BÁO CÁO

TỔNG HỢP THUỐC

THIẾT YẾU
INDINAVIR
FDA approved: 01/03/1996

Nguyễn Trường Giang

MSSV: 511176056
 NỘI DUNG

01 02
CƠ CHẾ - LIÊN HỆ
TỔNG QUAN
CẤU TRÚC TÁC DỤNG

03 04
TỔNG HỢP MỘT SỐ THÔNG TIN
KHÁC
 1. TỔNG QUAN
DỊCH TỄ HIV
THẾ GIỚI
Số người phải sống chung với HIV:
37.7 triệu người
Số ca mắc mới 2020: 1.5 triệu người
Số ca tử vong 2020: 680000 người

VIỆT NAM
Số người phải sống chung với HIV:
213724 người
Số ca mắc mới 2020: 13955 người
Số ca tử vong 2020: 2160 người

UNAIDS, "Global HIV & AIDS statistics" https://www.unaids.org/en/resources/fact-sheet. [Accessed]

 1. TỔNG QUAN
VÒNG ĐỜI VIRUS HIV
1. Liên kết, dung hợp và xâm nhập của các
virion vào màng tế bào chủ → Nhóm ức
chế hòa màng
2. Giải phóng RNA sợi đơn vào tế bào chất
3. Phiên mã từ RNA sang DNA bằng cách
phiên mã ngược → NRTIs + NNRTIs
4. Chuyển vị của DNA vào nhân và tích
hợp vào DNA của vật chủ → INSTIs
5. Phiên mã mRNA mã hóa protein virus
6. Dịch sang protein và phân cắt sau
chuyển dịch bằng HIV protease → PI
7. Trưởng thành và nảy chồi

Atta M. G., De Seigneux S., Lucas G. M. (2019), "Clinical Pharmacology in HIV Therapy", Clin J Am Soc
Nephrol, 14 (3), 435-444.
 1. TỔNG QUAN
INDINAVIR
 1. TỔNG QUAN
INDINAVIR

Merck triển khai Đưa ra cấu trúc 3 Tổng hợp thành công
chương trình nghiên chiều của Protease Indinavir sulfat, lấy Indinavir được FDA
cứu toàn diện HIV HIV số hiệu L-735,524 công nhận

12/1986 02/1989 01/1992 03/1996

01/1987 03/1990 09/1992

Bắt đầu nghiên cứu L-689,502 ra đời, là Thử nghiệm LS trên
về Protease HIV một hợp chất PI người
nhưng thất bại vì độc
tính quá cao

Co M., "History and the Discovery and Development of Crixivan" http://name.umdl.umich.edu/5571095.0324.003.

[Accessed: 12/11, 2021].
 2. CƠ CHẾ - LIÊN QUAN CẤU TRÚC TÁC DỤNG
CÔNG THỨC
CTPT: C36H47N5O4
PTL: 613,803 g/mol-1
Tên thông dụng (tên gốc): Indinavir
Tên biệt dược: CrixivanR

Cấu trúc 3D Indinavir

Cấu trúc 2D Indinavir

 2. CƠ CHẾ - LIÊN QUAN CẤU TRÚC TÁC DỤNG
CƠ CHẾ
Các chất ức chế HIV-protease
ngăn chặn sự phân cắt của
các tiền chất gag và gag-pol
protein trong các tế bào bị
nhiễm cấp tính và mãn tính,
ngăn ngừa sự trưởng thành và
do đó ngăn chặn sự lây nhiễm
của các virion mới sinh.

Flexner C. (2007), Goodman và Gilmans's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill

Education, New York, NY.
 2. CƠ CHẾ - LIÊN QUAN CẤU TRÚC TÁC DỤNG
LIÊN QUAN CẤU TRÚC TÁC DỤNG Nhóm kỵ nước
BS hiệu lực
Lõi trung tâm
hydroxyethylen

N OH OH
N H
N N

N O
H O

Vị trí tương tự vị trí phân

Các nhóm cacbonyl
cắt Phenylalanin-Proline
liên kết với vùng
của Gal-pol
nắp protease HIV

Sơ đồ cấu trúc của một enzyme Protease HIV

Liên hệ cấu trúc tác dụng Indinavir

Flexner C. (2007), Goodman và Gilmans's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill

Education, New York, NY.
 3. TỔNG HỢP
HƯỚNG TỔNG HỢP CỦA MERCK
N Ph OH
OH
H Cấu trúc của Indinavir (1) có thể được chia làm 3 phần
N N
N gồm:
N O
O + Gốc Piperazine tổng hợp từ (S)-2-
H
piperazinecarboxylic acid (2);
1
+ Phần hydroxyethylene isostere được tổng hợp từ
một chất quang hoạt có nguồn gốc thương mại là (S)-
(+)-dihydro-5-(hydroxymethyl)-2(3H)-furanone (3);
+ Và (–)-cis-(1S,2R)-1-aminoindan-2-ol được tổng
HN hợp từ indine (4)
O
NH
H O
HO O HO

