BAB 21

IMUNOLOGI ABBAS
PENDAHULUAN
• Defek pada pada 1 atau lebih komponen system imun  Penyakit
Imunodefisiensi
• Dibedakan menjadi 2:
Primer atau kongenital  defek genetic yg menyebabkan
peningkatan kerentanan thd infeksi yg seringkali bermanifestasi di
bayi dan kanak2 awal tetapi terkadang terdeteksi di kemudian hari
Sekunder atau didapat  bukan penyakit keturunan tetapi
berkembang sebagai akibat dari malnutrisi, kanker diseminasi, tx dg
obat2 imunosupresif, atau infeksi pada sel2 system imun (misal HIV)
OVERVIEW
• Akibat utama dari imunodefisiensi  ++ kerentanan thd infeksi
• Defisiensi imunitas humoral  ++ infeksi oleh bakteri berkapsul,
pembentuk pus, beberapa virus
• Defisiensi CMI  ++ infeksi virus dan mikroba intraseluler; reaktivasi
infeksi laten; mikroba oportunistik
• Kombinasi defek humoral + CMI  ++ semua kelas organisme
• Defek imunitas bawaan  ++ infeksi mikroba dg kategori berbeda
tergantung jalur atau sel yg terpengaruh
OVERVIEW
OVERVIEW
• Rentan thd kanker tipe2 tertentu yg disebabkan virus onkogenik
• EBV dan HPV
• ++ biasanya pd orang2 imunodefisiensi sel T  sel T penting untuk
melawan tumor malignan
OVERVIEW
• Beberapa Imunodefisiensi berhubungan dg peningkatan insidensi autoimunitas
• Terlihat pada kehilangan yg tidak lengkap dari populasi atau fungsi imun
karena mutasi hipomorfik (mutasi dimana produk gen yg berubah memiliki
tingkat aktivitas yg berkurang)  melemahkan mekanisme regulator
• Contoh: kehilangan sebagian komponen enzim aktivasi rekombinan RAG-1 atau
RAG-2  penurunan perkembangan limfosit (imunodefisiensi) & defek pada
receptor editing yg menyebabkan kegagalan mekanisme toleransi sel B
(autoimun)
• Infeksi persisten berhubungan dg imunodefisiensi  menyebabkan aktivasi
imun bawaan dan jejas jaringan  mendukung aktivasi limfosit autoreaktif
OVERVIEW
• Imunodefisiensi dapat disebabkan:
Defek perkembangan atau aktivasi limfosit
Defek pada mekanisme efektor imunitas bawaan dan adaptif
• Abnormalitas pd perkembangan imfosit  akibat mutasi pada gen yg
mengkode enzim, adaptor, protein stransport, dan faktor transkripsi;
diturunkan
 1. IMUNODEFISIENSI
PRIMER (KONGENITAL)
PENDAHULUAN
• Penyebab imunodefisiensi primer:
Abnormalitas pd komponen system imun bawaan
Abnormalitas pd stadium berbeda dari perkembangan limfosit
Abnormalitas pada respon limfosit matur thd stimulasi antigen
• Ketahuan dari riwayat klinis infeksi berulang
• Diagnosis: pengukuran kadar IG, flow cytometry sel2 imun, penilaian fungsi neutrophil in vitro
• Diagnosis imunodefisiensi sel T: ‘
Penurunan jumlah sel T perifer
Respons proliferasi limfosit darah yang rendah terhadap aktivator sel T poliklonal seperti
phytohemagglutinin
 Defisiensi reaksi DTH kulit thd antigen mikroba yg ada dimana2 missal antigen Candida
PENDAHULUAN
• Di USA bayi2 baru lahir di skrining menggunakan assay TRECs (T cell
receptor excision circles) pd sel2 darah  mencari DNA yg terdelesi
selama penyusunan gen2 TCR pada sel2 T yg berkembang  gagal
menemukan DNA circle  ketiadaan perkembangan sel T
• Untuk dx severe combined immunodeficiency segera setelah lahir
agar bisa dikoreski tepat waktu dg transplantasi sel punca
hematopoietic
1.1 DEFEK PADA IMUNITAS BAWAAN
• Defek fagosit  infeksi kulit dan sal napas dg bakteri dan jamur
terutama Aspergillus dan Candida; abses yg dalam dan stomatitis oral
• Defisiensi sel NK
• Defek genetic pada jalur TLR  (TLR dan IFN tipe 1) infeksi pyogenic
