Konjenital Adrenal

Hiperplazi
Erişkinlik/Gebelik
Dr. Özlem Turhan İyidir
Başkent Üniversitesi
European Journal of Endocrinology (2021) 186
J Clin Endocrinol Metab, November 2018, 103(11):1–46
• 21OHD-KAH sağlıklı popülasyona göre x5 ölüm
riski
• En sık mortalite nedeni—Adrenal KRİZ
• ↑ KVS mortalite/↑Metabolik morbidite
• HT, Obezite, İnsülin Direnci
• Kısa boy
• İnfertilite—Her iki cinsiyet için

Çoğu glukokortikoid replasman

titrasyonu ile ilişkili
İnfertilite, ko-morbidite, Hayat
kalitesi
 Glukokortikoid tedavisi

Hiperandrojenemi
Kortizol Replasmanı
Kontrolü

Kortizol-eksik replasman Kortizol-fazla replasman

• Adrenal Kriz • Cushingoid görünüm
• Kr Kortizol eksikliği • Kilo alma
semptomları • Santral obezite
• Cilt Hiperpigmentasyonu • Metabolik Sendrom
Hiperandrojenemi • Osteoporoz
• Hirsutism, Akne • Uykusuzluk
• Menstrüel düzensizlik
• Erkek tipi kelleşme
• İnfertilite
• TART
European Journal of Endocrinology (2021) 186
Tedavi
• Hiperandrojenemi ve
hiperkortizolemi arasında denge
sağlanmalı—ZOR
• 17OHP düzeyi normalize etmeye
çalışmak—FAZLADAN TEDAVİ
• Erişkinde HC önerilen tedavi
şekli ancak uzun etkili GC
kullanılabilir—KONSENSUS YOK
• Randomize kontrollü çalışmalar
yok
 • Uyum problemleri ve
hiperandrojenimiyi baskılamak için
uzun etkili GC’ler tercih ediliyor
• Uyum daha iyi olabilir
Fark yok • Hiperandrojenimiyi azaltmak için
suprafizyolojik dozlar gerekir
• Yan etkiler benzer, Prednisolon ile
osteoporoz daha fazla

Journal of the Endocrine Society;3(6):2019

Tedavi

• 42 hasta prednisolon vs 27 hasta HC

• Hasta uyumu açısından fark yok
• Fiziksel/sosyal fonksiyon ve genel sağlık
skorları HC’da daha iyi
• Tedaviye uyum hayat kalitesinde en önemli
faktör.
Clin Endocrinol (Oxf). 2022 Jan 7.
Ters sirkadiyen doz
• Daha çok erişkinlerde tercih edilen tedavi şekli
• İki geniş kohort çalışmasından erişkin KAH hastalarının yarıdan fazlası GKK
dozunu gece alıyor.
• Ancak hastaların yarısından azında optimal biyokimyasal kontrol var
• Metabolik yan etkiler var
• Androjenleri azaltmada faydalı ama kortizol fazlalığı var
• Deksametazon düşük kemik kitlesi/yüksek BMI
 Endikasyon Pros Cons
Hidrokortizon Tercih edilen GK Metabolik/KVS ve Kısa yarı-ömür
Kemik üzerine en Günde 3 defa
iyi etki alınmalı, gece
boyunca adrenal
androjen
supresyonu
yapılamaz
Prednisolon Menstruel Daha uzun yarı HC’a göre
siklus/fertilite ömür, daha iyi metabolik/KVS ve
insüksiyonu /hasta hasta uyumu kemik etkisi daha
uyumu kötü
Deksametazon Fertilite Güçlü adrenal Metabolik/kemik
insüksiyonu/TART supresyon, uzun üzerine yan etki
tedavisi yarı ömür, günde yüksek, plasentayı
tek doz geçer
 Total günlük doz Doz sıklığı
Hidrokortizon 15-25 mg 2-3
Prednison 5-7.5 mg 2
Prednisolon 4-6 mg 2
Metilprednisolon 4-6 mg 2
Kronokort 15-25 mg 2 (2/3 gece 23, 1/3 sabah 7
Deksametazon 0.25-0.5 mg 1
Fludrokortizon 0.05-0.2 mg 1

