Romatoid Artrit

Dr. Murat TAŞÇI

 Romatoid Artrit (RA) Tanım

● Sinovyal membranın inflamasyonu ve hiperplazi ile karakterize

● Periferal eklemleri etkileyen
● Kronik
● İnflamatuvar
● Sistemik
● Otoimmün bir hastalıktır.
Prevalans
• Dünya prevalansı yaklaşık olarak %0.5 ─ %1 arasında değişmektedir.
— Ülkemizdeki RA prevalansı: %0.22 ─ %3.7
— Dünya çapında 165 milyondan fazla insanı etkiler.

• Dünya mortalite sebeplerine bakıldığında, RA 1990 yılında 27.800 ölüme neden olmuşken bu
rakam 2013 yılında 38.100’e ulaşmıştır.

• Hastalık her yaşta başlayabilmekle birlikte, çoğunlukla 35 ─ 50 yaş arasında görülür.

• Kadınlarda, erkeklere oranla 3 ─ 4 kat daha sık rastlanmaktadır.

— Tahmini yıllık insidans kadınlarda 100.000’de 40 iken, bu oran erkeklerde yarısına kadar
düşmektedir.
Seroloji
• Meta analizlerde RA’lı hastaların %67’si anti-CCP antikorları (ACPA) pozitif çıkmışlardır.
• ACPA pozitifliği, RF pozitifliği ile koreledir

• Seronegatif RA, hem ACPA hem de RF negatif olmalıdır.

• RA hastası olmayan kişilerdeki ACPA antikorlarının varlığı, ileri dönemde RA gelişimi açısından
çok belirgin bir risk faktörüdür.

• ACPA (+) hastalarda prognoz daha kötüdür.

Risk Faktörleri
• RA etyolojisi tam olarak bilinmemektedir. Ancak genetik, epigenetik ve çevresel faktörler
birbirleriyle etkileşerek RA gelişimine zemin hazırlar.

• Hastalığın belirtilerinin ortaya çıkabilmesi için bunlardan her birinin katkısı gereklidir. Tek
başına hiç biri yeterli değildir.

• RA’nın heterojen bir hastalık olması kısmen genetik faktörlerle açıklanabilir. Farklı gen
kombinasyonları farklı kişilerde farklı sonuçlar doğurabilir. Bu anlamda gen kombinasyonları
hastalığın şiddeti ve tedavi cevabını etkileyebilmektedir. (örn. anti-TNF tedavisine cevapsızlık)
Risk Faktörleri
Kalıtımsal
• RF’nin keşfinden kısa bir süre sonra RA’nın ailesel agregasyonu
kanıtlanmıştır.
• Ailesel çalışmalara göre birinci derece akrabalarında RA olan
kişilerde RA gelişme riski 2 ─ 4 kat daha yüksektir.

• Aile ve ikiz çalışmalarında kalıtım gösterilmiştir.

─ Monozigot ikizlerde konkordans %12.3 ─ %15.4 arasında iken bu
rakam dizigotik ikizlerde %3.5’e düşmektedir.
Risk Faktörleri
Genetik
• Genom çalışmaları da hastalığa yatkınlıkta immünoregülatör
faktörlerin etkili olduğunu göstermiştir.
• Genetik faktörlerin etyolojide %50 ─ %60 oranında etkili olduğu
düşünülmektedir.
• 6. kromozomda MHC bölümünün içinde bulunduğu HLA
lokusundaki polimorfizmler, RA’ya dair genetik yatkınlığın en
büyük kaynağıdır.
─ MHC molekülleri oto- ve yabancı antijen sunumunda kritiktir.

• HLA lokusu polimorfizmleri, genel RA genetik yatkınlığın %30 ─

%50‘sini oluşturmaktadır.
Human Leukocyte Antigen (HLA)

● Human Leukocyte Antigen (HLA),

insanlarda Major Histocompatibility
Complex (MHC) proteinlerini kodlayan bir
gen kompleksidir.
● İnsanlarda MHC, 6. kromozomun kısa
kolunda 3500 kb’lık büyük bir DNA
segmentidir. Class I, II ve III’ten oluşur.
● MHC moleküllerinin varyasyonu ve
polimorfizm özelliğinin, bireylerin mikrop
çeşitliliğiyle başedebilmesi için oluştuğu
düşünülmektedir.
MHC Molekülleri
● MHC molekülleri, antijenlerin T lenfositlerine sunulması için gereklidir. Bu proteinlerin bir
hücredeki ekspresyonu, bu hücrelerde yabancı bir antijen olup olmadığının T hücreleri
tarafından tanınmasını sağlar.
● MHC moleküllerinin ekspresyonu, doğal ve adaptif immünite yanıtları sırasında üretilen
sitokinler tarafından artar.
● Class I molekülleri, tüm çekirdekli hücrelerde eksprese edilirken Class II molekülleri ise sadece
dendritik hücreler, B lenfositler, makrofajlar ve bir kaç başka hücre tipinde bulunmaktadır.
● Class I-bağımlı CD8+ sitotoksik T lenfositleri (CTL), intraselüler mikroorg. enfekte hücreler (virüs
gibi) ile tümörlerin yok edilmesini sağlar.
● Class II-bağımlı CD4+ yardımcı T lenfositler (TH), antijen sunan daha az çeşit hücreyi tanır.
Romatoid Artrit ve MHC İlişkisi
● RA ile ilişkili daha bir çok polimorfizm tespit edilmiştir (örn. Tirozin fosfatazı PTPN22, CCr6,
FCRL3, CTLA4, STAT4, TNF).
● Ancak genetik etkinin %40’ını MHC Class II gen lokusu oluşturur.
● RA yatkınlığı, HLA-DR1 ve HLA-DR4 alelleri ile en çok ilişkilidir.