berulang dan infeksi virus)
• Defek genetic pada jalur IL-12 dan INF-y  infeksi patogen
intraseluler khusunya infeksi mycobacteria
DEFEK AKTIVITAS MIKROBISIDAL
FAGOSIT: CGD
• Disebabkan mutasi pada komponen kompleks enzim phagocyte
oxidase (phox)
• 2/3 x-linked resesif, 1/3 autosomal resesif
• X-linked: mutasi pd gen yg mengkode 91-kD subunit alpha sitokrom
b558 (phox-91)  defek pd produksi anion superoksida (ROS pd
mekanisme mikrobisidal terutama neutrophil)
DEFEK AKTIVITAS MIKROBISIDAL
FAGOSIT: CGD
• Infeksi fungi dan bakteri intraseluler (Kaplan: ekstraseluler), spt
Staphylococcus (?), pada anak2; infeksi oleh Aspergillus bisa
menyebabkan kematian
• Banyak organisme yg memproduksi katalase  merusak H2O2
mikrobisidal yg diproduksi dari residual radikal oksigen reaktif 
masalah bagi pasien CGD
• Terjadi stimulasi kronis CMI  aktivasi makrofag yg dimediasi sel T &
formasi granuloma yg tersusun atas makrofag yg teraktivasi
DEFEK AKTIVITAS MIKROBISIDAL
FAGOSIT: CGD
• IFN-y dapat ++ transkripsi gen yg mengkode phox-91 dan stimulasi
komponen lain dari kompleks enzim phox
• IFN-y digunakan sbg terapi CGD x-linked di USA
DEFEK AKTIVITAS MIKROBISIDAL
FAGOSIT: LAD
• Kumpulan gangguan autosomal resesif
• Defek pd molekul adhesi leukosit dan endotel
• Kegagalan leukosit terutama neutrophil ke tempat infeksi 
menyebabkan periodontitis parah dan infeksi berulang lain, early in
life, tidak mampu membuat pus
DEFEK AKTIVITAS MIKROBISIDAL
FAGOSIT: LAD-1
• Autosomal resesif
• Infeksi bakteri dan jamur berulang + mengganggu penyembuhan luka
• Delayed umbilical cord separation + leukositosis
• Fungsi adhesi yg terganggu: adhesi ke endotel; agregasi dan kemotaksis
neutrophil; fagositosis; sitotoksiksitas yg dimediasi neutrophil NK, dan sel T
• Molekular:
Ketiadaan atau berkurangnya ekspresi beta2 integrin (heterodimer CD18 dan
CD11) akibat berbagai mutasi pd gen CD18
LFA-1 (CD11aCD18), Mac-1 (CD11bCD18), p150,95 (CD11cCD18)  berperan
dalam adhesi leukosit ke endotel dan pengikatan sel T ke APC
DEFEK AKTIVITAS MIKROBISIDAL
FAGOSIT: LAD-2
• Infeksi berulang dan leukositosis
• Retardasi mental dan pertumbuhan yg parah
• Ketiadaan sialyl Lewis X (ligan karbo tetrasakarida pd neutrophil dan leukosit
lain yg dibutuhkan untuk pengikatan ke E-selectin dan P-selectin pd endotel yg
teraktivasi)
• Mutasi GDP-fucose transporter yg bertanggung jawab untuk transport fucose
ke Golgi  tidak mampu menyintesis sialyl Lewis X  Defek pelekatan
leukosit ke endotel  ketiadaan leukocyte rolling  defek rekrutmen leukosit
ke tempat infeksi
• Berkontribusi untuk fenotipe grup darah Bombay  kurangnya fucosylated H
glycan  core pada antigen grup darah A,B,O
DEFEK AKTIVITAS MIKROBISIDAL
FAGOSIT: LAD-3
• Infeksi berulang dan delayed umbilical separation
• Butuh transfuse darah  juga defek pada agregasi platelet meskipun
hitung platelet normal
• Defek pada jalur inside-out signalling yg memediasi aktivasi integrin
yg dibutuhkan leukosit untuk mengikat erat ke endotel + defek
agregasi platelet
• Pada subset pasien, disebabkan mutasi pada gen yg mengkode
KINDLIN-3 (protein yg berikatan ke ekor sitoplasmik dari beberapa
integrin dan terlibat dalam signaling)
DEFEK PADA SEL NK
• Mutasi autosomal dominan pada gen yg mengkode faktor transkripsi
GATA-2  -- populasi precursor  kehilangan sel NK, juga monosit, DC,
sel B
• Mutasi autosomal resesif pada sebuah DNA helicase MCM4