Endocrine Reviews, 2022, Vol. 43, No. 1, 91–159

Nihai tedavi kararı, izleyen hekimin
klinik tecrübesi ve hastanın
ihtiyaçlarına göre belirlenir
Paraventriküler
nükleus CRH↑

Ön Hipofiz CRF1 reseptör antagonistleri

Crinecerfont, Tildacerfont

ACTH↑

Enzim blokerleri

Kortizol Hidrokortizon granülleri

Eksikliği Hidrokortizon tablet
Modified-release Hidrokortizon (Plenadren,
Hiperandrojenemi Efmody)
Hidrokortizon pompası
Androjen Hedef Androjen reseptör antagonistleri
Dokular
• Yıllık fizik muayene
• KB, BKİ, Cushingoid görünüm
• Optimal biyobelirteçler ve hedefler
YOK
• Kadınlar için androstenedion
/Testosteron
• Fludrokortizon dozu kan
basıncı/PRA/Serum potasyum düzeyi
• Normal 17OHP düzeyleri—FAZLA
TEDAVİ
Tükürükte LC-MS/MS
yöntemi ile A4 ve 17OHP
bakmak KAH hastalarının
tedavi monitorizasyonunda
iyi bir alternatif olabilir

Clinical Endocrinology. 2022;1–7

Örnek Değişken Hedef

Serum Androstenedion Yaş/cins için normal değerler

Testosteron Yaş/cins için normal değerler

SHBG

DHEAS Düşük/baskılı; hastalık kontrolü için iyi bir belirteç değil, kompliyansı değerlendirme

17OHP Normalin Üst limiti /400-1200 ng/dl (12-36 mmol/L)

ACTH hastalık kontrolü için iyi bir belirteç değil, normal değerler fazla tedavi göstergesi

Androstenedion Sağlıklı kadın<2

/testosteron KAH kadın >4 testosteron çoğu adrenal kaynaklı
Sağlıklı erkek<0,2
KAH erkek >0,5 testosteron çoğu adrenal kaynaklı
KAH erkek >1 ve FSH/LH baskılı, testosteron adrenal kaynaklı, hastalık kontrolü kötü

11-OH C19 steroidler Kullanımı henüz yaygın değil

Tükrük Androstenedion Yaş/cins için normal değerler

17OHP Normalin Üst limitinin x3’na kadar

Klinik Senaryo GK yönetimi
Evde
Majör hastalık/yüksek ateş GK dozu x3 Düzenli KH tüketimi
20 mg x3 HC ve rutin doz GK
Gastroenterit ve ishal GK dozu x3 Sıvı alamıyorsa IV steroid için
ve/veya kusma 10-20 mg x3 HC ve rutin GK acil servis
İlaçtan sonraki 1 sa içinde
kusulursa doz yeniden
Tekrar kusma varsa IV steroid
Minör hastalık/subfebril ateş GK x2
10 mg HCx3 ve rutin GK
Prosedürler
Majör cerrahi 50-100 mg IV HC, 6 saatte bir 2-3 günde doz azalt rutine dön
100-200 mg HC
Kısa cerrahiler Genel anestezi öncesi 50-100 mg
HC
Kolonoskopi Laksatif öncesi GKx2 veya x3
Veya laksatifle beraber 50-100
mg HC
Klinik Senaryo GK yönetimi
Prosedürler
Dental Cerrahi Cerrahi 1 sa öncesi ekstra sabah
dozu

Sedasyon gerektirmeyen minör Ek doza gerek yok

cerrahiler

Acil durumlar 1000 ml SF ilk 1 saatte, ihtiyaca Kardiyak monitorizasyon

göre sıvı hızı 1. saatten sonra Gerekirse antibiyotik
değişebilir Klinik duruma göre hızla doz
Hipoglisemi için Dekstroz azaltma