● Ortak Epitop Teorisi :1986’da Gregersen ve ark. RA hastalarının HLA-DRB1 genindeki ortak
amino asit sekanslarını (molekülün beta zincirinde 70’ten 74’e kadar olan aa
dizilimleri :QKRAA, QRRAA veya RRRAA) tespit etmişlerdir
● Ortak epitopun hastada bulunması hem hastalığını riskini arttırır, hem de daha ağır
seyretmesine neden olur. RA’da ortak epitopların etkisi farklı modellerle açıklanmaktadır
Risk Faktörleri
Çevresel Faktörler
● Sigara
─ En iyi araştırılmış risk faktörü
─ HLA-DR4 alel yatkınlığı olan hastalarda, RA riskini arttırır
─ HLA-DRB1 aleli ile sigara kullanımı, sinerjik olarak ACPA oluşum riskini yükseltir.
─ Kadınlarda 1.3, erkeklerde ise 2 kat riski arttırır
─ Kuzey Avrupa popülasyonlarında sigara kullanımının genotiple etkileştiği
gösterilmiştir
─ Sigara kullanımı, akciğerdeki proteinlerin sitrülinasyonunu, yeni antigen epitop
oluşumunu ve dolayısıyla anti-CCP oluşumunu arttırıp yatkınlığı olan kişilerde
ACPA’ların oluşmasına zemin hazırlayabilir. Bu da immün hiperaktiviteye sebep
olabilir.

● Hava kirliliğine maruziyet

─ Pulmoner ve diğer bariyer dokulardaki çevresel stres etkenleri, peptidil arginin
deiminaz tip IV (PADI 4) üzerinden posttranslasyonel modifikasyonları
tetikleyebilir. Böylece mukozal proteinlerin sitrülinasyonunda kantitatif ve
kalitatif değişikliklere sebep olabilir.
Risk Faktörleri
Çevresel Faktörler
● Bakteri ve Virüsler
─ Enfeksiyöz ajanlar (bakteriler, virüsler,
mikobakteriler, mikoplazma ve diğer patojenler)
ve prodüktleri RA ile ilişkilidir.
─ Moleküler mimikri
─ Enfeksiyon sırasında oluşan immün kompleksler,
RF indükisyonunu tetikleyebilir.
─ Periodontal hastalıklar: Porphyromonas
gingivalis, memeli proteinlerinin sitrülinasyonunu
düzenleyen PADI4 proteinini eksprese eder.
─ Gastrointestinal mikrobiyom
Risk Faktörleri
Diğer Faktörler
● Obezite
● Hormonlar
─ Kadınlarda daha yüksek görülme oranı

─ Gebelik sırasında >%50 RA hastası kadının hastalık aktivitesi belirgin

olarak geriler ve %50 ─ %75’i de spontan remisyona girer.

