İLAÇLARIN

FARMAKOKİNETİĞİ
Biyotransformasyon
(Metabolizma)

Arş. Gör. Dr. Çiğdem ÇENGELLİ ÜNEL

Biyotransformasyon

• İlaçların enzimlerin etkisiyle vücutta kimyasal değişikliklere uğraması

• Amaç: yabancı maddeleri atılıma hazır hale getirmek
• İnaktif hale getirmek
• Suda çözünür hale getirmek

• Biyoinaktivasyon / Biyoaktivasyon (aktif, toksik)

• Detoksikasyon
Ön İlaç

• Etkisiz bir bileşiğin biyotransformasyon sonucu etkili hale getirilmesi

• Pro drug (ön ilaç = inaktif prekürsör = öncül)
• İlaçların kasıtlı olarak ön ilaç halinde hazırlanması
• Abs.↑ : ADE inh., bakampisilin
• Abs. Yavaşlatma : Steroid hormonlar
• Bazı özelliklerin (acı tat) maskelenmesi
Biyotransformasyon

• Dönüşüm: inaktif, aktif, toksik, kanserojen metabolit

• Ön ilaç: metabolizma sonucu aktif forma dönüşen etkin madde
• Enalapril – enalaprilat
• Minoksidil – minoksidil N-O-sülfat
• Siklofosfamid – fosforamid mustard – akrolein (toksik)

• Bazı ilaçlar hem kendisi hem metaboliti aktif

• Aspirin – salisilik asit
• Morfin – morfin-6-glukuronid
Biyotransformasyon

• Biyotransformasyon sonucunda ilacın etkinliğinin yanı sıra farmakokinetik özellikleri de değişir.

• Biyotransformasyon ile ilaçların
• lipofiliklikleri↓
• suda çözünürlükleri↑

• Biyotransformasyon → KC (akc, böbrek, GIS mukozası, kan ve barsak florası)

• Biyotransformasyonu etkileyen faktörler: enzim polimorfizmi, diyet, ek hastalıklar, yaş, KC
fonksiyonu
Enzimatik Olmayan Biyotransformasyon

• pH bağımlı biyotransformasyon

• Midenin asit ortamında yıkılan penisilin G

• Kan pH’sında yıkılan atrakuryum (Hoffman reaksiyonu)
Biyotransformasyon Reaksiyonları

• Faz I reaksiyonları: daha çok inaktive

• Oksidasyon
• İndirgenme (Redüksiyon)
• Kopma (Hidroliz)

• Faz II reaksiyonları: daha çok hidrofilite

• Konjugasyon
Faz I Reaksiyonlar

• Oksidasyon
• Mikrozomal enzimler: Sitokrom P450 (CYP), flavin monooksijenaz (FMO)
• Mikrozomal olmayan: monoamin oksidaz (MAO), ksantin oksidaz, alkol dehidrogenaz

• İndirgenme (redüksiyon)
• Memelilerde çok nadir: prednizon, varfarin, kloramfenikol

• Kopma (Hidroliz)
• Asetilkolinesteraz: asetilkolin, atropin, skopolamin, prokain, süksinilkolin
• Epoksit hidrolaz: karbamazepin
• Karboksilesteraz: irinotekan
Faz I Reaksiyonlar

• Mikrozomal enzimler
• Mikrozom: düz endoplazmik retikulumdaki
veziküler yapılar
• Sitokrom P450 (CYP)
• Flavin içeren monooksijenazlar (FMO)
• Aktif noktasında Fe iyonu bulunur
• Fe+2 ve Fe+3 arasında değişerek
indüksiyona/inhibisyona uğrar
• NADPH ve O2 kullanır
Faz I Reaksiyonlar

• Sitokrom P450 (CYP) enzimleri

• Çok sayıda izomerden oluşur
• CYP3A4: ilaçların %50’sinin metabolizması
• CYP2D6: En sık genetik polimorfizm

• Yavaş (Poor) metabolize ediciler

• Hızlı (Extensive) metabolize ediciler
• Çok hızlı (Ultrarapid) metabolize ediciler
Faz I Reaksiyonlar

• Sitokrom P450 enzimleri

• CYP1A2: kafein
• CYP2A6: nikotin
• CYP2C9: varfarin
• CYP2C19: tamoksifen, klopidogrel
• CYP2D6: tamoksifen, kodein, metoprolol
• CYP3A4: ilaçların %50’si
Faz I Reaksiyonlar

• Sitokrom P450 enzimlerini etkileyen ilaçlar

• Enzim inhibisyonu: simetidin, izoniazid, valproat, metronidazol
• Enzim indüksiyonu: kronik alkol, rifampisin, fenitoin, karbamazepin
• Hem inh hem ind: alkol, ritonavir, izoniazid, omeprazol
Faz II Reaksiyonlar

• Konjugasyon reaksiyonları
• Glukuronidasyon
• N-asetilasyon
• N-metilasyon
• O-metilasyon
• Glutatyon konjugasyonu
• Glisin konjugasyonu
• Sülfat konjugasyonu
Faz II Reaksiyonlar

• Glukuronik asid ile konjugasyon (glukuronidasyon)

• Mikrozomaldir (diğerlerinin hepsi sitoplazmada)
• Birçok endojen maddenin eliminasyonu
• Morfin, kodein, kloramfenikol, indometazin, paraseamol, lorezepam...
Faz II Reaksiyonlar

• N-asetilasyon
• N asetiltransferaz 2 enzimi
• Akdeniz popülasyonunun %10’u yavaş asetilleyici
• Hidralazin, İzoniazid, Prokainamid, Sülfonamid:

