rezerpina
O
H
H
16 18
H3CO 17
OCH3 Enzim +
O
H
OH- H3CO 16 18
O OCH3 17
OCH3 OH

OCH3 O OCH3
metilrezerpat -
OH- metabolit

H
16 18
HO 17
OH

O OCH3

rezerpinska kiselina
1) blokatori neurona adrenergičkog sistema koji
sprečavaju oslobađanje neurotransmitera

stabilnost rezerpina

N N
H3CO N H3CO N
H H O2

3,4 – dehidro derivat

UV
O2

N
H3CO N
H H

3-epi
REZERPIN

 HIPOTENZIV I ANTIPSIHOTIK
 Drugi alkaloidi
 Deserpidin – 11 demetoksirezerpin
 Rescinamin – estar metilrezepata I
cimetne kiseline  hipotenzivno
dejstvo
 1) blokatori neurona adrenergičkog sistema koji
sprečavaju oslobađanje neurotransmitera
- sintetski lekovi -
opšta formula: R = H , gvanidin, pKa = 13,6
kompletno protonovan pri pH 7,2

Azocin Perhidroazocin
 1) blokatori neurona adrenergičkog sistema koji
sprečavaju oslobađanje neurotransmitera
- sintetski lekovi -
opšta formula:

Gvanetidin
2-(heksahidro-1(2H)azocinil-etil gvanidin sulfat
Gvanetidin-sulfat

- Polaran
- Ne prolazi krv moždanu barijeru
- T1/2 do 5 dana ( kontinuiran i
prolongiran pad krvnog pritiska)
- Metaboliše do N-oksida i
karboksiheksilamino gvanidina
(aktivni metaboliti)
1) blokatori neurona adrenergičkog sistema koji
sprečavaju oslobađanje neurotransmitera
- sintetski lekovi -

KRAĆE POLUVREME ELIMINACIJE

OKO 10h

Gvanoksan
1-(1,4-benzodioksan-2-il-metil- gvanidin sulfat
 2) Dejstvo preko CNS-a

- derivati ariletanolamina -

-metil-dopamin
-metildopa
(L)-3-(3.4-dihidroksifenil)-2-metil
alanin

-metil-noradrenalin
METILDOPA
 PRODRUG biotransformacijom u CNS
 (dekarboksilacija i -oksidacija)
 α-metil-noradrenalin stimuliše presinaptičke α2
receptore smanjujući oslobadjanje noradrenalina
 Koristi se peros
 Estar etildopat-hidrohlorid se koristi parenteralno.pH
3.5 - 6
 Vodeni rastvori se puferuju i stabilizuju dodatkom
antioksidansa i helatnih agenasa.
 2) Dejstvo preko CNS-a
derivati 2-aminoimidazolina-
agonisti 2-receptora

2-aminoimidazolin

Klonidin Protonovani oblik

2-(2.6-dihloranilinoimidazolidin (biološki aktivan)
hlorid
Klonidin-hidrohlorid
 pKa 8,05, biorasp. 90%,
 Dejstvo ispoljava centralno preko α2receptora u
CNS
 T1/2 oko 20h
 Metaboliše do p-hidroksiklonidina i izlučuje kao
glukuronid ( inaktivni)
 Transdermalni flasteri, oralno, epiduralna infuzija sa
opioidima - analgezija
Metabolizam klonidina
 2) Dejstvo preko CNS-a
derivati 2-aminoimidazolin
agonisti 2-receptora

Gvanfacin- N-amidino-2-(2,6-dihlorfenil)acetamid
Otvoreni analog klonidina.
pH 7,4, 67% nejonizovan, bioraspol. 80%,
T1/2 do 24 sata.
 2) Dejstvo preko CNS-a

- derivati 2-aminoimidazolina -
OCH 3
H
N N N
N

HN N O
H 3C N Cl H
Rilmenidin
Moxonidin Metabolički stabilan, T1/2 8 h
2-HIDROKSIMETIL I 2- KARBOKSI-
GLUKURONID METABOLITI , T1/2 8 H
I.V. I ORAL

Agonisti I1 receptora lokalizovanih većinom u CNS

3) blokatori alfa adrenergičkih receptora

- derivati hinazolina –
(azosini)

benzodpirimidin = hinazolin
 3) blokatori alfa adrenergičkih receptora

R grupa:

Prazosin hidrohlorid
1-(4-amino-6,7-dimetoksi-2-hinazolinil)-
4-2-(furanilkarbonil)piperazin
 3) blokatori alfa adrenergičkih receptora

R grupa:

Terazosin hidrohlorid
1-(4-amino-6,7-dimetoksi-2-hinazolinil)-4-
(tetrahidro-2-furanil) karbonil piperazin
 3) blokatori alfa adrenergičkih receptora

R grupa:

Doksazosin hidrohlorid

1-(4-amino-6,7-dimetoksi-2-hinazolinil)-4-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-
2-il)karbonil] piperazin
Azosini
 Razlika u poluvremenu eliminacije
 Prazosin 3h