(minichromosome maintenance complex component)  kehilangan sel
NK diikuti oleh insufisiensi adrenal + retardasi pertumbuhan
• Mutasi autosomal resesif pada CD16 (FcyRIIIa) (reseptor yg memediasi
antibody-dependent cell mediated [ADCC])  kehilangan fungsi NK yg
melampaui kehilangan fungsi ADCC  tapi dungsi CD16 pada sel NK
masih GJ  infeksi parah virus terutama herpesviridae dan
papilomaviridae
SINDROMA CHEDIAK-HIGASHI
• Autosomal resesif
• Infeksi berulang bakteri pyogenic, albinisme oculocutaneous parsial, infiltrasi berbagai
organ oleh limfosit non neoplastic
• Neutrofil, monosit, dan limfosit mengandung giant lysosomes
• Mutasi pada gen yg mengkode protein LYST yg meregulasi intracellular trafickking
lisosom  defek fusi fagosom-lisosom (++ kerentanan infeksi), defek formasi
melanosome pada melanosit (albinisme), abnormalitas lisosomal pada sel saraf (defek
saraf), defek platelet (perdarahan)
• Giant cell terbentuk di neutrophil selama maturasi  beberapa neutrophil mati secara
premature  leukopenia moderat
• Neutrofil yg bertahan hidup  penurunan kadar enzim lisosomal; defek pada
kemotaksis dan fagositosis
SINDROMA CHEDIAK-HIGASHI
• Fungsi NK sel terganggu akibat abnormalitas pada granula sitoplasmik
yg menyimpan protein yg memediasi sitotoksisitas
• Fungsi CTL bervariasi antar pasien
DEFEK PADA JALUR TLR, NF-KAPPA_B, &
IFN TIPE 1
• Mutasi TLR3  encephalitis herpes simplex
• Hampir smeua virus DNA membuat dsRNA yg dikenali TLR3
• Downstream (hilir) jalur sinyal sebagian besar TLR dan IL-1R melibatkan adaptor
MyD88, IRAK-4 dan IRAK-1 kinase  induksi proinflamasi tergantung NK-kappa_B
• Mutasi MyD88 dan IRAK-4  infeksi bacterial invasive pd early in life terutama
pneumococcal pneumonia (kalau di kemudian hari lebih ringan)
• TLR3 signalling menggunakan protein adaptor TRIF (sebagai ganti MyD88 dan
TBKI)  downstream (hilir) dari TRIF untuk mengaktifkan IRF3 dan NF-kappa_B
dengan jalur non kanonik
• Mutasi autosomal resesif TRIF atau autosomal dominan TRAF3 E3 ligase, atau
autosomal dominan gen yg mengkode TBKI  kerentanan encephalitis HSV
DEFEK PADA JALUR TLR, NF-KAPPA_B, &
IFN TIPE 1
• Mutasi UNC93B (protein yg berinteraksi dg TLR3,7,8, dan 9 endosomal
ketika mereka disintesis di RE dan membentu TLR tsb untuk dikirim ke
endosome)  penurunan pembuatan IFN tipe 1  ++ encephalitis
HSV
• TLR  Sekresi IFN tipe I  menagktifkan faktor transkripsi STAT1
• Mutasi STAT1  infeksi virus yg parah (encephalitis HSV)
• Kesimpulan: Mutasi pd gen2 yg mengkode TLR3/ gen yg
mempengaruhi lokalisasi dan signalling TLR3  ++ kerentanan
encephalitis HSV
DEFEK PADA JALUR TLR, NF-KAPPA_B, &
IFN TIPE 1
• Mutasi titik x-linked resesif kappa_B kinase y (IKKy) (a.k.a NF-kappa_B
essential modulator [NEMO]) yg diperlukan untuk aktivasi NF-
kappa_B)  anhidrotic ectodermal dysplasia with immunodeficiency
(EDA-ID)
• Diferensiasi struktur yg berasal dari ectoderm tidak normal; fungsi
ikun terganggu dalam beberapa cara; sinyal2 TLR dan CD40 tertekan
• Pasien menderita infeksi bakteri pyogenic berkapsul, patogen bakteri
intraseluler (mycobacteria), virus, dan jamur (Pneumocystis jiroveci)
DEFEK PADA JALUR IL-12/ IFN-y
• IL-12 disekresikan oleh DC dan makrofag
• Signaling IL-12R menstimulasi sintesis IFN-y oleh sel T (helper &
sitotoksik), sel NK
• Mutasi gen yg mengkode IL-12p40, IL-12Rβ, STAT1, dan IKKy/NEMO 
++ kerentanan spesies Mycobacterium (M. avium, M. kansasii, M.
