CƠ

CƠ CHẾ
CHẾ TÁC
TÁC DỤNG
DỤNG CỦA
CỦA
CÁC
CÁC NHÓM
NHÓM THUỐC
THUỐC HẠ
HẠ
ĐƯỜNG
ĐƯỜNG HUYẾT
HUYẾT KHÔNG
KHÔNG
PHẢI
PHẢI INSULIN
INSULIN

TRẦN-QUANG-KHÁNH
BỘ MÔN NỘI TIẾT
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TPHCM
 Tiêu chí chẩn đoán đái tháo đường
(ADA 2009-WHO 2011)
Triệu chứng tăng ĐH và
Đường huyết bất kỳ 200 mg/dL*
hay
Đường huyết đói 126 mg/dL*
hay
2 giờ sau uống 75g glucose 200 mg/dL*
hay
HbA1c ≥ 6,5%

*Lặp lại xét nghiệm lần 2 nếu không có triệu chứng lâm sàng

American Diabetes Association. Diabetes Care. 2009;27(suppl 1):S5-S10

20
Đái tháo đường týp 2 có cơ chế bệnh sinh
phức tạp
Sản xuất
Hiệu ứng incretin
Glucose

Thu nạp Glucose Tiết Insulin

β
Tăng
Đường huyết

Thủy phân mỡ Tiết Glucagon α

Tái hấp thu

RL dẫn truyền TK
Glucose tại thận

, known as the triumvirate.

DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795.
Sự xuất hiện của các nhóm thuốc điều trị
đái tháo đường mới
Sản xuất
Sản xuất
Metformine
Glucose DPP-4i/GLP-1RA
Hiệu ứng incretin

Thu nạp Glucose Tiết Insulin

Glitazones Sulfonylurea β
Tăng
INSULINE
Đường huyết

Glitazones
Thủy phân mỡ DPP-4i/GLP-1RA
Tiết Glucagon α

Tái hấp thu

Bromocriptine
RL dẫn truyền TK SGLUT-2i
Glucose

Hấp thu Glucose

AGI
tại ruột nom

DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795.

ADA/EASD Position Statement 2015
Thực nghiệm trên chó của Auguste
Loubatières 1946 (2254 RP)

Tụy tạng Tụy tạng

2254 RP có tác dụng gây 2254 RP không có tác

hạ đường huyết dụng gây hạ đường huyết
Cơ chế tác dụng của SU
 glucose
Tế bào  tuyến tụy
Tiết insulin

Sulfonylurea

SUR
Chuyển hóa

Kênh KATP  ATP

đóng lại  ADP
Ca2+
Kênh Ca2+
Mở ra

Khử cực màng tế bào

Galega officinalis - Thời Trung cổ
Metformin - Paris 1957
 Cơ chế ổn định đường huyết của Metformin

↓Sản xuất Glucose do1–4:

↓ Tân tạo đường
Gan
↓ Thủy phân Glycogen
↑ Tổng hợp Glycogen

Metformin Đường huyết

↑Thu nạp
Mô cơ Glucose
Mô mỡ
tại mô mỡ và
mô cơ do tăng
Gan
nhậy cảm
insulin 5

1. Kirpichnikov D et al. Ann Intern Med. 2002;137:25–33. 2. Setter SM et al. Clin Ther. 2003;25:2991–3026.
3. Hundal RS et al. Diabetes. 2000;49:2063–2069. 4. Chu CA et al. Metabolism. 2000;49:1619–1626.
5. Bailey CJ et al. N Engl J Med. 1996;334:574–579.
Cơ chế tác dụng chung của Metformin
Tế bào động vật Tế bào thực vật

Peroxisome
Chức năng của peroxisome

Peroxisome Ty thể
 Thuï
Thuï theå
theå nhaân
nhaân Thuï theå beà maët teá baøo
Phöùc lieân
Phöùc lieân Thuoác Thuoác keát töï nhieân
keát töï nhieân

Teá baøo chaát Thuï

theå

Thuï
theå
 PHỨC LIÊN KẾT VÀ DOMAIN GẮN KẾT

TZD Phöùc Phöùc hôïp

Phöùc lieân lieân Phöùc lieân keát-thuï
Baøo töông keát theâ’
keát töï
nhieân PPAR

Sao cheùp
Domain gaén keát phöùc lieân
Nhaân phöùc lieân keát keát-thuï theå

Domain gaén keát DNA

 PPAR VÀ PEROXISOME

Teá baøo Ty theå

chaát

Boä maùy
Golgi Maïng löôùi
nguyeân sinh
chaát
GIP (Glucose-dependent insulinotropic
peptide): incretin đầu tiên