● Yaşlanma
Patogenez

● RA, bir çok faktörün bir araya gelmesi ile ortaya

çıkan bir hastalıktır. Patogenezinde hem hümoral
hem de hücresel immün sistemi rol oynamaktadır.
● Çevresel faktörler, epigenetik modifikasyonlar ve
yatkınlık genlerinin sonucunda post-transkripsiyon
regülasyonunda bozukluklar meydana gelir.
● Bu da, kişilerin sitrüline olmuş peptidlerin ortaya
çıkmasına ve immün toleransın kaybolması
sonucunda anti-CCP (anti-Cyclic Citrullinated
Peptide, sitrülinlenmiş peptid antikoru)
oluşumuna sebep olur.
Patogenez
● Patojen T ve B hücreleri bu sitrüline proteinleri tanımaya
başlar; onlara karşı T hücre ve antikor yanıtı gelişir. Sekonder
lenfoid organlar veya kemik iliğinde gelişen bu ACPA (Anti-
Citrullinated Protein Antibody: anti-CCP ve rheumatoid
faktör RF) yanıtı, T ve B hücreleri tarafından tanınır ve
eklemlerde inflamatuar yanıt gerçekleşir.
● Bu modifiye (sitrülinlenmiş) self proteinler eklemlerde
bulunuyorlarsa, T hücreleri ve antikorlar eklemlere saldırır.
● TH17 ve TH1 hücreleri sitokin salgılamaya başlayarak
lökositleri eklemlere çeker; sinoviyal hücreleri kollajenaz ve
diğer enzimleri üretmeye teşvik eder.
● Bu da progresif olarak kıkırdak ve kemik tahribatıyla
sonuçlanır. Eklemlerdeki kronik immün yanıt, sinoviyumdaki
üçüncül lenfoid organların formasyonuna ve lokal
inflamatuar reaksiyonun yayılmasına sebep olur.
Sitrülinasyon ve Romatoid Artrit
● Sitrülinasyon, normal durumlarda ölmekte olan
hücrelerde görülen fizyolojik bir süreçtir ve bu
hücreler immün sistemle karşılaşmazlar.
● Ancak klerens yeterli olmazsa, peptidilarginine
deiminaz (PAD) enzimleri ve sitrüline proteinler
ölmekte olan hücrelerden sızar ve immün sistemle
temasa geçerler.
Sinoviyum
• Sinoviyumu olan eklemlerin inflamasyonu
RA’daki en önemli olaylardan biridir.

• Fibröz eklem kapsülünü saran ince bir zar olan

sinoviyum ile eklem kapsülü, kıkırdak ve kemik
arayüzündeki iskelet dokularına tutunur.

• Sinoviyum iki tabakadan oluşur:

— İntima: Yüzeysel hücre katmanıdır. Özelleşmiş
makrofajlar (Tip A hücreler) ve fibroblastlardan
(Tip B hücreler) oluşur. Gevşek yapılı ve
avaskülerdir. Bir yada üç tabaka hücreden
oluşur, ve bazal membranı bulunmaz.
— Subintima: Sinovyumun alttaki göreceli olarak
asellüler dokusudur. Kollajenöz ekstrasellüler
bir matriks içinde kan ve lenfatik damarlar ile
yerleşik fibroblastlar ve infiltre eden hücreleri
içerir.
Sinoviyum

● Çevresel ve genetik faktörlerin sonucunda, RA gelişiminin

erken evresinde posttranskripsiyonel regülasyon ve self
protein sitrülinasyonu meydana gelir.
● PAD enzimi, arginin içeren ekstrasellüler proteinleri
sitrüline eder ve böylece sitrüline antijenler oluşur.
● Ortak Epitop denen belirli bir HLA-DRB1 genotipi olan
hastalarda, artık self olarak tanınmayan peptidler ortaya
çıkar ve ACPA oluşur.
● Bunların devamında immün kompleksler gelişir ve self
tolerans kaybolur.
● Sistemik otoantikor üretimi ve enflamasyon;
sinoviyumdaki enflamasyon ve adezyon molekül
formasyonundan önce gerçekleştiği için RA’da
sinoviyumun da dahil olması için bir ‘second hit’ gerektiği
düşünülmektedir.
Sinoviyal Patoloji

Sinoviyal membrana bir çok farklı inflamatuar hücre göç etmeye başlar.
Dendritik hücreler; sitokinler, HLA Class II molekülleri ve kostimülatör moleküller (CD80/86) eksprese eder;
antijen sunumu ve T- hücre aktivasyonunda görev alır.
Pannus

● RA’da sinoviyal membrana verilen

inflamatuvar yanıt ve çeşitli immün
hücrelerin infiltrasyonu sonucunda kronik
sinoviyal inflamasyon gelişerek kıkırdak ve
kemiğin tahribatına yol açmaktadır.
● Bu bölgede hiperplazi gelişir ve sinoviyal
dokularda artan Tip A ve Tip B sinoviositler
sebebiyle belirgin bir genişleme görülür.
● Gelişen sinoviyal hipertrofisi özellikle lokal
olarak kemik ile kıkırdak arasına doğru
ilerler. Bu duruma pannus denir.
Pannus

● Pannus’un fiziksel yıkıcı etkisi,

● MMP ve Serin/Sistin proteazların kemik ve kıkırdak
matrixi üzerine olan yıkıcı etkileri,
● Kondrositlerin inflamasyon sebebi ile yeni kıkırdak
yapmayışı ve
● Artan osteoklast ve azalan osteoblast aktivitesi
... sebebi ile RA yıkıcı sonuçlarına ilerler.
RANKL ve Osteoklastlar
● RA’nın ilerleyen dönemlerinde osteoklastlar bir çok
hücre tipi tarafından NF-κB/RANK ligand sistemi
üzerinden aktive edilir.
● RANK ve RANKL, RA hastalarında sinoviyum ve sinoviyal
sıvıda tespit edilmiştir.
● RA sinoviyositleri ve sinoviyal membran T hücreleri
RANKL sergiler ve periferal kan hücrelerinden
osteoklastların diferensiyasyonunu indükte eder.
● Kıkırdak erimesi pannustaki sinoviyositler ve sinoviyal
sıvıdaki nötrofiller tarafından üretilen proteolitik
enzimler tarafından gerçekleşirken, kemik erozyonu
aktif osteoklastlar tarafından ortaya çıkar.
● ACPA’nın osteoklast prekürsörlerine bağlanıp
aktivitesini arttırabilmesi, ACPA(+) hastalarında daha
fazla görülen kemik hasarına direk olarak katkı
sağladığını düşündürmektedir.
Erken ve İleri Evre Romatoid Artrit
● RA Erken İnflamasyon Bulguları:
─ Sinoviyum: Ödem ve Hiperplazi
─ Endoteliyal Hücreler: Hücresel proliferasyon ve yeni
damar oluşumu (anjyogenez)