fortuitum)
• Terminology MSMD (Mendelian Supceptibility to Mycobacterial
Disease) digunakan untuk gangguan ini
DEFEK PADA PERKEMBANGAN LIEN
• Autosomal Dominan (dan kadang sporadic) disebut dg Asplenia
kongenital  mutasi missense heterozigot NBX2.5 yg mengkode
sebuah faktor transkripsi
• Asplenia juga bisa disbebakan oleh mutasi pd gen2 yg mengendalikan
left-right laterality yg juga mempengaruhi organ2 lain
• Pasien asplenic congenital  infeksi bakteri berkapsul spt
Streptococcus pneumonia
DEFEK PADA PERKEMBANGAN LIEN
• Autosomal Dominan (dan kadang sporadic) disebut dg Asplenia
kongenital  mutasi missense heterozigot NBX2.5 yg mengkode
sebuah faktor transkripsi
• Asplenia juga bisa disbebakan oleh mutasi pd gen2 yg mengendalikan
left-right laterality yg juga mempengaruhi organ2 lain
• Pasien asplenic congenital  infeksi bakteri berkapsul spt
Streptococcus pneumonia
1.2 SEVERE COMBINED IMMUNODEFICIES
(SCID)
• SCID  Imunodefisiensi yg mempengaruhi baik imunitas humoral
maupun CMI
PENDAHULUAN
• SCID disebbakan oleh gangguan perkembangan limfosit T dg atau tanpa defek maturasi sel B;
Ketika tidak ada blockade pada perkembangan sel B maka defek humoral berasal dari ketiadaan
sel Th
• ++ infeksi pneumonia (Pneumocycstis jiroveci), meningitis, bakteremia)
• Pasien SCID:
Chickenpox  paru, liver, otak
CMV  reaktivasi dan menyebabkan pneumonia fatal
Anak2  diare persisten dan malabsorpsi krn infeksi rotavirus, CMV, Cryptosporidium, dan Giardia
lamblia; kena penyakit dari vaksin virus hidup yg (chickenpox, measles, mumps, rubella, rotavirus)
Ruam kronis yg dikelirukan sbg infeksi  graft-versus-host reaction  sel T maternal masuk ke
fetus tetapi tidak di rejek & beraksi melawan jaringan bayi
50% autosomal resesif, sisanya x-linked
• Mutasi2 pada gen yg terlibat dalam
langkah2 perkembangan limfosit
dapat menyebabkan SCID
DEFEK PADA PERKEMBANGAN EPITEL
TIMUS: SINDROMA DiGEORGE
• Kegagalan komplit atau parsial thymic anlage  defek maturasi sel T
• Penyebab paling banyak pada anak: Sindroma DiGeorge
• Malformasi kongenital yg menyebabkan defek perkembangan timus
dan glandula parathyroid  hypoplasia atau agenesis timus
(defisiensi maturase sel T  imunodefisiensi); ketiadaan parathyroid
(abnormalitas homeostasis kalsium dan kedutan otot [tetani]);
abnormalitas perkembangan PD besar; deformitas wajah
• Paling banyak adalah delesi di regio kromosomal 22q11, pd tikus di
gen2 yg mengkode faktor transkripsi T-box-1 (TBX1)
DEFEK PADA PERKEMBANGAN EPITEL
TIMUS: SINDROMA DiGEORGE
• Sel T perifer tidak ada atau berkurang
• Sel2 tidak merespon activator sel T polyclonal atau reaksi MLR (Mixed
Leukocyte Reaction)
• Kadar antibodi biasanya normal, tetapi menurun pada pasien yg parah
• ++ infeksi mycobacteria, virus, dan jamur
• Dapat dikoreksi dengan transplantasi timus fetal atau sumsum tulang
 tx tersebut biasanya tidak diperlukan karena fungsi sel T akan