• 1970: Brown và Pederson tìm thấy hormone đầu

tiên thỏa tiêu chí là một “incretin”
• 1973: Dubré chứng minh GIP truyền tĩnh mạch
kết hợp với glucose gây tăng tiết insulin nhiều
hơn truyền glucose đơn thuần

A
Y E G T F I S D Y S I A M D K I H
Q
D N K K G K A L L W N V F D Q
W Q
K T Q
H N I
GLP-1 (glucagon like peptide 1): hormone
incretin thứ nhì
• Thập niên 1980: gen preproglucagon I quy định GRP
(glucagon related peptide) ở tụy cá “bóng đèn” gần
tương đồng GIP ở người
• 1986: Lund tìm được mARN mã hóa cho
preproglucagon ở tụy và ở ruột cá “bóng đèn” và sau
đó ở người và chuột
• 1987: giải mã chuỗi ADN quy định preproglucagon ở
người thành công, phát hiện ra GLP-1

H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A
A
R K L A I F K
G G V W E
Trục ruột-tụy
Tín hiệu hormone
• GLP-1
• GIP

Glucagon
(GLP-1)
Tế bào 
Tế bào 
Tín hiệu TK Tế bào δ
Tế bào pp

Insulin
Ruột (GLP-1,GIP)

Tín hiệu dưỡng chất

● Glucose

Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20:876–913.

Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.
Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36:741–744.
Sinh tổng hợp incretin
Tế bào K
(tá tràng)
Tế bào L ProGIP
(hồi tràng)
Proglucagon

GLP-1 [7-37] GIP [1-42]

GLP-1 [7-36NH2]
Cơ chế tác dụng của GLP-1

Kirby M. Clinical Science 2010, 118, 31-41

Tác động sinh lý của GLP-1 and GIP
Bảo vệ thần kinh
Bảo vệ tim mạch
Cảm giác thèm ăn
Cung lượng tim

Làm trống dạ dày

GLP-1 Tiết Glucagon

Tiết Insulin
Tổng hợp Insulin
GIP Tăng sinh tế bào β
Tế bào β chết theo lập
trình

Sản xuất glucose

Thu nạp glucose

Tạo cốt bào
Tân tạo mỡ Bài tiết Natri
GLP-1 giảm tải và tăng đáp ứng tế bào beta tụy

 Tải tế bào β

 Đáp ứng
Tạo cảm giác no và giảm
tế bào β cảm giác thèm ăn

Tế bào :
Tế bào β:  tiết glucagon
Tăng tiết insulin phụ
thuộc glucose Gan:
 Glucagon làm giảm sản
xuất glucose tại gan

GLP-1
GLP-1được
đượctiết
tiếtra
rakhi
khicó
có
sự hiện diện của thức ăn
sự hiện diện của thức ăn Dạ dày:
Điều hòa việc làm
trống dạ dày

Larsson H et al. Acta Physiol Scand .1997;160:413-422 |

Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.
 Chuyển hóa của hormone incretin

Thực phẩm kích thích tiết incretin hormones (GLP-1 và GIP) từ ruột non vào máu

Máu Máu
 Glucagon
 ĐH
 Insulin

Men DPP-4 nhanh chóng

giáng hóa GLP-1 và GIP

1. Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153–165.

2. Aroda VR, Henry RR. Accessed 24 June 2010.
3. Hinnen D, et al. J Am Board Fam Med. 2006;19:612-620.
Các thuốc điều trị ĐTĐ týp 2 dựa trên hiệu
ứng incretin
1. Các chất tương tự GLP-1 và GIP nhưng đề kháng với
enzyme DPP-4:
- Chất đồng vận thụ thể GLP-1
- Peptide thiên nhiên đề kháng với DPP-4
2. Các hoạt chất kéo dài thời gian bán hủy của hormone
incretin nội sinh:
- Chất ức chế men DPP-4 (gliptin)
Cơ chế chung của nhóm thuốc ức chế men
DPP-4
Phóng thích GLP-1 từ
hồi tràng (tế bào L)

Bữa ăn hỗn hợp

Phóng thích GIP từ tá hỗng GLP-1 (7-36)

tràng (tế bào K) hoạt tính
DPP-4
t½ = 1–2 min

DPP-4 GLP-1 (9-36)

GIP (1-42)
GIP (1-42) KK
K KKK
ức chế
bất hoạt
hoạt tính
hoạt tính (>80 %)
L L
L L
LL

