YAĞ ASİTLERİNİN METABOLİZMASI

FİRDEVS SAK
• Yağ asitleri yağ dokusunda nötral TAG şeklinde (susuz ve indirgenebilir olduğu için)
depolanır.
• Yağ asitlerinin oksidasyonu ile 1 gr yağ için 9 kcal enerji sağlanır.
• Depo yağ mobilizasyonun başlaması için serbest yağ asitlerinin ve gliserolün TAG’den
hidrolitik ayrılması gerekir.
• Açlık, egzersiz ve stres, kullanım bozukluğu (DM) yağ dokusundaki depolanmış
trigliseritler metabolize olur ve serbest yağ asitleri enerji oluşturmak üzere hedef dokulara
taşınır ve bu olaya lipoliz denir.
• Lipoliz lipazlar ile gerçekleştirilirken adipoz trigliserit lipaz (ATGL) ile başlatılır ve
hormon duyarlı lipaz (HSL) için subsrat olarak sunulan diaçilgliserol oluşturulur.
• Düşük kan glikozuna cevap olarak salgılanan hormonlar
adipositteki;
1. Adenilat siklazı aktifler (fosforiller).
2. Hücre içi cAMP konsantrasyonunu artırır.
3. cAMP-bağımlı protein kinaz A aktiflenir ve böylece;
Hormon duyarlı lipazı fosforiller.
Perilipini fosforiller. (yağ dokusunda lipit damlacıklarını
kuşatan protein; TAG’leri lipazları hidroliktik etkisinden korur
ve fosforillenmesi ile konformasyonu değiştiği için yağ
damlacıklarını lidpolize açık hale getirir.)
4. İnsülin ve prostaglandin E1 cAMP düzeyini baskılarken
epinefrin, norepinefrin, glukagon, ACTH, sekretin dakikalar
içinde etkisini gösterir.
• Yağ hücrelerinde gliserol kinaz aktivitesi bulunmadığı için TAG hidrolizindeki serbest
kalan gliseroller KC’e gider ve gliserol 3-fosfat oluşturur.
• Oluşan gliserol 3-fosfat KC’de TAG sentezinde görevlidir ve dihidroksiaseton fosfata
dönüşerek glikoliz veya glukoneogeneze katılır.
• Serbest yağ asitleri yağ hücre membranından geçerler ve serum albumine bağlanırlar. Bu
sayede yağ asitleri dokulara taşınır.
• Hücreye giren yağ asitleri KoA türevlerine dönüştürülerek enerji elde etmek üzere
mitokondride oksidasyona uğrarlar.
• Mitokondride Y.A. oksidasyonu sırasında açığa çıkan elektronlar solunum zincirinde ATP
oluşumu için kullanılırken oksidasyon sırasında elde edilen asetil Koa, TCA’ya katılır ve
CO₂ ve H₂O’ya oksitlenir.
• Eritrositler ve beyin için yağ asitleri enerji kaynağı olarak kullanılamaz.
• Hücreye giren yağ asidi açil KoA sentetazlar
aracılığıyla KoA türevlerine dönüştürülürler.
• Açil KoA sentetazlar, KoA’nın tiyol grubu ile yağ
asidinin karboksil grubu arasındaki tiyoester
bağının oluşumunu katalizler.
• Bu bağın oluşumundaki enerji ATP hidrolizinden
sağlanır.
• Yağ asidinin aktiflenmesiyle;
1. Yağ asidinin karboksil grubu ATP ile yüksek
enerjili açil adenilat ara ürünü oluşturur ve
pirofosfat ayrılır.
2. Açil grubunun KoA’ya transferi sırasında
PPi’inin pirofosfataz ile hidrolizi sağlanır.
YAĞ ASİTLERİNİN MİTOKONDRİYE TAŞINMASI

• <12C yağ asitleri mitokondrinin iç zarına geçmek için karnitine ihtiyaç duymazlar.
• Mitokondriye girmesiyle beraber matriks enzimleri yardım eder ve aktif CoA türevlerine
dönüştürülür ve oksidasyona uğrarlar.