membaik dengan usia pada sebagian besar pasien (biasanya usia 5
tahun)  jaringan timus residual atau situs ekstratimus yg melakukan
fungsi maturasi sel T
DEFEK PADA PERKEMBANGAN EPITEL TIMUS:
DEFEK JALAN KELUAR SEL T DARI TIMUS
• Mutasi pada CORONIN1A yg mengkode protein yg meregulasi
sitoskeleton aktin  defek egress sel T matur dari timus
• Mutasi homozigot gen MST1 yg mengkode serine/threonine protein
kinase  kegagalan sel T untuk emigrasi dari timus dan kehilangan sel
T naif di sirkulasi
Infeksi bakteri dan virus berulang; limfoma akibat EBV
Beberapa pasien: epidermodysplasia verruciformis (penyakit manusia
pohon) akibat infeksi HPV (kutil dan Ca kulit) + defek imun humoral pd
pasien dg penurunan jumlah sel B dan hipogammaglobulinemia
DEFEK PADA METABOLISME NUKLEOTIDA:
Defisiensi Adenosine Deaminase (ADA)
• Penyebab SCID autosomal resesif paling banyak; akibat mutasi gen
ADA
• ADA berfungsi pada jalur sintesis purin dan katalisis ireversibel
deaminasi dari adenosin menjadi inosine dan 2’-deoxyadenosine
menjadi 2’deoxyinosine
• Akumulasi deoxyadenosine dan deoxyadenosine triphosphate (dATP)
 efek toksik  menghambat sintesis DNA
• Limfosit kurang efisien dalam mendegradasi dATP sehingga
maturasinya sensitive thd defisiensi ADA
DEFEK PADA METABOLISME NUKLEOTIDA:
Defisiensi Purine Nucleoside Phosphorylase (PNP)
• PNP adalah enzim yg terlibat dalam katabolisme purine
• Katalisasi inosine – hypoxantine dan guanosine – guanin
• Defisiensi PNP  akumulasi deoxyguanosine dan deoxyguanosine
triphosphate  efek toksik pd limfosit imatur terutama sel T
• Anemia hemolitik autoimun dan penurunan neurologis progresif
DEFEK PADA METABOLISME
NUKLEOTIDA: RETICULAR DYSGENESIS
• Mutasi autosomal resesif pada gen AK2 yg mergulasi kadar ADP 
peningkatan precursor limfoid dan myeloid
• Ketiadaan sel T, sel B, dan kebanyakan sel myeloid termasuk
granulosit
SCID X-Linked
• Mutasi pd gen2 yg mengkode common γ (γ ) chain yang dimiliki
c

bersama oleh reseptor untuk IL-2, IL-4, IL-7, IL-19, dan IL-15
• Ketidakmampuan IL-7 yg menggunakan rantai γ untuk signaling
c

stimulasi pertumnuhan timosit imatur

• IL-15R  Dibutuhkan untuk perkembangan sel NK
• Kegagalan maturase sel T, sel NK  pengurangan jumlah sel T matur
dan sel NK
• Sel B biasanya normal atau meningkat, tetapi tetap imunodefisiensi
humoral karena kurangnya Th untuk produksi antibodi
Mutasi Autosomal Resesif pada Komponen
Signaling Sitokin
• Secara klinis identic dg SCID x-linked, tetapi penurunannya autosomal
resesif
• Mutasi yg mempengaruhi rantai alpha IL-7R atau JAK3 kinase 
berhubungan dengan rantai γ yg diperlukan untuk signaling reseptor
c

ini
• Mutasi pada rantai IL-7Ralpa  defek pada perkembangan sel T tetapi
sel NK normal karena signaling IL-15 tidak terpengaruh; jumlah sel B
normal
SCID AKIBAT DEFEK PADA REKOMBINASI V(D)J