100 mg HC bolus, 6 saatte bir 60

mg HC

Endocrine Reviews, 2022, Vol. 43, No. 1

Gonadal disfonksiyon
• Fertilite her iki cinsiyet için de azalır
• ↑adrenal androjenler ve androjen prekürsörleri
• Polikistik overler/ ovaryan adrenal rest tümörler
• Yetersiz GK tedavisiMid-foll fazda artan progesteron (mini-pill
etkisi)
• Anatomik bariyerler
• Psikoseksüel faktörler
Artmış progestinler
• Adrenal steroid öncüllerindeki artış menstruel düzensizliklere neden olabilir.
• Adrenal androjenler follikül gelişimi/ovulasyonu baskılar
• Progesteronservikal mukusu kalınlaştırır/implantasyonu zorlaştırır
• Progesteron gonadotropinler üzerine etkisi (LH pulse sıklığı/amplitidü
azalır)
• Folliküler fazdaki progesteron <2 nmol/L olması hedeflenmeli
• Suprafizyolojik GK
• Az ve Fazla tedavi arasındaki DENGE!

European Journal of Endocrinology (2021) 184, R85–R97

 Ovarian rest tümörler
• TART’a göre daha nadir, literatürde vaka
bildirimleri (yaklaşık 20 kadar)
• USG ile tespit edilmeleri zor, MR-PET, selektif
venöz örnekleme
• Adreno-genital primordium, ortak emriyonik
orijin
• Adrenal doku testis/overlerde kalabilir
• Kronik ACTH uyarısı ile adrenal rest hücrelerinde
proliferasyon
• Standart tedavi önerisi yok, cerrahi? Kısa süreli
DMT tedavisi?
Gynecological Endocrinology, 34:8, 644-646
Anatomik/Psikososyal/Psikoseksüel nedenler
• Ürogenital cerrahi sonrası komplikasyonlar;
vaginal stenoz
labial veya introital skar,
Klitoral sensitivite azalması
Seksüel fonksiyon kaybı
Üretra-vajinal fistül
 İdrar inkontinansı
• Kadınların 1/3’ü sekse ilgi duymuyor.
• Psikososyal adaptasyon/başetme stratejilerinde yetersizlik
• Partner bulamama /Anne olmayı isteme daha az
• Genital görünüm/ seksüel memnuniyet ilişkisi kadınlarda daha kötü
Endocrinol Metab Clin North Am. 2019 Sep;48(3):619-641
 Çocuk sahibi olma sıklığı
Çocuk sahibi olma yaşı
Çocuk sayısı
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2021, Vol. 106, No. 2
Prekonsepsiyon
• Konsepsiyonun sağlanması ve gebeliğin idamesi için optimal doz GK ve
MK tedavi
• Olası KAH çocuk doğurma riski
• Genelik sırasında gerektiğinde (hiperemezis-doğum) GK için stres dozu
• Progesteron <2 nmol/L
• Folliküler fazda (siklusun 2-8. günleri) progesteron ölçülüp Prednizolonun 8
saatte bir vermek
• Renin normal olsa bile Fludrokortizon eklemek (aldosteron yolağından gelen
fazla progesteronu azaltmak)
• Ovülasyon indüksiyonu, IVF gibi yardımcı üreme teknikleri
Clinical Endocrinology (2009) 70, 833–837
Genetik
• Otozomal resesif, 1/10.000 - 1/15.000
• Taşıyıcılık yaklaşık %2
• Anne-baba taşıyıcı ve bir etkilenmiş çocuk—2. çocuk %25 KAH,
• Anne KAH ve baba taşıyıcı, risk %50
• Genotip-fenotip uyumu var, genotip hastalığın şiddetini belirler
• Etkilenmiş anne veya baba/ her iki ebeveyn ciddi mutasyon için heterozigotsa—
perinatal tanı önerilmeli
• Perinatal tanı—amniyosentez/koryon villus örneklemesi
• Preimplantasyon embriyoda genetik inceleme
• Anne plazmasında fetal DNA– 5. haftada-pahalı/yaygın değil
Prenatal Tedavi