• 12 karbondan uzun zincirli yağ asitlerinin mitokondriye taşınabilmesi için karnitin (L-ß-
hidroksi 𝛾-trimetilamonyum butirat) gerekli olduğu için önce karnitine transfer olurlar
(karnitin mekiği)
• Karnitin, KC ve böbrekte lizin ve metiyoninden sentezlendikten sonra kalp ve iskelet
kasına taşınır.
KARNİTİN MEKİĞİ

1. Dış mitokondri membranındaki karnitin palmitoil transferaz 1 (CPT1) açil grubuna bağlı KoA’nın karnitine
transferini katalizler.
2. İç mitokondri membranındaki karnitin/açilkarnitin taşıyıcısı açil karnitinin mitokondri matriksine
transferini sağlar.
3. İç mitokondriyal membrandaki karnitin-açil-karnitin taşıyıcısı, açil-karnitini CPT-II’nin (açil-karnitinin açil
grubunun koenzim A'ya transferini katalize eder ve matriksteki açil-CoA'yı rejenere eder) etkisiyle
mitokondriyal matrikste üretilen serbest karnitin ile değiştirir.
• Karbonhidrattan zengin öğün sonrasında karnitin mekiği inihibe olur ve yağ oksidasyonu
önlenir.
• Yağ asitlerinin mitokondriye taşınamaması ile hipoketotik hipoglisemi, hiperamonyemi,
plazma serbest karnitin düzeylerinin değişmesi, KC hasarı, kramp ve kardiyomiyopati gibi
bulgulara rastlanılır.
• Karnitin mekiği sayesinde farklı fonksiyonlara sahip biri sitozolde biri mitokondride olmak
üzere iki KoA havuzu vardır. Mitokondri matriksinde bulunan KoA, piruvat, yağ asitleri ve
bazı aa’in oksidatif yıkımında kullanılırken sitozoldeki KoA ise yağ asidi sentezinde
kullanılır.
• Açil grubunun karnitin ile mitokondriye taşınması, yağ asidi oksidasyonunda hız kısıtlayıcı
basamaktır. Karnitin palmitoil transferaz 1 (CPT1)’i, yağ asidi sentezinde ilk ara ürün olan
malonil KoA inhibe eder.
YAĞ ASİDİ OKSİDASYONU
• Mitokondride yağ asidi oksidasyonu 3 evrede gerçekleşir:
1. β Oksidasyon: doymuş yağ asitlerinin yıkımında anahtar
yoldur. 2C’lu yağ açil CoA’nın karboksil ucundan sırayla
ayrılmasıyla asetil CoA oluşumudur.
2. TCA Siklusu: Asetil KoA’ların asetil grubunun
mitokondrideki TCA’ya girerek CO₂ ve H₂O’a kadar
oksitlenmesidir.
3. Elektron Transport Zinciri: β oksidasyon ve TCA’da
oksitlenmiş olan H atomu (H⁺ + e⁻) olarak ayrılan
elektronların ETS aracılığıyla O₂’e aktarımı sonucunda
açığa çıkarttıkları enerji ATP sentezinde kullanılır.
β OKSİDASYON
• Β-oksidasyonda, karboksil ucundan başlayarak tek seferde iki karbon açil-CoA moleküllerinden ayrılır. Bu ayrım, α(2) ve β(3)
karbon atomları arasında gerçekleştiği için β-oksidasyon adını alır. 4 reaksiyonda gerçekleşir
1. FADH₂ üreten oksidasyon: Oluşan FADH₂ elektronlarını ‘Elektron Taşıyıcı Flavoprotein’ (ETFP) aracılığıyla ubikinona
aktarır.
2. Hidrasyon: Çift bağa su katılması
3. NADH üreten oksidasyon: Oluşan NADH, elektronlarını NADH dehidrojenaz (komplex1) üzerinden ETS’ye aktarır.
4. Asetil CoA salınımına sebep olan tiyolitik yarılma: Karboksil ucundan 2 karbonluk birim ayrılır ve zincirin geri kalan kısmına
KoA bağlanır ve 1 mol asetil KoA oluşur.
• Bu 4 basamak çift sayılı karbon zinciri içeren yağ asitleri için (n/2)-1 kez tekrarlanırken her döngüde bir asetil grubuyla beraber
NADH ve FADH₂ oluşur.
• Kış uykusuna yatan hayvanlarda metabolik enerji, ısı ve su yağ asidi oksidasyonu ile elde edilir. Ayrıca develer de
hörgüçlerindeki depo yağların oksidasyonu ile su elde ederler.