DAN PRE-TCR CHECKPOINT SIGNALING
• Ketiadaan rekombinasi V(D)J  kegagalan eskpresi pre TCR dan pre
BCR + blockade perkembangan sel T dan sel B
• Mutasi gen RAG1 atau RAG2 (mengkode protein yg memediasi
cleavage step selama rekombinasi V(D)J
• Mutasi gen ARTEMIS (mengkode endonuclease yg menyelesaikan
coding-end hairpins selama rekombinasi V(D)J)
• Mutasi2 tersebut pada anak dapat menyebabkan ketiadaan sel T dan
sel B + imunitas tertekan sangat parah
SCID AKIBAT DEFEK PADA REKOMBINASI V(D)J
DAN PRE-TCR CHECKPOINT SIGNALING
• Mutasi pada gen yg mengkode DNA-dependent protein kinase (DNA-
PK) dan DNA LIGASE 4 (protein yg terlibat pada double-stranded
break repair atau nonhomologous end joining DNA)
• Defek genetic pada proses end-joing  ++ sensitivitas seluler thd
radiasi; microcephaly, dismorfisme wajah, defek perkembangan gigi
SCID AKIBAT DEFEK PADA REKOMBINASI V(D)J
DAN PRE-TCR CHECKPOINT SIGNALING
• Autosomal resesif lain:
• Mutasi gen yg mengkode CD45 fosfatase (regulator posititf Src family
kinase seperti Fyn, Lck, dan Lyn)
• Mutasi pada rantai δ atau ε CD3; pada rantai CD3-associated ζ
•  defek signaling pre-TCR dan menyebabkan blockade pada
perkembangan sel T αβ
SCID AKIBAT DEFEK PADA REKOMBINASI V(D)J
DAN PRE-TCR CHECKPOINT SIGNALING
• Mutasi homozigot pada gen yg mengkode regio konstan rantai alpha
TCR (TCRα)  ++ rentan infeksi VZV dan EBV, autoimun dan fitur2
atopi
• Fitur klinis: eosinophilia, vitiligo, eczema, alopecia areata, anemia
hemolitik autoimun, dan adanya autoantibodi lainnya
• Disregulasi imun mencerminkan ketiadaan sel Treg; satu2nya jenis sel
T yg ada pd bayi dg penyakit ini adalah sel γδ
SCID AKIBAT DEFEK PADA REKOMBINASI V(D)J
DAN PRE-TCR CHECKPOINT SIGNALING
• Mutasi autosomal resesif LCK (tyrosine kinase penting yg terlibat pada
signaling pre-TCR dan TCR)  SCID dengan defisiensi sel T, Treg
rendah, infeksi berulang, fitur2 disregulasi imun
SCID AKIBAT DEFEK PADA REKOMBINASI V(D)J
DAN PRE-TCR CHECKPOINT SIGNALING
• Mutasi hipomorfik gen RAG atau ARTEMIS  Omenn syndrome 
Penurunan pembuatan sel T dan B; imunodefisiensi; autoimun;
manifestasi alergi
• Secara fenotip erbeda dg SCID  abnormalitas rasio rendah Treg dan
sel T efektor  imunodefisiensi pd sindroma ini disertai dg aktivasi
imun yg berlebihan dan autoimunitas
DEFEK PADA SELEKSI POSITIF SEL T: BARE
LYMPHOCYTE SYNDROME
• Defisiensi molekul MHC kelas II  bare lymphocyte syndrome/
sindroma limfosit telanjang  eskspres sedikit atau tidak ada samsek
dari HLA-DP, HLA-DQ, atau HLA-DR pada sel B, makrofag, DC & gagal
mengekspresikan molekul MHC pada respon thd IFN-y
• Autosomal resesif
• Molekul MHC kelas I dan beta-2 mikroglobulin normal atau sedikit
menurun
• Mutasi pada gen yg mengkode protein yg meregulasi transkripsi gen
MHC kelas II: RFX5 atau CIITA  penurunan ekspresi molekul MHC
kelas II dan kegagalan APC untuk mengaktifkan sel T CD4+