• Diğer reaksiyonların aksine hidrofilikliği azaltır (istisna)

Faz II Reaksiyonlar

• N-metilasyon
• Noradrenalin – Adrenaline çeviren feniletanolamin N-metil transferaz (PMNT)

• O-metilasyon
• Katekolaminleri yıkan monoamim oksidaz (MAO) ve katekol-o-metiltransferaz (KOMT)

• Sülfatla konjugasyon
• Östrojen

• Glutatyon ile konjugasyon

• Antioksidanların toksik madde nötrolizasyonu
 ÖZET
FAZ I
İlacın biyolojik aktivitesi değişir
Hidrofilite az artar
Düz endoplazmik retikulumda
Geri dönüşlüdür
Daha yavaş reaksiyonlardır
Yıkım reaksiyonları (katabolik)
Yaşlılarda yavaşlar
İlk reaksiyon
FAZ II
Biyolojik aktivite az etkilenir
Hidrofilite çok artar (N-asetilasyon hariç)
Sitoplazmada (glukuronidasyon hariç)
Geri dönüşsüzdür
Daha hızlı reaksiyonlardır
Yapım reaksiyonları (anabolik)
Yaşlılarda değişmez
İkinci reaksiyon (izoniazid hariç)
 İLAÇLARIN
FARMAKOKİNETİĞİ
Eliminasyon
(Itrah)

Arş. Gör. Dr. Çiğdem ÇENGELLİ ÜNEL

Eliminasyon

• İlacın vücuttan atılması, ıtrah

• Itrah yolları:
• Renal
• karaciğer hücreleri tarafından safra yoluyla ıtrah,
• gazlar ve uçucu sıvılar için akciğerlerden ıtrah
• Salya içine ıtrah
• Süt içine ıtrah
 Eliminasyon
• Renal ıtrah:
• Glomerüler filtrasyon
• Difüzyon ile olur
• Serbest ilaçlar
• Suda veya yağda çözünen
• GF kan akımı ile doğru proteine bağlanma ile ters orantılı
• Tubuler salgılanma
• Aktif transport
• Proksimal tübüllerde
• Yağda çözünen ilaçlar
• Serbest ya da bağlı olabilir
Eliminasyon

• Tubuler reabsorpsiyon
• Aktif transport ya da pasif difüzyon
• İlaçların itrahını azaltır
• Yağda çözünen ilaçlar

• Normalde non-iyonize ve nötral moleküller kolayca difüzyona uğrar. İdrar alkalileştirilirse

(sodyum bikarbonat ile) asit ilaçların iyonizasyonu artarken asitleştirilirse bazik ilaçların
iyonizasyonu artacak ve tubuler reabsorbsiyonları azalarak atılımları kolaylaşacaktır.
Klerens

• Renal klerens (Cl): birim zamanda ilaçtan temizlenen plazma hacmi (ml/dk)
• Elminasyon oranı (EO): birim zamanda elimine edilen ilaç miktarı
• Konsantrasyon (C): birim hacim içerisindeki ilaç miktarı

• EO = Cl x C

• Toplam klerens=Clböbrek + Clakciğer + Clkaraciğer

Eliminasyon

• Klerensi etkileyen faktörler

• Doz
• Kan akımı
• Böbrek ve karaciğer fonksiyonu
• Plazma proteinlerine bağlanma
• Reabsorpsiyon oranı
Eliminasyon

• DİĞER ITRAH YOLLARI

• Safra içine ıtrah • Süt içine ıtrah
• Bazik ilaçlar
• Eritromisin
• Hipnosedatif ilaçlar, opioidler
• Rifampin
• Diğer yollar: tükrük, gözyaşı, ter
• Sefoperazon
• Akciğer içine ıtrah
• Ufak moleküllü ve lipofilik
• Nitröz oksit, xenon
Eliminasyon yarı ömrü
• Bir ilacın eliminasyon yarılanma ömrü (t1/2); ilacın plazmadaki konsantrasyonunun yarıya
inmesi için geçen süredir.

• Kana verilen 10 birim ilaç 2 saat sonra kandan alınan örnekte 5 birim olarak bulunursa
• T1/2: 2 saat
 İlaçların Etki Mekanizmaları

1. Hücrelerde nöromediyatörlerin ve diğer maddelerin reseptör işlevinin ilaç tarafından

değiştirilmesi
2. İlacın fiziksel veya kimyasal nonspesifik özelliklerine bağlı etkiler (örn: antiasid ilaçların mide
asidini nötralize etmesi)
3. Vücutta bazı fizyolojik veya patolojik olaylarda rol alan enzimlerin aktive veya inhibe
edilmesi (örn: ACE inhibitörleri)
4. İlacın antimetabolit gibi davranması (örn: K vitamini antimetaboliti varfarin)
5. İlaçların transmembranal aktif transport sistemlerini aktive veya inhibe etmesi (örn: SSRI)
 İlaçların Etki Mekanizmaları

6. İlaçların hücrelerde iyon kanallarını açması veya kapaması (örn: Na kanallarını kapatan lokal
anestezikler veya Ca kanal blokörleri)
7. İlacın eksik bir endojen madde yerine verilmesi
8. Normalde bağlı durumda olduğu için inaktif olan bir maddenin serbestleştirilip aktif hale
getirilmesi (örn: efedrin’in sempatik sinir uçlarından noradrenalin salgılatması)
9. Bir maddeyi şelasyon suretiyle etkisiz hale getirmek (örn: metal zehirlenmelerinde kullanılan
dimerkaprol)
10. Gen transkripsiyonu ve mRNA ekspresyonunu değiştirme