● RA Kronik İnflamasyon Bulguları:

─ Belirgin sinoviyal hiperplazi ve anjiyogenez
─ Pannus Oluşumu
─ Kıkırdak ve Kemik Hasarı
Sitokinlerin Rolü
RA’da proinflamatuar sitokinler lehine artan sitokin dengesizliği söz konusudur.
Sitokinlerin Rolü
TNF-α ve IL-6, RA’nın patogenezinde merkez rol oynamaktadır.
Sitokinlerin Rolü
TNF-α ve IL-6, RA’nın patogenezinde merkez rol oynamaktadır.

TNF-α IL-6
Sitokinleri, kemokin ekspresyonunu ve endoteliyel Lökosit aktivasyonunu ve antikor prodüksiyonunu
hücre adezyon moleküllerini aktive eder. arttırır.
Fibroblastları korur. Anemi, kognitif disfonksiyona katkı sağlar.
Anjiyogenezi arttırır. Lipid metabolismini disregüle eder.
Regülatör T hücrelerini baskılar.
Ağrıyı arttırır.

TNF-α, IL-6 ve RANKL, osteoklast aktivasyonunu ve diferensiyasyonunu hızlandırır.

Tanı

Türkiye’de bir RA hastasının ortalama tanı alma süresi: 5 – 7 yıl

• Hastalık progresyonu
• Geri dönüşümsüz hasar ve deformite
• Düşük yaşam kalitesi ve depresyon
• Komorbid durumlar
Tanı
● Klinik tanı şunlara dayanır:
1) Etkili anamnez
2) Fizik muayene
3) Laboratuar testleri
● Dışlama tanısı
● ACR/EULAR sınıflandırma kriterleri
● Erken tanı önemli:
─ RA, hastalığın erken döneminde agresif eklem hasarı ve inflamasyon ile progresyon
var
─ Yapısal hasarlar, hastalığın ilk 2-3 yılında oluşur.
─ Hastalığın yavaş progresyonu, erken tedaviye başlamayla koreledir
2010 ACR/EULAR Sınıflandırması
Hedef Popülasyon (Kimler taranmalı?):
1. Bir veya daha fazla eklemde klinik olarak belirgin sinovit (şişlik) olan
2. Sinoviti başka bir hastalıkla açıklanamayan

Romatoid Artrit için (RA) için klasifikasyon kriterleri (Skora dayalı algoritma: A-D kategorilerinden gelen skorlar toplamı 6-10 ise
hasta kesin RA’sı var olarak sınıflandırılır)

A. EKLEM TUTULUMU
1. Bir büyük eklem 0
2. 2-10 büyük eklem 1
3. 1-3 küçük eklem (büyük eklem tutulumu var veya yok) 2
4. 4-10 küçük eklem (büyük eklem tutulumu var veya yok) 3
5. >10 eklem (en az 1 küçük eklem) 5

B. SEROLOJİ (Klasifikasyon için en az bir test sonucu gereklidir)

1. Negatif RF ve Negatif ACPA 0
2. Düşük pozitif RF ve düşük pozitif ACPA 2
3. Yüksek pozitif RF ve yüksek pozitif ACPA 3

C. AKUT FAZ REAKTANLARI (Klasifikasyon için en az bir test sonucu gereklidir)

1. Normal CRP ve normal ESH 0
2. Anormal CRP ve anormal ESH 1

D. SEMPTOM SÜRESİ
1. <6 hafta 0
2. ≥6 hafta 1
Klinik Tablo
● Kronik,simetrik, poliartrit hastalığın genel klinik tablosunu oluşturur.