• Amaç etkilenmiş kız bebeklerde virilizasyonu engellemek

• Eksternal genitalya virilizasyonu 6-7. gebelik haftalarında başlıyor
• Tedavi bu haftadan önce verilirse etkin
• Prenatal tanı (10-11. haftada, CVS ile) konulursa terme kadar
• 20 µg/kg/gün maximum 1.5 mg/gün, DMT, plasentayı geçmeli!
Fetal Güvenlik
• Veriler Retrospektif, vaka-kontrol, sayı az
• Yarık damak-dudak riski 1.41
• Düşük doğum ağırlığı, orta hat defektleri, stroke benzeri tablo
• Kognitif etkiler tartışmalı
• Dex-DNA metilasyonu üzerine etkileri- kognitif etkiler?
• MRI amigdalada genişleme, beyaz cevher değişiklikleri
• Genç erişkinlikte glukoz/lipid metabolizmasına etkiler

Endocrine Reviews, 2022, Vol. 43, No. 1, 91–159

J Clin Endocrinol Metab. 2020 Aug; 105(8): dgaa340.
 Kah olmayan çocuk için etik problem
NET ÖNERİ YOK
SPESİFİK TEDAVİ PROTOKOLÜ ÖNERİSİ YOK
TEDAVİ DENEYSEL, SADECE YETKİN KLİNİKLER UYGULAMALI
Mutlaka hasta onamı alınmalı

J Clin Endocrinol Metab 103: 1–46, 2018

Gebelik
Gebelik-İzlem
• Plasentayı geçmeyen GK tercih edilmeli
• (hidrokortizon, prednisolon, gerekirse fludrokortizonla kombine)
• 3. Trimesterde %20-40 doz artışı gerekebilir
• Standart bir takip kriteri yok, klinik ile takip
• Fazla tedavi—gestasyonel diyabet, HT, fazla kilo alımı , ödem
• Eksik tedavi---hiperemezis, adrenal kriz riski
• Steroid hormon düzeyi takip etmek anlamlı değil
• Doğum başlayınca 50 mg HC, 6 saatte bir tekrarla
• C/S öncesi 50 mg HC
Endocrinol Metab Clin N Am 48 (2019) 619–641
Kardiyovasküler ve Metabolik Morbidite

• İngiltere ve İsviçre’de KAH hastaları daha obez

• Amerika’da sağlıklı popülasyondan fark yok
• Abdominal yağlanma/visseral adiposite daha fazla
• Erişkinlerin %20’sinde metabolik sendrom var
• HOMA-IR skoru daha yüksek
• KB için erişkinde farklı sonuçlar var, bir sonuca varmak zor
• Karotis Intima Media erişkinlerde az sayıda çalışmada kontrole göre farklı değil

J ClinEndocrinol Metab. 2018;103(11):4097-4103

Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2020 Jun;27(3):155-161.
 Kemik Sağlığı

• Kemik Mineral yoğunluğu azalıyor

• Yüksek doz ve uzun etkili GK ile düşük Kemik yoğunluğu ilişkili
• Özellikle adölesan dönemde yüksek doz GK, düşük KMY
• Ergenliğe geçişte bazal KMY ölçümü ve erişkinlikte izlemi

Clin Endocrin (Oxf) 2020 Apr;92(4):284-294

Front. Endocrinol. 11:493.
  BMI normal aralıkta kalacak şekilde
yaşam tarzı değişiklikleri
 Genel popülasyona benzer sıklıkta
kardiyak ve metabolik hastalık izlemi
 Uzun süre yüksek dozda GK alanlarda
veya frajilite kırığı olanlarda KMD
izlemi

J Clin Endocrinol Metab, November 2018, 103(11):1–46

Beyin
• Androjenler/glukortikoidler beyin gelişimi ve fonksiyonlarını
etkileyebilir
• Anksiyete, depresyon, alkol bağımlılığı, intihara eğilim KAH’da daha
sık.
• Küçük çalışmalarda beyin hacminde azalma
• Gerektiğinde psikiyatri konsültasyonu unutulmamalı

Endocrine Reviews, 2022, Vol. 43, No. 1