Ức chế
DPP-4
Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.
Đồng vận GLP-1: Exénatide (Exendin-4)
- Protein từ nước bọt của Gila monster
- Tác dụng tương tự GLP-1 với T1/2 dài
- Nồng độ đỉnh và T1/2 ~ 2 giờ
- Cấu trúc tương đương GLP-1 ( > 50%)
- Đề kháng với DPP-4
- Gắn kết vào thụ thể GLP-1 trên tế bào β in vivo
Vị trí tác dụng của DPP-4

GLP-1 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2
Exenatide H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH2
 Tái hấp thu glucose tại thận

90% glucose được tái

hấp thu bởi SGLUT2

ống lượn gần

SGLT2
10% glucose còn
lại được tái hấp thu Rất ít hoặc không cò
Glucose
bởi SGLUT1 glucose được bài
xuất

Dịch lọc có glucose

SGLT, sodium-glucose co-transporter.

1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35;
3. Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14–21.
Cơ chế tác dụng của SGLUT1 và GLUT1

Tubular
lumen

Adapted from Wright EM, et al. Physiology 2004;19:370–6.

Cơ chế tác dụng của SGLUT2 và GLUT2

Tubular
lumen

Adapted from Wright EM, et al. Physiology 2004;19:370–6.

 Cơ chế tác dụng của men -glucosidase

H H
CH2O CH2O CH2O
H
CH2O
H
OH OH OH OH

O O O O

OH OH OH OH

Bờ bàn chải niêm mạc ruột non

 Cơ chế tác dụng của AGI

H H
Acarbose Acarbose
CH2O CH2O CH2O
H
CH2O
H
OH OH OH OH
Acarbose Acarbose
O O O O
Acarbose Acarbose
OH OH OH OH

Bờ bàn chải niêm mạc ruột non

 Hoạt lực đơn trị của các thuốc viên hạ
đường huyết uống
Thuốc viên hạ ĐH uống

9.5% HbA1c Metformin SUs TZDs DPP -4I Exenatide Insulin

-0.8% -0.8%
-0.9%
-1.4%

-2.0%
Mục tiêu
6.5%
HbA1c Không
giới hạn

AACE Medical Guidelines for the Management of Diabetes Mellitus: 2002.

Cơ chế phóng thích insulin từ tế bào
beta tụy
Sinh lý tiết insulin 24 giờ

15
Glucose huyết
glucose huyết (mmol/l)

sau ăn

10 Glucose huyết
khi đói Bệnh nhân ĐTĐ

5
Đối tượng khỏe
mạnh
0
06:00 12:00 18:00 24:00 06:00
Giờ

Riddle M. Diabetes Care 1990;13:676−86.

Vì sao cần kiểm soát đường huyết đói
trước ?
22.2

Đái Tháo Đường

16.6 2

Glucose
(mmol/L) 11.1

Bình thường
5.5

0
0600 1000 1400 1800 2200 0200 0600

Thời gian trong ngày

Polonsky et al, N Engl J Med 1988
Quy trình sản xuất insulin người
Tế bào
beta tụy Vi khuẩn chứa
ADN AND tái tổ hợp

Đưa ADN tái tổ

hợp trở vào vi
Gen mã hóa khuẩn INSULIN
cho phân tử
NGƯỜI
insulin

ADN tái tổ Vi khuẩn chứa

hợp ADN tái tổ hợp
sẽ nhân đôi và
ADN vi sản xuất insulin
khuẩn trong bồn ủ
Bồn ủ

Plasmid
ADN Vi khuẩn sản xuất insulin
Vi khuẩn
Nội dung
1. Sinh lý tiết insulin
2. Lịch sử phát hiện insulin
3. Các loại insulin
4. Các khuyến cáo về sử dụng insulin
5. Các phác đồ tiêm insulin
6. Nghiên cứu về khởi trị insulin khi thất bại với
thuốc viên hạ đường huyết
7. Insulin của tương lai
8. Kết luận
Insulin nền
• Thường là không có đỉnh nếu không dùng liều quá
cao
• Nên có thời gian tác dụng kéo dài
Hoạt tính Insulin