─ Ağrı
─ Şişlik
─ Tutukluk
─ Fonksiyonel kısıtlanma
─ Yorgunluk
─ Halsizlik
─ Genel kırgınlık
─ Nedeni saptanamayan subfebril ateş
─ Açıklanamayan kilo kaybı
Klinik Tablo
Artiküler Sistemik Ekstraartiküler

• Genellikle simetrik • Sabah tutukluğu • Romatoid nodüller

poliartiküler artrit • Yaygın ağrılar • Vaskülit
• Eklemlerde şişlik ve • Ateş • Pulmoner hastalık
hassasiyet • Kilo kaybı • Oküler hastalık (sikka,
• Hareket kısıtlılığı • Anemi episklerit)
• Eklemlerde deformite • Yorgunluk • Kardit (perikardit,
• İstirahat sırasındaki ağrıda • Kırıklık myokardit)
aktivite ile düzelme olur • Depresyon • Osteoporoz
• Hızlanmış ateroskleroz (MI,
stroke)
Klinik Tablo
• Erken mortalite (Ortalama yaşam süresi azalır)
• Artmış morbidite
• Yaşam kalitesine azalma
— Fonksiyonel yetersizlik ile birlikte ağrı
— Yorgunluk
o Hastaların %71’inde hafif yorgunluk
o %42’sinde belirgin yorgunluk
• Depresyon
— Hastaların %40 kadarında kişisel yaşamı ve aile yaşamını etkileyen depresyon görülür
• Verimlilik kaybı
— İş maluliyeti insidansında artış
Klinik Tablo
● Başlangıç Özellikleri:
─ Genellikle sinsi, hafta yada aylar süren yavaş başlangıç
─ Sürmenaj, halsizlik, şiş eller veya difüz ağrı, ilk non-spesifik şikayetler olabilir. Bunu
eklem tutulumu izler.
─ Sabah katılığı, erken dönemde ortaya çıkabilir (eklem inflamasyonu için > 45 dakika)

● Eklem Tutulumu:
─ En sık metakarpofalengeal, proksimal interfalengeal ve bileklerde
─ Zamanla büyük eklemlerde de tutulum
Progresyon
● İnflamatuvar eklem semptomları, erken evre sakatlığın ana etkenidir.
● Erken evre RA’da inflamasyon ve sakatlık yüksek oranda koreledir, ancak bu güçlü ilişki zaman ile
azalmaktadır.
● Sakatlıktaki dalgalanma, ileri evre RA’da daha az belirgindir ve eklem yıkımının radyografik kanıtıyla daha
yakından koreledir.
RA’nın Radyografik Değişimlerde Ayırıcı Özellikleri

Klasik radyografik bulgular:

1. Yumuşak doku şişkinliği
2. Hafif periartiküler osteopeni
3. Eklem aralığının daralması
4. Kemik erozyonu (‘fare ısırığı’)

Şiddetli dönemde bu olgular, büyük erozyonlara,

anatomik deformasyonlara ve ankiloza doğru
ilerler.
R. Artrit
Osteoartrit
RA’nın Ayırıcı Özellikleri

● Kuğu Boynu Deformitesi: Proksimal interfalangeal (PIP) eklemde hiperekstansiyon ve distal

interfalangeal (DIP) fleksiyon
● Düğme İliği (Boutonniere) Deformitesi: Proksimal interfalangeal (PIP) eklemde fleksiyon ve
distal interfalangeal (DIP) hiperekstansiyon
Klinik Tablo
Erken Evre RA Orta Evre RA İleri Evre RA
Ekstraartiküler Manifestasyonlar
• Oküler Manifestasyonlar: Keratokonjunktivit sicca, episklerit, sklerit
• Pulmoner Manifestasyonlar: Cricoarytenoid eklemin inflamasyonu, interstisyel fibrosis,
pulmoner nodüller, plörit, pleural efüzyonlar
• Vaskülit: Subkutan nodüller (leukocytoclastic vasculitis, dermal lesions, ischemic ulcers)
• Nörolojik Komplikasyonlar: Periferal nöropati (peripheral nerve entrapment syndromes,
cervical myelopathy, mononeuritis multiplex)
• Hematolojik Manifestasyonlar: Anemi, trombositoz, Felty’s sendromu
 Cilt tutulumu

Subkutan noduller

● Seropozitif hastaların %20’sinde görülür. Seronegatiflerde seyrek

● Büyüklükleri ile hastalık aktivitesi arasında ilişki vardır

● Ağrısız, sert, bir kaç mm’den bir kaç cm’ye kadar değişen boyutta, alttaki
periosta yapışık, bazen hareketli şişlikler

● Dirsek ekstansör yüzeyi, el sırtı, oksipital bölge, sakrum, aşil tendonu gibi
bası noktalarında daha sık
 Cilt tutulumu

Subkutan noduller

● Histoloji: Fibrinoid nekrozlu bir merkezi bölge çevresinde ışınsal yerleşim

gösteren histiositler

● DMARD’lar ile tedavi sırasında hastalık aktivitesinde gerilemeye paralel olarak

küçülür ve hatta kaybolabilirler

 Methotrexate ile tedavi sırasında hastalık aktivitesi gerilese bile nodüllerde

büyüme ve sayıca artış olabilmektedir
Subkutan nodul
Subkutan nodul
 Visseral nodüller