 Terazosin 12h

 Doksazosin 20h

Primena - antagonisti α1 receptora –

Antihipertenzivi i benigna hiperplazija
prostate
 Selektivni blokator α1a- receptora

 TAMSULOSIN –
ARILSULFONAMID
Benigna hiperplazija prostate

H 3C O
O O
H
S N
H2 N O

CH3
H3CO

( R )-5-[2-[[2-(2-Etoksifenoksi)etil]amino]propil]-2-metoksibenzen-
sulfonamid
4) blokatori beta
adrenergičkih receptora
OLOLI….
5) vazodilatacija arterija u glatkim mišićima

- derivati ftalazina -

benzodpiridazin = ftalazin
5) vazodilatacija arterija u glatkim mišićima

- derivati ftalazina -

Hidralazin
1-hidrazinoftalazin
pKa 7.3, t1/2 2-4 h
Dihidralazin
1,4-dihidrazinoftalazin
Metabolizam hidralazina
Metabolizam

 Reakcije
 Benzilne oksidacije
 N – acetilovanja
 Konjugacije - glukuronidi

Kombinuju se sa drugim antihipertenzivima

 5) vazodilatacija arterija u glatkim mišićima

- derivati benzotiadiazina -

Diazoksid
7-hlor-3-metil-2H-1,2,4-benzotiadiazin-1,1-dioksid
DESULFAMOIL ANALOG DIURETIKA BENZOTIAZIDA
Na –so se primenjuje parenteralno
Nestabilan na svetlost
 5) vazodilatacija arterija u glatkim mišićima

- derivati piperidino-pirimidina -
aktivira ATP- senzitivne K kanale

N N NH2

N
Pro drug – aktivira se dejstvom
sulfotransferaza dajući minoksidil O
sulfat - N(3)-OSO3 –
NH2
T1/2 4,5 h do 20 sati dužina dejstva
Nema centralno i na adrenergički
sistem dejstvo. Smanjuje vaskularni otpor
Minoksidil
u arterijama 6-(1-piperidinil)-2,4-piridindiamin
↓zadržava Na i vodu kombinuje se sa
diureticima 3-oksid
- Androgena alopecija - indikacija
Metabolizam minoksidila
 6) vazodilatacija
arterija i vena u glatkim m.

Na2[Fe(CN)5NO]-

Natrijum-nitroprusid = dinatrijum-pentacijanonitrozilferat (II)

Kratko dejstve, oslobadja No koji deluje vazodilatatorno
Metaboliše u jetri preko tiocijanata ( toksičan za jetru)
7. Blokatori kalcijumovih kanala

 1,4 – dihidropiridini – nifedipin i drugi

 Diltiazem
8. ACE - INHIBITORI

- prili -
Renin-angiotenzin sistem

 Kompleks – visoko regulisan

 Integralni deo sistema koji reguliše
zapreminu krvi, balans elektrolita i
arterijski krvni pritisak
ace - inhibitori
ANGIOTENZINOGEN – alfa 2- globulin
58 000-61000
(Glikokortikoidi, tireoidni hormon, i angiotenzinogen II)

Renin ( Aspartil proteaza) 35 000 – 40000

Leu 10-Val11
ANGIOTENZIN I (dekapeptid) Phe8-His9
 ACE enzim 
angiotenzin konvertujući
enzim
ANGIOTENZIN II (oktapeptid)
 efekti
ace - inhibitori
 efekti

vazokonstrikcija
 nivo kateholamina
 reapsorpciju jona Na+
 sekrecija aldosterona


 krvni pritisak

 ace - inhibitori
ANGIOTENZINOGEN
Renin
ANGIOTENZIN I (dekapeptid)
 ACE enzim 
angiotenzin konvertujući
enzim
AT-receptore ANGIOTENZIN II (oktapeptid)
 aminopeptidaza
 ace - inhibitori
Aminopeptidaza A

 Aldosteron ANGIOTENZIN III

 endo- i egzopeptidaze

INAKTIVNI PEPTIDI
 ace - inhibitori
ANGIOTENZINOGEN
Renin
ANGIOTENZIN I (dekapeptid)
 ACE enzim 
angiotenzin konvertujući
ACE - inhibitori
enzim

ANGIOTENZIN II (oktapeptid)
 ace - inhibitori
AT-receptore ANGIOTENZIN II (oktapeptid)

aminopeptidaza

antagonisti AT- ANGIOTENZIN III

receptora
(sartani)  endo- i egzopeptidaze

INAKTIVNI PEPTIDI
ACE - enzim
 Glikometaloprotein
 130 000 D
 Vezan za membrane ćelija široko
rasprostranjen u tkivima sisara
 Idealan supstrat za ACE enzim je N –
acilovan tripeptid sa slobodnom
karboksilnom grupom
opšta formula
- ace-inhibitora -

arilalkil kompleks
Zn2+ ciklus
- tiol
- α-amino CH3 aminokiselina
karboksilat lizin heterociklus
- fosfinat
 Kaptopril
1) tioli -[HS-CH2-] (1981)

O COOH

HS N
H CH 3

(S)-1-(3-merkapto-2-metil-1-oksopropil)-L-prolin
 stabilnost kaptoprila
O COOH

HS N
H CH 3

[O]