 β Oksidasyon Hızının Düzenlenmesi
• Karnitin mekiğindeki karnitin palmitoil transferaz 1 (CPT1) β oksidasyonun hızın kontrol eden
allosterik bir enzimdir ve ayrıca malonil KoA ile inhibe olur. CPT1 inhibisyonu ile uzun
zincirli yağ asitleri mitokondriye giremeyeceği için oksitlenemez.
• Yağ asidi oksidasyonu asetil KoA/ KoA oranı ile de düzenlenebilir. Bu oran artarsa serbest
KoA gerektiren tiyolaz reaksiyonu azalır.
• İnsülin malonil KoA oluşumunu ve lipojenezi uyararak yağ asidi oksidasyonunu baskılar ve
ayrıca yağ dokusundaki hormon duyarlı lipazı inhibe ederek lipojenezi baskılar. Glukagon ise
insülin ile ters etki gösterir.
• Tokluk: glukagon/insülin oranı düşük olduğu için glikoz fazlası KC’de piruvat üzerinden yağ
asitlerine dönüşür ve TAG sentezi artar.
• Açlık: glukagon/insülin oranı yüksek olduğu için adipoz dokudan yağ asitleri mobilize olur ve
oksidasyon artar.
 Doymamış Y.A. Oksidasyonu
• Organizmadaki trigliserit ve fosfolipit yapısındaki yağ asitlerinin çoğu içerdiği cis
konumundaki çift bağdan dolayı doymamıştır.
• β oksidasyonda görevli olan enoil KoA hidroliz enzimi cis konumundaki çift bağa su
katamaz.
• Bu yağ asitleri β oksidasyon yoluna girebilmek için β oksidasyon enzimlerine ek olarak
enoil KoA izomeraz ve 2,4-dienoil KoA redüktaz enzimlerinin katalizine ihtiyaç duyarlar.
Tek Sayılı Karbonlu Y.A. Oksidasyonu
• Tek sayılı karbonlu doymuş yağ asitleri, β oksidasyonu son üç karbon kalıncaya
kadar çift karbon sayılı yağ asitlerinin oksidasyonu ile aynı basamaklara uğrar. Son
üç karbonlu bileşik olan propiyonil KoA ise üç basamaklı farklı bir reaksiyona uğrar
ve süksinil KoA oluşur ve daha sonra sitrik asit döngüsüne girerek oksitlenir.
• Metilmalonik KoA mutazın koenzimi olan B12 vitaminin eksikliği iki durumda
gerçekleşir:
1. Mutaz enzim eksikliği/yokluğu
2. B12 vitamini koenzim şekline dönüştürülemez.
• Her iki durumda da metabolik asidoz ve gelişme geriliği görülür ve hem propiyonat
hem de metilmalonat idrarla atılır.
 Yağ Asitlerinin Diğer Oksidasyon Yolları
1. 𝜶 Oksidasyon
• 20C ve DZYA olan fitanik asit, bitki
klorofillerinin bir bileşeni olan fitolün
metaboliti olmasına rağmen süt ve hayvansal
yağlarda da bulunur.
• Fitanik asitin 𝛼 oksidasyonu peroksizomlarda
gerçekleşir.
• Fitanik asitin 1.karbonunun 𝛼 oksidasyonla
uzaklaştırılmasıyla oluşan pristanik asit
normal β oksidasyonuna girebilir.
• Refsum hastalığında 𝛼 oksidasyonda
bozulmalar görülür ve fitanik asit metabolize
olamaz ve sinir dokusunda birikir.
2. 𝒘 Oksidasyonu
• Bu oksidasyonda karboksil grubuna en uzak metil kar­bonu (𝓌
karbon) oksitlenmektedir.
• 𝓌 oksidasyon enzimleri KC ve böbrek endoplazmik retikulumda
bulunur ve bu enzimlerin subsratları KoA türevleri yerine serbest
yağ asitleridir.
• Reaksiyonu NADPH, moleküler O₂ ve sitokrom P450 kullanan
monooksijenaz enzimi katalize eder.
• İlk basamakta 𝓌 karbonuna OH grubu eklenir.