● En sık akciğer

● Skleralar, larenks, kalp, SSS başta olmak üzere bir çok organda
görülebilirler

● Visseral nodülü olan hastalarda genellikle subkutan nodül de eşlik eder

 Akciğer nodulleri
● Erkek, sigara içen
● Periferik yerleşim
● Tek veya multipl
● Orta-üst zonda sık
● Genellikle asemptomatik
● Nadiren kaviteleşerek enfeksiyon, plörezi veya bronkoplevral fistüllere
neden olabilirler
 Caplan sendromu
● Multipl periferal akc nodulu

● Silika, asbest, kömür tozu maruziyeti

● Genelde asemptomatik, özel tedavi gerekmez

● Kaviteleşerek veya rüptüre olarak semptomatik olabilir

Akciğer nodulu
 Metotreksat ilişkili akciğer toksisitesi

Akut subakut hipersensitivite pnömonisi:

● Genellikle ilk yıl ortaya çıkar.

● Ort % 1-5 hastada görülür
● Difuz pulmoner opasiteler
● Yamalı infiltrasyonlar
● Histoloji: Düzgün sınırlı olmayan non nekrotizan granülomlar
● Dağınık yerleşimli eozinofiller
● İlaç kesimi yeterli. Gerekirse KS kullanılır
 İlaç ilişkili akciğer toksisitesi

● Rituksimab: Organize pnömoni, CMV pnömonisi

● Salazoprin: Obliteratif bronşiolit, eozinofilik pnömoni

● Leflunomid: ILD gelişimi veya kötüleşmesi

● Anti TNF’ler:
● ILD gelişimi veya kötüleşmesi
● Organize pnömoni
● Sarkoidoz benzeri granülomatöz hastalık
● Tbc gelişimi
Kardiyak tutulum

 Arterioskleroz
 Myokard infarktüsü:
RA’lı kadın hastalarda normal topluma göre 2 kat
10 yıldan fazla hasta olanlarda 3 kat

 Perikardit
– En sık kardiyak tutulum
– Otopsi çalışmalarında % 50, fakat genelde asemptomatik

 Myokardit
 Konjestif kalp yetmezliği
 Endokardit
 İntertisyel akciğer hastalığı (ILD)

● (HLA)-B54, HLA-DQ1B*0601, HLA-B40, HLA-DR4, site encoding α-1 protease

inhibitor

● Share epitop : ILD için negatif risk faktörü

● Sigara, erkek cinsiyet, ileri yaş

● Uzamış hastalık yaşı, yüksek hastalık aktivitesi

● HRCT de % 30 ILD bulgusu ; % 10 kadarı semptomatik

ILD gelişimi

● Akciğerde artmış sitrülinlenmiş proteinler epitop görevi görür

● Artmış inflamatuvar yanıt

● Sitokin, kemokin, büyüme faktörlerinde artış (TNF, VEGF, PDGF..)

● Fibroblast aktivasyonu

● Artmış ECM üretimi, artmış MMP aktivitesi

 ILD

 Usual intertitial pneumoni (UIP)

 Tdv yanıtı çok kötü

 Non specific intertitial pneumoni (NSIP)

 Tdv yanıtı var (GK, CyC, MMF, CsA)
.
UIP
NSIP
.
Plevral efüzyon

● En sık akc tutulum şekli

● Otopsi serilerinde % 70 ; çoğu asemptomatik

● Çoğunlukla unilateral

● Yaşlı ve nodul (+) hastada sık

● İnflame plevradan sıvı geri emiliminin bozulması

● Lokal İK ve sitokin üretiminin yol açtığı endotelyal hasar ve kapiller geçirgenlik artışı

● En önemli ayırıcı tanı: Tbc, ampiyem

RA-Plevral efüzyon
● Hafif: Spesifik tedavi gerekmez

● Orta: Steroid Etkin RA tedavisi

● Masif: Torasentez
 Üst hava yolu tutulumu (nadir)

● Vokal kordlarda nodul

● N. laringeus reccurrens, n . vagusa bası yapan noduller

Ses kısıklığı

● Aritenokrikoid eklem artriti

Disfaji, boğaz ağrısı, dispne

Aritenokrikoid eklem artriti
● Kronik: RA tedavisi

● Artrit + ödem (entübasyon, enfeksiyon): Hava yolu devamlılığının

sağlanması ve ödem tedavisi

● Artrit + subluksasyon: Hava yolu devamlılığının sağlanması ve cerrahi

Alt hava yolu hastalığı

 Foliküler bronşiolit:
● RA tdv si yeterli

 Obliteratif bronşiolit:
● K, RF pozitif, uzun süreli hastalık, Salazoprin kullanımı
● Hızlı ilerleyen dispne, öksürük, bronkore
● Yüksek doz steroid ve immunsupresif verilir
Alt hava yolu hastalığı

● Bronşektazi

● Bronşiolit

● Bronş hiperreaktivitesi
Ekstraartiküler Manifestasyonlar – Oküler Hastalık

ÜVEİT ve KERATOKONJONKTİVİT
● Semptomlar:
─ Kırmızı göz
─ Fotofobi
─ Ağrı
Başlangıç Laboratuar Araştırmaları