Thời gian Insulin nền NPH

Tiêm insulin
insulin nền analogue
Insulin analogue tác dụng ngắn

Insulin người tác dụng nhanh Insulin analogue tác dụng ngắn
Hoạt tính Insulin

Bữa ăn Bữa ăn Bữa ăn

Insulin trộn sẵn

Insulin người trộn sẵn insulin analogue trộn sẵn

Tiêm insulin Tiêm insulin
Thành phần:
• Insulin trung bình
Hoạt tính Insulin

• Insulin nhanh/ngắn
Các phác đồ:
• Một lần mỗi ngày
trước bữa ăn thịnh
soạn nhất
• Hai lần mỗi ngày

Sáng Trưa Chiều • Ba lần mỗi ngày

Dược động học insulin

Aspart, glulisine, lispro 4–5 giờ

Regular 6–8 giờ
NPH 12–18 giờ
Detemir 12-24 giờ

Glargine >24 giờ

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Giờ
Lepore M. Diabetes. 2000;49:2142-48; Porcellati F. Diabetes Care. 2007;30:2447-52;
Plank J. Diabetes Care. 2005;28: 1107-12; Mudaliar SR. Diabetes Care 1999;22:1501-06;
Becker RHA. Exp Clin Endocrinol Diab 2005;113:435-443
 Insulin người và insulin analogue

Chuỗi A Human Insulin

Chuỗi B

Aspart
Asp

Glulisine
Lys Glu

Lispro
Lys Pro

Gly Glargine
Arg Arg
Insulin nền, trước ăn và trộn sẵn: quy luật
số 3
Insulin nền Insulin trước ăn Insulin trộn sẵn
Giảm glucose huyết đói Giảm glucose huyết sau ăn Giảm glucose huyết đói/sau ăn
Tác dụng kéo dài không đỉnh Tác dụng ngắn Tác dụng hai pha
Tiêm vào buổi sáng và/hoặc tối Tiêm trước bữa ăn Tiêm trước bữa ăn

Nồng độ insulin

Nồng độ insulin
Nồng độ insulin

0 4 8 12 16 20 24 0 4 8 12 16 20 24 0 4 8 12 16 20 24
Giờ Giờ Giờ

1. Rave K, et al. Diabetes Care 2006;29:1812–7.

2. Becker RHA, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2005;113:435–43.
Các loại insulin lưu hành tại Việt nam
Phân loại insulin Insulin Bắt đầu Đỉnh Kéo dài
Lispro 15-30 phút 0.5 - 1.5 giờ 3-5 giờ
Tác dụng ngắn
Aspart      
Bolus (analogue)
Glulisine      
insulin
Tác dụng nhanh Actrapid 30 phút 2-4 giờ 6-8 giờ
(human insulin) Human R      
Tác dụng trung NPH: Insulatard 1-2 giờ 2-4 giờ 18-24 giờ
bình (human
Basal insulin) Humulin N 1-2 giờ 2-4 giờ 18-24 giờ
insulin
Tác dụng dài Glargine 4-6 giờ 24 giờ
(analogue) Detemir 3-6 giờ 24 giờ
Mixtard 30/70      
Trộn sẵn (human
Humulin 30/70      
insulin)
Premix Scilin 30/70      
insulin Novomix 30,
Analogue trộn sẵn Humalog 50/50,      
Humalog 25/75
Các phác đồ tiêm insulin không cấp cứu:
có 3 phác đồ chính
• Insulin nền + thuốc viên (OAD + basal insulin)
• Insulin nền + insulin theo bữa ăn (basal + prandial
insulin):
- basal + prandial (1-2-3)
• Insulin trộn sẵn:
- hai lần/ngày
- ba lần/ngày
 Bắt đầu với insulin nền
160

140

120
Insulin (U/mL)

100

80

60
ĐTĐ TÝP 2
40 SỚM
ĐTĐ TÝP 2
20
MUỘN
0
0800 1200 1600 2000 2400 0400
Thời gian (giờ)
Basal plus ++ và basal bolus

Sáng Trưa Chiều

Insulin huyết tương

Aspart, Aspart, Aspart,

Lispro Lispro Lispro
hay hay hay
Glulisine Glulisine Glulisine

Glargine
hay
Detemir

4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00

 Insulin analog trộn sẵn hai lần/ngày
160
Analog trộn sẵn: tỷ lệ 1:1
140

120
Insulin (U/mL)

100

80

60 IGT

40
ĐTĐ TÝP 2
20

0
0800 1200 1600 2000 2400 0400

Hướng dẫn chế độ ăn: ăn trưa nhẹ, ăn chiều nhiều hơn

 Insulin analog trộn sẵn ba lần/ngày
160

140

120
Insulin (U/mL)

100

80

60

40
ĐTĐ TÝP 2
20

0
0800 1200 1600 2000 2400 0400