2 3 4

Ghosh A. K., Bilcer G., Schiltz G. (2001), "Syntheses of FDA Approved HIV Protease Inhibitors", Synthesis, 2001 (15),
2203-2229.
Dorsey B. D., Levin R. B., McDaniel S. L. et al. (1994), "L-735,524: the design of a potent and orally bioavailable HIV
protease inhibitor", J Med Chem, 37 (21), 3443-3451.
 3. TỔNG HỢP
TỔNG HỢP MẢNH THỨ NHẤT
HN BocN
NH a, b NH a. BocON, H2O, pH = 11.0; CbzCl,
.2(S)-CSA pH = 9.5 (HS 96%)
c b. EDC, HOBt, tert-butylamine, Et3N,
HO O N O
H DMF (HS 85%)
5 6 c. H2, Pd/C 10%/MeOH (HS 96%)
→ Tổng HS là 78%

Ghosh A. K., Bilcer G., Schiltz G. (2001), "Syntheses of FDA Approved HIV Protease Inhibitors", Synthesis, 2001
(15), 2203-2229.
Dorsey B. D., Levin R. B., McDaniel S. L. et al. (1994), "L-735,524: the design of a potent and orally bioavailable HIV
protease inhibitor", J Med Chem, 37 (21), 3443-3451
 3. TỔNG HỢP
TỔNG HỢP MẢNH THỨ HAI
O O O

O a O c O
HO b TBSO Ph d TfO Ph

3 7 8

a. tert-butyldimethylsilyl chloride, imidazole, DMF, rt

b. n-BuLi, diisopropylamine , THF, lactone (-78 °C), benzyl bromide
c. HF, CH3CN, rt, 1h
d. Tf2O; 2,6-lutidine
→ Tổng HS là 96%

Ghosh A. K., Bilcer G., Schiltz G. (2001), "Syntheses of FDA Approved HIV Protease Inhibitors", Synthesis, 2001
(15), 2203-2229.
Dorsey B. D., Levin R. B., McDaniel S. L. et al. (1994), "L-735,524: the design of a potent and orally bioavailable
HIV protease inhibitor", J Med Chem, 37 (21), 3443-3451
 3. TỔNG HỢP
TỔNG HỢP MẢNH THỨ
O
BA OH
O
N H2N
a b c
a. P3NO, PhCl, 12, NaOCl (HS 89%)
b. H2SO4, SO3, CH3CN
4 9 10 11 c. H2O, tartaric acid (HS 56%)
→ Tổng hiệu suất 50%

Ghosh A. K., Bilcer G., Schiltz G. (2001), "Syntheses of FDA Approved HIV Protease Inhibitors", Synthesis,
2001 (15), 2203-2229.
Dorsey B. D., Levin R. B., McDaniel S. L. et al. (1994), "L-735,524: the design of a potent and orally
bioavailable HIV protease inhibitor", J Med Chem, 37 (21), 3443-3451
 3. TỔNG HỢP
TỔNG HỢP INDINAVIR HOÀN CHỈNH
BocN TBS Ph
O BocN O OH
NH N H
+ O a, b N a. isopropyl alcohol,
TfO Ph c, d O
N
H
O N
H O diisopropylethylamine (HS 83%)
6 8 13 b. 1M LiOH, DME, rt, 3h
e f c. TBSCI, imidazole, DMF, rt (HS
Ph 96%)
N OH OH
N H
N
d. EDC, HOBt,
N
O hydroxyaminoindane (11), pH =
N O
H 8-9, DMF
1 e. 8 N HCl, isopropyl alcohol (HS
78%)
Tống hiểu suất toàn bộ quá trình tổng hợp Indinavir là 35% f. 3-picolyl chloride
hydrochloride, Et3N, DMF (HS
Ghosh A. K., Bilcer G., Schiltz G. (2001), "Syntheses of FDA Approved HIV Protease Inhibitors", Synthesis,
2001 (15), 2203-2229. 76%).
Dorsey B. D., Levin R. B., McDaniel S. L. et al. (1994), "L-735,524: the design of a potent and orally
bioavailable HIV protease inhibitor", J Med Chem, 37 (21), 3443-3451
 4. MỘT SỐ THÔNG TIN KHÁC
KIỂM NGHIỆM
Định tính: Phổ hồng ngoại + Góc quay cực + Phản
ứng nhóm sulfat và ethanol
Định lương: HPLC
Tạp chất liên quan: HPLC

Tham khảo chuyên luận

Indinavir sulfat DĐVN V

Bộ Y Tế (2018), Dược điển Việt Nam V, Nhà Xuất Bản Y Học Hà Nội, pp. 506-510.
 4. MỘT SỐ THÔNG TIN KHÁC
CÔNG DỤNG – CÁCH DÙNG – LIỀU DÙNG

Công dụng: Điều trị HIV

Cách dùng: Không dùng riêng lẻ mà phải dùng chung
với một hoặc hai loại thuốc kháng retro virus khác để
tránh kháng thuốc
Đường dùng: Đường uống, 800mg/lần, 3 lần/ngày

Tham khảo chuyên luận

Indinavir sulfat DTQG 2018

Bộ Y Tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam, Nhà Xuất bản Y học Hà Nội, pp 806-808.