Parametreler Zamanlama
Romatoid faktörü (RF) Başlangıçta tanıyı belirlemek için
Eğer negatifse, hastalığın gidişatı sırasında 6-12 ay arasında tekrarlama
Anti-sitrüline protein Başlangıçta tanıyı belirlemek için
antikoru (ACPA/anti-CCP)

CBC Başlangıçta, komorbiditelerin taraması

Serum kimyasalları Başlangıç

LFT’ler Başlangıç

Urinaliz Başlangıç

Sinoviyal sıvı analiz Başlangıçta diğer hastalıkları elemek için

Hastalık sırasındaki alevlenmelerde septik artriti elemek için
Romatoid Faktör Nedir
● RF: IgG’nin Fc kısmını hedef alan otoantikorlar (IgG, IgM, IgA)

● RA hastalarının %70’inde serumda ve sinoviyal sıvıda bulunur

● Genellikle bakılan RF IgM tipi antikorlardır
● Komplement kaskadını aktive eden immün kompleksleri oluşturur:
─ Eklem hasarı
─ Ekstraartiküler patoloji
● RA’nın gelişimi için RF esas değildir (RA hastalarının %30’si RF negatif)
─ Kişilerin RF (+) olması illa ki RA hastası oldukları anlamına gelmez.
Anti-Cyclic Citrullinated Peptide (CCP)

 Anti-sitrüline protein antikorları/anti-CCP, hassas ve yüksek derecede RA’ya özgü bir marker
olarak tanımlanmıştır:
─ RA sinoviyumunda gelişir
─ HLA-DR4 ekspresyonu ile ilişkilidir
─ İlk RA semptomlarından önce serumda tespit edilebilir
─ RA’nın erken tanısında yardımcı olabilir
─ Progresif eklem yıkımı için prediktif olabilir
RA’yı Açıklamadan Önce Dışlanması Gereken Diğer Tanılar

İnflamatuvar Non-inflamatuvar
• Sistemik lupus eritematozus • Osteoartrit
• Viral artrit ─ İdiyopatik
• Psoriyatik artrit ─ Post-trauma
• Poliartiküler gut ─ Dejeneratif
• Enteropatik artrit • Agresif egzersiz programları
• Bakteriyel endokarditis sebebiyle kondromalasi
• Ankilosan spondilit (özellikle • Metabolik hastalıklar
jüvenil) ─ Hemokromatozis
• Reaktif artrit (Reiter ─ Okronozis
sendromu) ─ Akromegali
RA Tedavisinin Amaçları
● Ağrıyı Gidermek
● Eklemlerdeki ve Diğer Bölgelerdesi İnflamasyonu Baskılamak
● Eklem Hasarını Durdurmak veya Yavaşlatmak
● Hastaların Fonksiyonel Kapasitelerini İyi Düzeyde Tutmak
● Hayat Kalitesini Yükseltmek
● Remisyon Sağlamak
● Hayatta Kalmayı Arttırmak
● Yorgunluğu Enerji Düzeyini ve Depresyonu İyileştirmek
● Bağımsız Yaşama Becerisini Arttırmak
● İş Maluliyetini Önlemek ve Verimliliği Arttırmak
RA Tedavisinin Amaçları

İnflamasyon ve Semptomları İyileştirmek

● Ağrıyı ve katılığı gidermek
● Klinik remisyona ulaşmak
● Fonksiyonel durumu düzeltmek, maluliyeti azaltmak
● Halsizlik, enerji seviyesi ve depresyonu düzeltmek
● Bağımsızlığı sağlamak, yardım ihtiyacını azaltmak

Hastalık Progresyonunu Durdurmak

● Radyografik progresyonu engellemek
● İş maluliyetini engellemek ve verimliliği arttırmak
● Hayat kalitesini arttırmak
RA Tedavisinin Amaçları

Geleneksel hastalık yönetimi yaklaşımları

● Non-farmakolojik:
─ Eğitim, dinlenme, egzersiz, beslenme, kilo kontrolü, fiziksel ve mesleki terapi
─ Mekanik yardım ve alet (baston vb.)
─ Cerrahi eklem replasmanı
● Farmakolojik:
─ Non steroid anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAIDs) ve analjezikler
─ İntraartiküler kortikosteroid enjeksiyonları
─ Hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaçlar (DMARDs): İmmünosupresanlar,
antimalaryaller
─ Deneysel ilaçlar ve prosedürler
RA’da Konvansiyonel Terapi Seçenekleri
● NSAID’ler:
─ Analjezikler ve anti-inflamatuvar aktivite
─ Hastalık gidişatı veya eklem yıkımını değiştirmez
● Kortikosteroidler:
─ Düşük doz prednizon, NSAID yerine kullanılabilir
─ İntraartiküler kortikosteroid alevlenmelerde yarar sağlayabilir
● DMARD’lar:
─ Emare ve semptomları iyileştirir, inflamasyonu azaltır ve radyografik progresyonu yavaşlatır
─ Metotreksat (MTX)
o DMARD terapisinin bel kemiği
Amaçlara Göreve Tedavi Seçenekleri