CO OH CO OH
CH 3 CH3

S S
N N
O O

Dimer – inaktivan metabolit

Shema vezivanja za receptor

CH 3
-
S N

O
C O
H
O -
N + NH
Zn 3
2) karboksilati, dikarboksilati

O OH
C
O
C N
N
H R1
COOH
 2) karboksilati, dikarboksilati

2-amino-4-fenil
buterna kiselina
Enalaprilat – aktivna forma
(S)-1-N-1-etoksikarbonil-3-fenilpropil-L-alanil-L-prolin

Enalapril – pro
drug
 2) karboksilati, dikarboksilati
opšta formula
R

R grupa:

Lizinopril
Lizinopril
 U duodenumu
 2) karboksilati, dikarboksilati
opšta formula
R

R grupa:

Kvinapril
 2) karboksilati, dikarboksilati
opšta formula
R

R grupa:

Cilazapril
 2) karboksilati, dikarboksilati
opšta formula
R

R grupa:

Ramipril
2) karboksilati, dikarboksilati

H 3C O HOOC

O H H CH 3
H
N
H3 C N
H
H
O

Perindopril
3) fosinopril

O O

P
N
O O
COOH
H 3C CH 3
O

CH3
Bioaktivacija fosinoprila
 Strukturna sličnost
His H3C CH3
O R
H H
N  N
N N  
H
R O R O COOH
Phe Leu
C-terminalni kraj Angiotenzina I

CH3
-O N CH3
 N 
 -O N
H  N 
O O COOH 
H
Enalaprilat O O COOH
Ramiprilat

N
-O  N
N
 
H
O O COOH
Cilazaprilat
ACE inhibitori - osobine
 SVI SU ETIL ESTRI ( PRILI- prodrug)
izuzev KAPTOPRILA I LIZINOPRILA
 Aktivne forme su PRILATI – proizvodi
hidrolize
 Kaptopril i fosinopril su kiseli a svi
ostali su amfoterni
Osobine
 pKa –COOH 2,5 -3,5 (TERMINALNA COOH)
 prisustvo druge u zavisnosti da li je slobodna
ili esterifikovana utiče na baznost amino
grupe
 Enalapril i lizinopril su metabolički stabilni u
većem stepenu se izlučuju nepromenjeni dok
ostali podležu metaboličkim reakcijama
 koriste se soli hloridi ili maleati
 ANTAGONISTI
ANGIOTENZINA II

- sartani -
antagonisti AT1-receptora
AT Receptori
 Receptori angiotenzina
 AT1, AT2, AT3, AT4
 AT1 lokalizovan mozgu, neuro,
vaskularnom, hepatičnom i mišićnom
tkivu i srži nadbubrežne žlezde
 AT1 receptori odgovorni za kontrakcije
 glatkih mišića, adrenergičke presorne
mehanizme i sekreciju aldosterona.
opšta formula
- sartani -
Antagonisti AT1 receptora

 Kiseli lekovi
 Tetrazol (pKa 6) – losartan, valsartan,
irbesartan, kandesartan
 Karboksilna grupa ( pKa 3-4) –
valsartan, kandesartan, telmisartan i
eprosartan
Tetrazol povećava lipofilnost,stabilnost
i bioraspoloživost
 antagonisti angiotenzina II
- sartani -
Cl
N

H3 C OH
N N NH

N N

Losartan - 2-butil-4-hloro-1-[p-(o-1H-tetrazol-5il-
fenil)benzil]imidazol-5-metanol ,

METABOLIZAM PRVOG PROLAZA , AKTIVAN METABOLIT ,

-- CH2OH do –COOH, biorasp. 33%,
Aktivan metabolit

Cl Cl

N N

H3C OH H3C
COOH
N N

N N

K N N

N NH
N N
antagonisti angiotenzina II
- sartani -
H 3C CH3
O

H 3C
N COOH N N

HN N

Valsartan
BIORASP.25%
antagonisti angiotenzina II
CH 3 - sartani -
N CH 3

N N

N
COOH
CH 3

Telmisartan
BIORASP. 42-58
 Irbesartan

H3C
O
N N N

HN N

2-Butyl-3-[[2’-(1 H -tetrazol-5-il)[1,1’-bifenil]-4-il] metil

-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-one,
BI0RASP. 60-80%
Kandesartan
N CH3
O
N N N

N NH
COOH

(±)-2-Etoksi-1-[[2`-(1 H -tetrazol-5-Il)[1,1`-bifenil]-4-il]metil]-
1 H -benzimidazol-7-karbonska kiselina
Kandesartancileksetil

1-[[(cikloheksiloksi)karbonil]oksi]etil-
 Eprosartan

N S
H3C
N COOH

COOH

( E )-α-[[2-Butil-1-[(4-karboksifenill)metil]-1 H -imidazol-5-il]
metilen]-2-tiofen propanska kiselina
BIORASP. 15%
 Olmesartanmedoksomil

5-Mehil-2-okso-1,3-dioksol-4-yl)metill estar