• Daha sonra alkol dehidrogenaz, hidroksil grubunu aldehide
oksitlerken aldehit dehidroge­naz ise aldehit grubunu karboksilik
aside oksitleyerek kar­boksil grubu taşıyan bir yağ asidi oluşur ve
oluşan bu yağ asidi β oksidasyona uğramaya hazır hale gelir ve
dikarboksilik asitlere, örneğin süksinik asit ve adipik aside
dönüşür.
3.Peroksizomal Oksidasyon
• Yağ asitlerinin esas oksidasyona uğrama yeri mitokondri olsa
da KC, böbrek ve diğer dokuların peroksizomlarında da
okside olurlar.
• Ara ürünleri KoA türevleri şeklindedir.
• Açil KoA’lar karnitine ihtiyaç duymadan perosizoma
taşınırken çok uzun zincirli yağ asitleri peroksizomlarda kısmi
oksidasyona uğrarlar.
• Elektronlar solunum zincirine aktarılmadığı için ATP oluşmaz.
Açığa çıkan enerji ortama ısı olarak salınmaktadır.
• Perosizomlardaki son ürün olan Asetil KoA’lar daha ileri
oksidayona uğramak üzere mitokondriye taşınır.
• Zellweger sendromunda ve adrenolökodistrofilerde
peroksizom oluşumunda hata olduğu için oksitlenemeyen çok
uzun zincirli yağ asitleri KC ve MSS’de birikir. Hastalık ağır
nörolojik semptomlarla seyreder ve erken dönemde ölümle
sonuçlanır
KETON CİSİMLERİ
• Asetoasetat, β-hidroksibütirat ve aseton keton cisimleri olarak adlandırılır.
• İleri açlıkta kaslar yağ asitlerini tüketir ve öncelikli olarak beyin keton cismi kullanıcısı olur.
• Yetersiz glikoz varlığında keton cisimleri;
Kalp, iskelet kası, bağırsak, beyin, böbrek korteksi için yakıt kaynağıdır.
Enerji sağlamak için vücudun glikoz ihtiyacını azaltır ve bu sayede kaslardaki protein yıkımı da
önlenmiş olur.
• Yağ asidi oksidasyonu sonucu artan NADH/NAD⁺ dengelemek için;
Oksalasetat malata indirgenir.
Malat sitozole geçer ve glikonejenez yoluna saparken Asetil KoA’lar da keton sentezine yönelir.
(Ketojenez)
• Ketojenezde asetil KoA’ların asetat grupları asetoasetat, β-hidroksibütirat ve asetona dönüşür ve
aseton hariç dolaşıma geçerler.
 Keton Cisimlerinin Sentezi
• KC mitokondrisindeki β oksidasyonun son enzimi olan
tiyolaz tarafından katalizlenen 2 molekül asetil KoA’nın
kondanse olmasıyla Asetoasetil KoA oluşur.
• Daha sonra bir diğer asetil KoA ile kondasasyonu sonucu
HMG-KoA oluşur.
• HMG KoA, HMG KoA liyaz sayesinde asetoasetat ve
Asetil KoA’ya ayrılır ve serbest Asetoasetat β-
hidroksibütirat dehidrogenaz tarafından geri dönüşümlü
olarak indirgenir ve D-β-hidroksibütirat oluşur
• Asetoasetatın spontan bir şekilde veya asetoasetat
dekarboksilasyonun katalizi ile aseton oluşur.
• Keton cisimciklerinin karaciğerden taşınması ve ekstrahepatik
dokularda kullanım ve oksidasyon yolları;
• Normal şartlarda keton cisimleri kanda <3 mg/dL olarak bulunur.
• Keton cisimlerinin oluşum hızı extrahepatik dokuların oksitleme kapasitesinden
fazla olduğu durumlarda keton cisimleri kanda birikir (ketonemi) ve idrarla atılımı
da yüksektir (ketonüri).
• Keton cisimlerinin asidik olması (aseton hariç) kan pH’ının düşmesine sebep
olur( ketoasidoz).
• Şiddetli açlık ve kontrol edilemeyen diyabette ketonemi (∽90 mg/dL) ve ketonüri
(∽5 g) görülürken uçucu karakterde olan asetondan dolayı nefes kokusu vardır.
TEŞEKKÜRLER