Belirtileri Giderme etkisi olanlar:

● Basit analjezikler
● NSAİD’ler
● COX-2 (siklooksijenaz-2) inhibitörleri
● Kortikosteroidler
Hastalık Sürecini Etkileme (hasar gelişimini engeleme) etkinliği olanlar:
● DMARD’lar
● Biyolojik ajanlar (bDMARD’lar)
Analjezikler ve NSAİD’ler

Analjezikler (Parasetamol [Asetaminofen], Dihidrokodein)

● Sadece ağrı giderici
● Anti-inflamatuvar özellikleri yok
● Genel ağrı ve sızılarda yardımcı olabilir

NSAİD’ler (Aspirin, Diklofenak)

● Şişliği azaltmak
● Eklem tutukluğunu gidermek
● Ağrıyı azaltmak
● Eklem inflamasyonunu azaltmak
● Hastalığın ilerlemesinde değişiklik yok
● COX-2 spesifik NSAİD’ler (örn. Selekoksib), NSAİD’ler ile sık gelişen gastrointestinal
sorunlarından kaçınmak için kullanıma girmiştir.
Glukokortikoidler
● Hızlı ve potent anti-inflamatuvar etkiler.
─ DMARD’ların etki göstermesi, ‘vurması’ beklenirken başlanır.
o Belirtilerin hızlı bir şekilde giderilmesini sağlar.
● Düşük maliyetlidir, fakat uzun dönemli tedavi tartışmalıdır.
─ Ciddi yan etkiler (özellikle yüksek dozlarda) sebebiyle sorunludur.
o Osteoporoz
o Diyabet
o Adrenal yetmezlik
o Kilo artışı, aydede yüz

Mümkün olan en düşük dozda ve en kısa süre boyunca kullanılmalıdır.

sDMARD’lar

Ajan Faydaya Kadar Geçen Süre Toksisite Potansiyeli İzlenmesi Gereken Toksisiteler
Metotreksat 1 – 2 ay Orta Miyelosüresyon, ↑KCFT, pulmoner infiltratlar,
teratojenisite
Hidrosiklorokin 1 – 6 ay Düşük Maküler hasar
Leflunomid 1 – 3 ay Düşük Diyare, alopesi, ↑KCFT, döküntü, baş ağrısı,
immünospresyon, enfeksiyon, teratojenisite
Sulfasalazin 1 – 3 ay Düşük Miyelosüpresyon, döküntü
Siklosporin 4 – 8 hafta Yüksek Renal yetmezlik, anemi, hipertansiyon,
immünosüpresyon
Altın, parenteral 3 – 6 ay Orta Miyelosüpresyon, proteinür
Azatioprin 2 – 3 ay Orta Miyelosüpresyon, hepatotoksisite, lenfoproliferatif
hastalıklar
Minosiklin 1 – 3 ay Düşük Hiperpigmentasyon, baş dönmesi, vajinak mantar
enfeksiyonları
sDMARD’lar – Metotreksat
● RA hastalarının %80’inden fazlasında kullanılır.
● Uzun dönemli klinik deneyim
● Tedaviye devam oranı avantajlı
● Orta ve ağır RA’da etkinliği kanıtlanmış
● Faydanın başlamasına kadar geçen süre: 1 – 2 ay
● Verilme yolu: Oral, subkütan, intramasküler
● Renal yetmezlik, karaciğer hastalığı ve gebelikte kontraendike
sDMARD’lar – Leflunomid
● Etkinliği metotreksatın etkinliğine eşit kabul edilir.
● Metotreksata intolerans gelişen hastalarda kullanılır.
● Faydanın başlamasına kadar geçen süre: 1 – 3 ay
● Oral yoldan verilir.
sDMARD’lar – Sulfasalazin
● Erken evre, hafif ve/veya seronegatif RA’da etkinliği gösterilmiştir.
● Radyografik ilerlemeyi geciktirebilir.
● Faydanın başlamasına kadar geçen süre: 1 – 3 ay
● Oral yoldan verilir.
Biyolojik Ajanlar (bDMARD’lar)

Anti-TNF Ajanlar Non-TNF Ajanlar

● Adalimumab ● Abatasept : CTLA inhibitörü
● İnfliksimab ● Rituksimab : Anti CD20
● Etanersept ● Tosilizumab : Anti IL-6
● Golimumab ● JAK-Kinaz inhibitörleri
● Sertolizumab-Pegol
Treat-to-Target Stratejisi

RA tanısı konar konmaz derhal DMARD’lar ile tedaviye başlanmalıdır.

RA tedavisinde hedef; her hastada remisyon veya düşük hastalık aktivitesi olmalıdır.